trabajo de farmacologia expo sic ion

UNIVERSIDAD AUTONOMA DE CHIAPAS

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

CAMPUS IV

CATEDRATICO:

FARMACOLOGIA II

Integrantes del equipo 7:

Saúl Geovanny Cruz UrbinaMiguel Ángel Rodas Herrera

TAPACHULA DE CORDOVA Y ORDOÑEZ, CHIAPAS, OCTUBRE DE 2010

Anestésicos Locales

INTRODUCCION Las bondades de la anestesia local se iniciaron hace 122 años con el descubrimiento de Carl Koller, quien a su temprana edad profesional supo cambiar el rumbo del control del dolor quirúrgico y revolucionó para siempre la anestesia y con ello la cirugía. El uso oftalmológico de la cocaína para la cirugía corneal fue la base sobre la cual se sustentó el inicio y desarrollo de la anestesia loco-regional y también fue el inicio de las primeras muertes relacionadas con los anestésicos locales.

La toxicidad secundaria a los anestésicos locales ha sido el factor más determinante en la búsqueda de nuevos fármacos, así como el estudio de los mecanismos de acción y de toxicidad de este tipo de medicamentos. Ahora se sabe que los efectos terapéuticos y tóxicos de los anestésicos locales se relacionan a su paso y fijación primordial en los canales de sodio, en especial a los situados en los sistemas nervioso central y cardiovascular. La toxicidad está en relación directa con la estructura, potencia, y dosis de los anestésicos locales, siendo la cocaína de los más agresivos y la procaína, cloroprocaína, lidocaína y prilocaína los menos tóxicos.

Los anestésicos locales (AL) son fármacos que, aplicados en concentración suficiente en su lugar de acción, impiden la conducción de impulsos eléctricos por las membranas del nervio y el músculo de forma transitoria y predecible, originando la pérdida de sensibilidad en una zona del cuerpo.

CARACTERÍSTICAS DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES

Las principales características que definen a los anestésicos locales son:

Potencia anestésica

Determinada principalmente por la lipofilia de la molécula, ya que para ejercer su acción farmacológica, los anestésicos locales deben atravesar la membrana nerviosa constituida en un 90% por lípidos. Existe una correlación entre el coeficiente de liposolubilidad de los distintos anestésicos locales y su potencia anestésica.

Un factor que incide en la potencia anestésica es el poder vasodilatador y de redistribución hacia los tejidos, propiedad intrínseca de cada anestésico local (la lidocaína es más vasodilatadora que la mepivacaína y la etidocaína más liposoluble y captada por la grasa que la bupivacaína).

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Duración de acción

Está relacionada primariamente con la capacidad de unión a las proteínas de la molécula de anestésico local. En la práctica clínica, otro factor que contribuye notablemente a la duración de acción de un anestésico local es su capacidadvasodilatadora.

Latencia

El inicio de acción de los anestésicos locales está condicionado por el pKa de cada fármaco. El porcentaje de un determinado anestésico local presente en forma básica, no ionizada, cuando se inyecta en un tejido a pH 7,4 es inversamente proporcional al pKa de ese anestésico local. Por lo tanto, fármacos con bajo pKa tendrán un inicio de acción rápido y fármacos con mayor pKa lo tendrán más retardado.

Otro factor que influye en la latencia es la concentración utilizada de anestésico local, por lo que fármacos con baja toxicidad y que pueden utilizarse a concentraciones elevadas, como la 2-clorprocaína, tienen un inicio de acción más rápido que el que se pudiera esperar con un pKa de 9.

Metabolismo

Es muy diferente según el tipo de familia de anestésico local que se trate.

Anestésicos locales tipo éster: por las pseudocolinesterasas plasmáticas, que producen hidrólisis del enlace éster, dando lugar a metabolitos inactivos fácilmente eliminados vía renal. Un metabolito principal es el ácido paraaminobenzóico(PABA), potente alergizante, responsable de reacciones anafilácticas.

Anestésicos locales tipo amida: poseen cinética bicompartimental o tricompartimental y su metabolismo es a nivelmicrosomal hepático, con diversas reacciones que conducen a distintos metabolitos, algunos potencialmente tóxicos como la ortotoluidina de la prilocaína, capaz de producir metahemoglobinemia.

Excreción

Se produce por vía renal, en su gran mayoría en forma de metabolitos inactivos más hidrosolubles, aunque un pequeño porcentaje puede hacerlo en forma inalterada. El aclaramiento renal depende de la capacidad del anestésico local de unirse a proteína y del pH urinario.

Vía de administración: determina la cercanía del anestésico local al nervio (cuanto más cerca más eficaz):

- vía tópica, anestesiando la zona superficial.- vía submucosa o subcutánea: infiltración en el tejido.



- también bloqueo cercano a un nervio: se manifiesta donde el nervio recoge la sensibilidad.- vía epidural: en anestesia (cirugía).

Tiempo de actuación: depende de la vascularización del tejido. A mayor vascularización menor tiempo actúa el anestésico local (no interesa que se absorba bien, por su acción local). Al pasar a la circulación van a aparecer efectos indeseables. Lo que se hace para ésto es que se administra anestésico local asociado a un vasoconstrictor (reduce la circulación y el anestésico local más tiempo). En las zonas terminales (sin vascularización alternativa) no se asocian a vasoconstrictor, ya que pueden dar isquemia.

Efectos indeseables:

- Local: por una mala técnica de la inyección. Se produce lesión de un nervio, vaso sanguíneo, infecciones isquemia y necrosis local (por vasoconstricción en zona terminal). No usar nunca en focos o zonas de infección (ya que puede diseminar); tampoco usar en zonas inflamadas (porque es muy dolorosa la inyección ahí y porque no es eficaz).

- General: los más afectados son los tejidos con células excitables (con canales de sodio). Estas células están en el SNC y sistema cardiovascular. El anestésico local pasa a la circulación siempre, pero no debe alcanzar una concentración tóxica, sino que tiene que entrar en la circulación de manera progresiva.

Síntomas: sabor metabólico en boca, mareos, debilidad, somnolencia, vértigo, visión borrosa, acúfenos, cefaleas, desorientación. Los anestésicos locales en el SNC se comportan como depresores de éste (primero estimula y luego deprime). También aparece abordecimiento (de cara, lengua...), temblores, contracciones musculares espontáneas, convulsiones.

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES



Todos los anestésicos locales responden a una estructura química superponible, que se puede dividir en cuatrosubunidades (Fig. 3):

Figura 3. Estructura química de los AL. (Tomado de Cousins4).

Subunidad 1: núcleo aromático

Es el principal responsable de la liposolubilidad de la molécula. Está formada por un anillo benzénico sustituido. La adición de más grupos a este nivel aumentará la liposolubilidad.

Subunidad 2: unión éster o amida

Es el tipo de unión del núcleo aromático con la cadena hidrocarbonada y determinará el tipo de degradación que sufrirá la molécula: los amino-ésteres son metabolizados por las pseudocolinesterasas plasmáticas y los amino-amidas a nivel hepático, siendo estas últimas más resistentes a las variaciones térmicas.

Subunidad 3: cadena hidrocarbonada

Generalmente es un alcohol con dos átomos de carbono. Influye en la liposolubilidad de la molécula que aumenta con el tamaño de la cadena, en la duración de acción y en la toxicidad.

Subunidad 4: grupo amina

Es la que determina la hidrosolubilidad de la molécula y su unión a proteínas plasmáticas y lo forma una amina terciaria o cuaternaria. Según los substituyentes del átomo de nitrógeno variará el carácter hidrosoluble de la molécula.

Otra característica de estas moléculas, excepto la de lidocaína, es la existencia de un carbono asimétrico, lo que provoca la existencia de dos esteroisómeros "S" o "R", que pueden tener propiedades farmacológicas diferentes en cuanto a capacidad de bloqueo nervioso, toxicidad o de ambos. En general las formas "S"



son menos tóxicas. La mayoría de preparados comerciales están disponibles en forma racémica de anestésico local, excepto la ropivacaína, constituida tan solo por el enantiómero S-ropivacaína.

La clasificación según su estructura química se recoge en la tabla 1.

Tabla 1. Clasificación de los AL.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES

Los AL se definen como fármacos que al ser aplicados en la cercanía de una estructura neural (nervios periféricos o neuroeje) producen un bloqueo de conducción reversible que se traduce como perdida de la sensibilidad, del dolor y en ocasiones bloqueo motor de la región inervada por las estructuras neurales involucradas. Desde el punto de vista químico los AL se clasifican en base a su estructura química molecular, sus características funcionales y las propiedades fisico-químicas. Estos fármacos son una base débil que contiene una amina terciaria y un anillo aromático bencénico, unidos por una cadena de tipo éster o amida. Esta cadena intermedia subdivide a los AL en dos grupos conocidos como AL tipo amino-amida y los del grupo amino-éster. Los primeros se metabolizan en el hígado utilizando el citocromo P450 y menos del 5% son eliminados sin cambios por el riñón. Los AL de tipo éster se metabolizan a través de colinesterasas plasmáticas. El número de grupos soluble en lípidos unidos al anillo aromático determina la solubilidad y tiene influencia en el pKa del AL. El grado de disociación a pH fisiológico está dado por los substituyentes de la amina terciaria. Existe una tendencia entre el coeficiente de partición octanol:agua y la potencia in Vitro de los AL.Los mas grandes y más lipofílicos penetran la membrana neural con mayor facilidad y se unen a los canales de sodio con mas afinidad. Estos fármacos se unen a proteínas plasmáticas, en especial a la alfa1-glicoproteína ácida y en forma secundaria a la albúmina. La saturación de estas proteínas solo se da con altas concentraciones plasmáticas de AL.(7, 8)

ANESTÉSICOS LOCALES CON ENLACE ÉSTER


Tipo éster Tipo amida

- cocaína- benzocaína- procaína- tetracaína- 2-cloroprocaína

- lidocaína- mepivacaína- prilocaína- bupivacaína- etidocaína- ropivacaína


Cocaína: en algunos países por vía tópica. Esto es a diferencia con los demás vasoconstrictores y estimuladores del SNC.Procaina: se usa poco por su baja potencia. Producía alergia en paciente y también en odontólogo (dermatitis).Benzocaina: por vía tópica, pasa bien la piel pero no el tejido intersticial. Se usa en comprimido (a disolver en boca) para tratamiento de úlceras bucales, aftas,... . No es muy tóxico, pero a altas dosis produce metahemoglobinemia (oxidación de hierro en hemoglobina y no se le une el oxígeno).Tetracaina: sólo por vía tópica, en spray para disminuir el dolor de la inyección. Es potente y tóxico.

ANESTÉSICOS LOCALES CON ENLACE AMIDA

Lidocaina o xilocaina: es el más usado (sobre todo asociado a adrenalina y dura de tres a cuatro horas). Cuando se administra anestésico local sin vasoconstrictor, se baja la dosis (para evitar la toxicidad). Se administra por infiltración, vía tópica. Se puede (en vía tópica: gel, pomada) asociar a una enzima (hialmonidasa) que facilita el paso del fármaco al romper uniones celulares.Prilocaina: con o sin vasoconstricción. No es muy vasodilatador (menos que la lidocaina), luego se puede dar sin adrenalina. También puede producir metahemoglobinemia.Mepivocaina: con o sin vasoconstrictor. Sin vasoconstrictor cuando la anestesia dura menos tiempo.Bupivacaina: alta potencia y de larga duración. Se utiliza en operación y para evitar dolor postoperatorio. Se usa en traumatología, cirugía maxilofacial, anestesia. No se usa en odontología por su larga duración (se puede morder lengua). Es muy cardiotóxico (afecta con más frecuencia al corazón).Articaina o corticaina: características similares a lidocaina. Se asocia a adrenalina. Se usa en intervenciones que son de larga duración. Se usa como vasoconstrictor.

FARMACOS REPRESENTATIVOS



Anestésicos locales derivados de ésteres amínicos del ácido benzoico

Los fármacos más representativos de este grupo, son la cocaina, hexilcaína, piperocaína, aminobenzoato de etilo, meprilcaína, amilocaína, ciclometicaína y propanocaína. Estos nombres responden a la Denominación Común Internacional (D.C.I), y no necesariamente se corresponden con los respectivos nombres comerciales. Es bueno recalcar, que en general los anestésicos locales en sus distintas formas farmacéuticas, se encuentran como la sal clorhidrato correspondiente, detalle que deberá sobrentenderse, cuando se mencione la estructura química de los fármacos que serán sintetizados a modo de ejemplo.

Anestésicos locales derivados de ésteres del ácido m-amino benzoico

Los fármacos más representativos de este grupo, son la Metabutoxicaína, proximetacaína (proparacaína), ortocaína y clormecaína.

Anestésicos locales derivados de ésteres del ácido p-aminobenzoico

Loa anestésicos locales, más abundantes pertenecen a este tipo de compuestos, de los cuales se pueden mencionar a los siguientes:

Benzocaína, procaína (novocaína), butetamina, propacína, cloroprocaína, risocaína, propoxicaína, dimetocaína (larocaina), butamben (aminobezoato de butilo), butacaína, isobutambén, oxibuprocaína (benoxinato), tetracaína (ametocaína), tricaína, isobucaína, meprilcaína, metabuletamina, naepaína, procainamida.

Anestésicos locales derivados de las fenilacetamidas

Los anestésicos locales, que presentan la función amida derivada de anilinas sustituidas o no, constituyen otro grupo numeroso e importante de fármacos de amplio uso en las distintas especialidades médicas. Razón por la cual se hace importante bosquejar los procedimientos sintéticos de un número significativos de los mismos.

Un listado de los principales componentes de este grupo de anestésicos, se presenta a continuación:

Lidocaina (lignocaína, xilocaína), mepivacaina, etidocaina, articaína (carticaína), bupivacaína, prilocaína, dibucaína (cincocaína), ropivacaína, trimecaína, butanilicaína, clibucaína, tolicaína, trimecaína, vadocaína, oxitazaína, anidicaína, dimetisoquín, oxetazin, pirrocaína, paramoxina, properacaína, oxetacaína.

Anestésicos locales derivadosde grupos funcionales diversos.


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Existen analgésicos, que derivándose de grupos funcionales, distintos al ácido benzoico, ácido aminobenzoico o benzamida, también tienen propiedades analgésicas similares a las anteriores. Las más representativas en este grupo son las siguientes:

Fenacaina, promocaina (pramoxina), bucricaína, cloruro de etilo, dimetisoquina, diperodón, ketocaína, mirtecaína, octacaína, diclonina (diclocaína)

Tabla de los Anestésicos locales más usados y sus respectivas dosis.

Anestésico local Sin adrenalina Con adrenalina

Prilocaina 400 mg (5-6 mg/kg) 600 mg (8-9 mg/kg)

Lidocaina 200 mg (3-4 mg/kg) 500 mg (6-7 mg/kg)

Mepivacaina 400 mg (5-6 mg/kg) 600 mg (6-8 mg/kg)

Bupivacaina 150 mg (2 mg/kg) 200 mg (2,5 mg/kg)

MECANISMO DE ACCION


Tabla 1. Aparición cronológica de los anestésicos localesAnestésico local Síntesis Introducción en clínicaCocaína 1860 1984Procaína 1904 1905Dibucaína 1925 1930Tetracaína 1928 1932Lidocaína 1943 1947Cloroprocaína 1950 1952Mepivacaína 1956 1957Prilocaína 1959 1960Bupivacaína 1957 1963Etidocaína 1971 1972Ropivacaína 1957 1997Levobupivacaína 1972 1999


Los AL inhiben el impulso eléctrico nervioso interfiriendo con la función de los canales de sodio al impedir el transporte de Na+ a través de la membrana celular.

Membrana celular. La membrana celular está compuesta por tres capas; las capas externa e interna están formadas por lípidos y la capa intermedia es de proteínas, a manera de un emparedado. La membrana celular contiene en su estructura diversos elementos proteicos que sirven como receptores. Uno de estos elementos

proteicos son los denominados canales o ionoforos iónicos. Estos canales de sodio están situados en membranas excitables como la de los nervios. Durante un impulso nervioso la célula pasa por tres fases distintas; primero la célula se despolariza al abrirse los canales de sodio, después sigue un periodo refractario hasta que la célula finalmente se repolariza cuando los canales de sodio se tornan impermeables al Na+. Esta fase es de inactivación que resulta de la unión intracitoplásmica entre el Dominio III y el Dominio IV.

Canales de sodio. Hodgkin y Huxley propusieron que las membranas celulares contenían canales que facilitaban el paso iónico a través de las mismas, lo cual se confirmó cuando se midieron directamente las corrientes iónicas que fluyen selectivamente por estos canales o poros transmembrana. Los canales iónicos se dividen en 2 tipos; los regulados por voltaje y los operados por receptores. La familia de canales de sodio regulados por voltaje son miembros de una súper familia de canales iónicos que incluye además a los canales de potasio y calcio. Su nomenclatura es compleja y se usan en primer término el símbolo químico del sodio Na+, seguido de V que indica regulado por voltaje (Na+V). El número siguiente indica el gen subfamiliar (Na+V1), y el siguiente número identifica la isoforma específica del canal, por ejemplo Na+V1.1. Este último número se les asignó en el orden cronológico en el que se descubrieron los genes. Hay variantes que se juntan o empalman en cada miembro de la familia, los cuales se identifican con una letra minúscula, por ejemplo Na+V1.1.a.

Los canales de sodio regulados por voltaje son trascendentales para la difusión de los potenciales de acción en las membranas celulares excitables. Estos canales proteicos también se conocen como ionoforos, y participan en la despolarización fisiológica de la membrana al facilitar la entrada de sodio hacia el citoplasma celular. Están formados por una subunidad alfa, la cual es responsable de la selectividad y el voltaje de la compuerta. Algunos canales de sodio tienen subunidades beta 1 y 2. Estos canales de sodio tienen 4 dominios homólogos (D-1, D-2, D-3, D-4), cada uno de estos dominios tienen 6 segmentos denominados alfa hélices que atraviesan la membrana celular. Cada dominio está conectado por



segmentos hidrofílicos. El cuarto segmento de cada dominio (segmento transmembrana) tiene una carga positiva muy alta y se le considera como el sensor de voltaje. Las marcas verdes en forma de estrellas en la figura 2 situadas entre cada segmento conector 5 y 6 es donde actúan algunas toxinas (TTX, STX), pero no los AL. La flecha azul señala el sitio donde se inactiva la compuerta del canal que está entre el domino 3 y el dominio 4, sitio donde se fijan las moléculas de AL, inhibiendo el paso de iones Na+ al interior celular y despolarizar la membrana celular, que clínicamente se traducirá como anestesia o analgesia. Se ha mencionado que durante el breve periodo (aproximadamente 1 milisegundo) que permanece abierto cada ionoforo de sodio permite el paso de unos 7000 iones de Na+.

El poro iónico (la porción más externa del canal de sodio, en la cara externa de la membrana celular) está formado por ¨paredes¨ de proteína y tiene una cavidad acuosa, de forma parecida a un cilindro irregular, donde se localiza el vestíbulo externo, el cual contiene el sensor de voltaje y el filtro de selectividad. La compuerta de cierre se localiza en la porción mas distal del canal (cara intracelular de la membrana celular). La boca de entrada de canal de sodio mide unos 1.2 nm, el cual se estrecha hasta unos 0.3 a 0.5 nm en el sitio donde se localiza el filtro de selectividad, el cual está formado por ácido aspártico, glicina, lisina y alanina. No se conoce el mecanismo exacto de como estos inoforos discriminan entre los diferentes cationes. La figura 3 muestra como se inactiva el poro interno de un canal de sodio al cerrarse la compuerta. Este sitio de unión en el canal produce cambios conformacionales que lo inactivan impidiendo el paso de iones de Na+ como se ha dicho.



ANESTESICOS LOCALES MÁS USADOS (INVESTIGACION)

La anestesia de las membranas mucosas de la nariz, la boca, la garganta, el árbol traqueobronquial, el esófago y el aparato genitourinario puede producirse por la aplicación directa de soluciones acuosas de sales de muchos anestésicos locales. Los más usados son tetracaína (2%), lidocaína (2 a 5%) y cocaína (4%). La cocaína sólo se usa en nariz, nasofaringe, boca y garganta. Los otros anestésicos locales son insatisfactorios en clínica porque penetran demasiado poco en las membranas mucosas. La cocaína tiene la ventaja singular de producir vasoconstricción además de anestesia.

Tabla de frecuencias y en que enfermedades son usados

AL Porcentaje de uso Padecimientos usadosCocaína 4% Se usa por ejemplo

como anestesia local en ciertos tipos de cirugías de los ojos, oídos y garganta.

Lidocaína 2 a 5% La lidocaína es uno de los anestésicos localesque más se usa en odontología, pues produceuna anestesia más rápida, intensa y duradera quela procaína: su acción dura aproximadamentedos horas y es cuatro veces más potente.

Tatracaina 2% Se inyecta antes y durante una serie de procedimientos quirúrgicos o tratamientos dentales o durante el trabajo de parto y el parto. También se utiliza para aliviar el dolor y la picazón causada por quemaduras menores del sol, erupciones y otras irritaciones leves de la piel.


http://es.wikipedia.org/wiki/Garganta

http://es.wikipedia.org/wiki/O%C3%ADdo

http://es.wikipedia.org/wiki/Ojos

http://es.wikipedia.org/wiki/Cirug%C3%ADa

http://es.wikipedia.org/wiki/Anestesia


Los anestésicos locales que se emplean con mayor frecuencia para anestesia por infiltración son lidocaína (0,5 a 1 %), procaína (0,5 a 1 %) y bupivacaína (0,125 a 0,25%). Si se usan sin epinefrina, se pueden dar hasta 4,5 mg / kg de lidocaína, 7 mg /kg de procaína, o 2,5 mg/kg de bupivacaína en adultos; si se agrega epinefrina, estas cantidades pueden aumentarse en una tercera parte.

Tabla de frecuencias y en que enfermedades son usados

AL Porcentaje de uso Padecimientos usadosLidocaína 0,5 a 1 % La lidocaína es uno de los

anestésicos localesque más se usa en odontología, pues produceuna anestesia más rápida, intensa y duradera quela procaína: su acción dura aproximadamentedos horas y es cuatro veces más potente.

Procaína 0,5 a 1 % Se utiliza en odontología y cirugía. También se emplea en obstetricia y en ocasiones para aliviar el dolor lumbar.

Bupivacaína 0,125 a 0,25% Se utiliza en operación y para evitar dolor postoperatorio. Se usan en traumatología, cirugía maxilofacial, anestesia.



CONCLUSIONES

Como casi todas las drogas anestésicas, los AL son fármacos muy seguros cuando se emplean de una forma correcta. Sin embargo, existen incidentes y accidentes que aunados al perfil farmacológico de estas drogas, potencian efectos tóxicos que pueden producir la muerte de nuestros pacientes. Las acciones terapéuticas y los efectos tóxicos son resultados de las interacciones de los AL en los canales de sodio.

Las vías del dolor y la conducción nerviosa se realizan a través de fibras mielínicas y amielínicas e interactuan con la bomba de Na Y K.

En el momento de usar AL. Se deben tener en cuenta sus acciones farmacológicas, para que su aplicación sea segura y benéfica para el paciente.

En pacientes con antecedentes cardíacos es preferible no usar vasoconstrictor, se puede usar lidocaína al 2%, prilocaína al 3%. Recordar que el tiempo de trabajo va a ser menor.

Para establecer la dosis máxima para un paciente expresar en mg/kg y no de acuerdo con la edad.

La lidocaína es un anestésico relativamente seguro y es el más usado. La bupivacaína es más potente que la lidocaína, la acción dura 6 hs, pero su

márgen de seguridad es menor.



BIBLIOGRAFIA

1. Whizar LV, Cisneros CR, Chombo SE. Nuevos anestésicos locales isoméricos: ropivacaína y levobupivacaína. En: PAC Anestesia –2 Libro 8. Anestesia regional y dolor postoperatorio. Parte I. Editor huésped Whizar LV. Editora Científica Medica Latinoamericana e Intersistemas, SA de CV, México 2001; Páginas 45-56.

2. Whizar LV, Carrada PS. Ropivacaína: una novedosa alternativa en anestesia regional. Rev Mex Anest 1999;22:122-152.

3. Dr. Víctor Whizar-Lugo*, Dr. Juan C. Flores-Carrillo***, Enf. Griselda Puerta-Román***

4. Investigador Asociado C. Institutos Nacionales de Salud. MéxicoServicios Profesionales de Anestesiología y Medicina del DolorCentro Médico del NoroesteTijuana B.C., México

5. Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid. Anestesias Locales.

WEBGRAFIA

[email protected] www.anestesia-dolor.org http://www.medspain.com/ant/n1_oct98/anestesia.htm

http://www.neuralterapeuticum.org/procaina/info06.htm http://www.alipso.com/monografias4/sintesis_de_anestesicos_locales/


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