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BENEMERITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

NEUROLOGÍA

GUILLERMO ENRIQUEZ CORONEL

HISTORIA

• La historia de la demencia se remonta a las antiguas civilizaciones de Grecia y Roma.

• El descubrimiento de la EA tal como la conocemos hoy en día se remonta a 1901.

• En este año, el médico alemán Aloysius ‘Alois’ Alzheimer (Nacido el 14 de Junio de 1864 en Marktbreit, Bavaria)identificó la enfermedad en la paciente Auguste Deter.

• El 3 de Noviembre de 1906, Alois Alzheimer hizo pública sus averiguaciones respecto a la nueva enfermedad.

EA - DEMENCIA

• Síndrome clínico de deterioro cognitivo adquirido y progresivo que determina

disminución de la capacidad intelectual suficiente como para interferir en el

desempeño social y funcional del individuo y en su calidad de vida

TIPOS DE DEMENCIA

• Según el predominio de la lesión cerebral:

• A) Demencia Cortical

• B) Demencia subcortical

• C) Demencia global

• D) Demencia Focal

DEMENCIAS PRIMARIAS O DEGENERATIVAS

• A)*Tipo Cortical *– EA y D con cuerpo de Lewy

• B) Tipo Subcortical – EP

• C)Tipo Focales

• D) Formas Mixtas e Infrecuentes:

• 1) Vasculares

• 2) Otras demencias

ENFERMEDAD ALZHEIMER

• La EA es la etiología mas frecuente de los síndromes demenciales.

• Es un trastorno neurodegenerativo progresivo con características clínicas y fundamentalmente patológicas definidas.

EA - GENERALIDADES

• La EA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva con características clínicas y anatomopatológicas propias.

• Morfopatológicamente la EA se define:

Aparición de placas seniles, pérdida neuronal, ovillos neurofibrilares (ONF), angiopatía amiloidea.

EA - GENERALIDADES

• Estas lesiones neuropatológicas se sitúan en la corteza cerebral (Temporoparietales).

• El curso evolutivo en término promedio es de 6-12 años, es más tórpido y agresivo en su forma clínica presenil (60 – 65 años)

• Sintomatología:

• Pérdida progresiva de la memoria, disminución de habilidades cotidianas, desorientación

temporal y espacial, dificultad en el aprendizaje, progresiva pérdida de la comunicación verbal y

síntomas neuropsiquiátricos.

ETIOLOGÍA

• Heterogénea

• Mutaciones en los cromosomas 1, 14 , 19 , 21

• Cromosoma 19: El alelo e4/e4

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE EA

• Criterios diagnósticos de la NINCDS – ADRDA (Instituto Nacional para los trastornos Neurológicos, de la comunicación y el ACV y la Asociación para la EA y los trastornos relacionados).

• Estos criterios definen las categorías de EA definitiva, EA probable y EA posible.

EA - DEFINITIVA

• Paciente que reunió criterios clínicos de EA probable y que contó con una confirmación histopatológica de EA por biopsia o necropsia.

EA - PROBABLE

• Demencia corroborada por la clínica MMSE (Mini Mental State Examination).

• Déficits en 2 ó más áreas de la cognición con empeoramiento progresivo.

• Ausencia de perturbaciones de la conciencia

• Inicio de los síntomas entre los 40 y 90 años

• Ausencia de trastornos sistémicos u otras enfermedades del cerebro.

EA PROBABLE

• Apoyado por:

• Progresivo deterioro de funciones cognitivas (lenguaje, praxias, gnosias)

• Compromiso de AVD y trastornos conductuales.

• Historia Familiar de trastornos semejantes.

• Exámenes Complementarios:

• LCR (normal)

• EEG: normal o incremento de actividad lenta

• Evidencia de atrofia cerebral progresiva documentada por TAC o RM cerebrales seriadas.

OTROS RASGOS CLÍNICOS EA

• Síntomas asociados como depresión, insomnio, incontinencia esfinteriana, delirios, alucinaciones, agresividad, trastornos sexuales.

• Trastornos del apetito y la pérdida de peso así como también signos motores (aum. del tono muscular, mioclonías, trastornos de la marcha)

• Convulsiones en periodos avanzados.

Rasgos Clínicos Improbables de EAP

• Comienzo agudo

• Signos neurológicos focales de aparición temprana (hemiparesias, pérdida de la sensibilidad, trastornos cerebelosos o defectos campimétricos visuales).

• Convulsiones o trastornos en la marcha es estadios iniciales.

EA - POSIBLE• Se basa en:

• Síndrome en ausencia de otra enfermedad neurológica, psiquiátrica o trastornos sistémicos capaces de generar demencia y cuando se constatan variaciones en la forma de inicio, presentación o curso evolutivo de ella.

• Presencia de trastornos cerebrales o sistémicos asociados capaces de provocar demencia pero que no son considerados la causa del síndrome demencial actual

• Defecto cognitivo único y gradualmente progresivo identificado, en ausencia de otras causas posibles del Síndrome demencial.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

• Síntomas Cognitivos

• Síntomas NO Cognitivos

SINTOMAS CONGNITIVOS

• MEMORIA:

• Aparece de manera esporádica asociada al envejecimiento o a factores de orden emocional (objetos ó dinero extraviados en su propia casa, olvida mensajes, citas etc.)

• El deterioro mnésico ha sido considerado en paradigma de esta enfermedad.

• Puede ser falsamente diagnosticada como demencia.

SINDROME DISEJECUTIVO

• Término acuñado por Baddeley para referirse a las dificultades en la planificación, secuenciación, ausencia de flexibilidad cognitiva perseveración, coordinación.

• Disfunción del Sistema Ejecutivo Central.

Pensamiento abstracto

Resolución de problemas

Discalculia

=

Daño cortical cerebral

SÍNTOMAS COGNITIVOS - EA

• LENGUAJE

SINTOMAS COGNITIVOS - EA

• VISUOESPACIALIDAD

• PRAXIAS

• GNOSIAS

SINTOMAS NO COGNITIVOS - EA• Bajos niveles de deterioro cognitivo:

Agresividad y Delirios de abandono.

• Ideación delirante, aparece con el deterioro cognitivo.

• Síntomas Psicóticos: falsos reconocimientos (50%) generalmente en estadios Intermedios e infrecuentes en estadios finales.

• Alucinaciones visuales (25 - 30%)

• Trastornos Psicomotores

SIGNOS NEUROLÓGICOS - EA

• Liberación de signos frontales

• Trastornos Olfatorios

• Agrafestesia

• Trastornos en la marcha

• Crisis epilépticas, mioclonías

• Temblor

• Signos extrapiramidales (sugieren demencia por cuerpos de Lewy)

FISIOPATOLOGÍA - EA

• Más que una sola alteración , responde a un Crisol de alteraciones que van desde las Genéticas hasta las modificaciones tóxico – ambientales.

• ALTERACIONES NEUROQUÍMICAS

• Disfunción colinérgica= Sx Hipomnésico

• Aminas biógenas = cuadro conductual

• Neuropéptidos = desconexión Cortico – cortical y Sx Afaso- apraxo-agnósico.


• ALTERACIONES NEUROPATOLÓGICAS

• Degeneración Neurofibrilar (DNF):

• Formado por filamentos helicoidales apareados y representan una alteración de las prot. Citoestructurales de la neurona neurotúbulos y

neurofilamentos , como las Prot. TAU y la MAP2 que se fosforilan de manera anormal la DFN entorpece el flujo axonal.

FISIOPATOLGÍA - EA


• Placas Seniles:

• Número y ubicación (corteza- temporal, parietal, hipocampo, amígdala, ganglios

basales y la sustancia nigra)

• Para el Dx An-Pa de EA entre los 50-65 años:

• Haber mas de 8 PS x mm2 a una magnificación de 200x

• 66 – 75 años:

• Mas de 10 PS

• > 75 años

• Mas de 15 PS

• Se ha hallado poca correlación entre las PS y el deterioro cognitivo.

• En cambio sí se halló entre la DFN y la pérdida sináptica.



• PÉRDIDA SINÁPTICA:

• Estudios han demostrado que es mayor la pérdida sináptica que la neuronal.

• Perdida sináptica – precede al depósito amieloide.

FISIOPATOLGÍA - EA


• DEPÓSITOS AMILOIDE:

• Principal componente del componente del núcleo de las PS.

• Es una Prot. De 42Kd que se produce por escisión de un precursor conocido APP –Produce amiloides – forma fibrillas insolubles.

FISIOPATOLOGÍA - EA• DOS TIPOS DE DEPÓSITOS PROTEÍNICOS DISTINTOS: • Los depósitos de b-amiloide y los ovillos neurofibrilares (ONF). • Los primeros están compuestos por agregados de un péptido de

longitud variable llamado péptido b. Los agregados amiloides del péptido b ( amiloide B, AB ) se sitúan en el espacio extracelular del neuropilo cortical y las arteriolas corticales y meníngeas.

• Los ONF se sitúan en el interior de las neuronas y sus prolongaciones, y están compuestos por filamentos emparejados helicoidalmente (FEH) de un polímero hiperfosforilado de la proteína asociada a los microtúbulos TAU.

• Ambos tipos de agregados proteínicos ejercen efectos tóxicos directos sobre las neuronas. Además, atraen y activan células gliales, que segregan sustancias citotóxicas y amplifican los daños tisulares. Todo ello conduce a alteraciones de la función sináptica y neuronal y, finalmente, a la muerte por apoptosis.



• ALTERACIONES PERIFÉRCIAS:

• Alteraciones fuera del SNC p/e:

• En el flujo de membrana a nivel plaquetario y eritrocitario como también disfunciones del metabolismo DEL O2 y la glucosa en los fibroblastos y los linfocitos.



• ALTERACIÓN EN EL METABOLISMO DEL CALCIO:

• Actúa como gatillo de la cascada enzimática que desestructura las proteínas citoesqueléticas de la neurona.

MANIFESTACIONES CLINICAS - EA• El cuadro clínico se inicia habitualmente con una

afectación de la memoria a corto plazo o de la atención , que va seguido de la alteración de otras habilidades cognitivas como el lenguaje , el pensamiento abstracto, el juicio crítico y el reconocimiento de lugares o personas .

• En estadios avanzados, el paciente evoluciona a un estado de mutismo casi absoluto con un deterioro progresivo de sus capacidades cerebrales hasta llegar a una total desconexión con el entorno que lo rodea, siendo incapaz de controlar sus funciones fisiológicas más simples.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS - EA

• Clínicamente, la EA se caracteriza por un inicio insidioso y un deterioro cognitivo y funcional progresivo así como por la aparición, en el transcurso de la enfermedad, de modificaciones en el estado de ánimo y de alteraciones psicóticas y de la conducta

NUEVA HIPÓTESIS PARA LA EA ESPORÁDICA

• Es muy heterogénea

• En pacientes mayores existe un vinculo sugestivo de esta enfermedad, los factores de riesgo vascular y la aterosclerosis.

• Investigadores sugieren que la EA es una consecuencia inicial de la aterosclerosis intracraneal de pequeñas arterias con disfunción endotelial.

• Observación de factores epidemiológicos y la fisiopatología

NUEVA HIPÓTESIS PARA LA EA ESPORÁDICA

• Existe evidencia de que la Hipoperfusión cerebral crónica: puede gatillar un

hipometabolismo cerebral – defectos cognitivos – y como consecuencia – cambios

neurodegenerativos – típicos de EA.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL• Criterios mas utilizados para el Dx de EA son los

de NINCDS – ADRDA, que propone la existencia de EA probable, posible y definitiva.

• Dx de Certeza solo será Anatomopatológico

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

• Deterioro Cognitivo: Demencias

• Demencias de Causa Tóxica

• Demencias de Causa Vascular

• Hidrocefalia sintomática (Incont. Urinaria, trastorno de la marcha, déficit

de memoria)

• Sx de Korsakoff (amnesia retrógrada se asocia al Sx de Wernicke con oftalmoplejia y

ataxia)

• Déficit de vitamina B12: se asocia a anemia megaloblástica «Locura Megaloblástica»

DEMENCIAS – DETERIORO COGNITIVO

• Endocrinopatías• Vasculitis• Enfermedad de Pick• Demencia por cuerpos de Lewy• Demencia frontotemporal• Demencia Pugilística• Demencias de causa infecciosa• Depresión y Demencias• Demencias por lesiones Ocupantes.

ENFERMEDAD DE PICK

• Menos frecuente 10 – 15 veces que la EA

• 40 – 60 años a veces a los 21 años

• Criterios de Dx neuropatológico:

• Presencia de atrofia Lobar, temporal o frontal

• Inclusiones citoplasmáticas de los cuerpos de Pick visualizados al microscopio con tinción argéntica.

• Ausencia de degeneración Neurofibrilar

• Ausencia de placas seniles

ENFERMEDAD DE PICK - EP• Se define como una «Demencia cortical»• Hay una importante pérdida neuronal y gliosis

astrocitaria en regiones del hipocampo y parahipocampo, complejo amigdalino y núcleo caudado.

• NEUROQUIMICAMENTE:• Menos caracterizado que la EA • Niveles corticales de colinacetiltransferasa normales y

hay marcada reducción de Dopamina estriatal• Disminución de los niveles de sustancia P y GABA• Hiperactividad de las MAO A y B en la región

hipotalámica y núcleo basal anterior.

EP – MANIFESTACIONES CLINICAS• Estadio Inicial :

• Trastornos de la personalidad, conducta anti-social y desinhibición.

• Estadio moderado:

• Trastorno del lenguaje, estereotipias y alteraciones en la comprensión (memoria, calculo y la orientación visuoespacial comienzan a deteriorarse)

• Estadio final:

• Severo deterioro cognitivo global, Sx acinético –rígido, pierde el lenguaje, mutismo ---- muere debido a complicaciones infecciosas.

EP - ETIOLOGÍA

• Es desconocida, aunque se propone una disfunción del metabolismo del cinc por déficit de su transporte, que ocasiona niveles intracorticales elevados y altera la función del Ácido glutámico en el Hipocampo y áreas adyacentes.

• TRATAMIENTO:

• Es sintomático de los trastornos Psiquiátricos y conductuales.

TRATAMIENTO ACTUAL DE EA

• Anticolinesterásicos (IAchE)

• Familia de Fármacos que actuán inhibiendo la enzima acetilcolinesterasa que degrada la acetilcolina a nivel del espacio sináptico (enlentece la evolución EA).

• CONTRAINDICACIONES:

• Enfermedades Cardiacas

• EPOC

• Ulcera Gástrica

• Asma

TRATAMIENTO - EA

• DONEPECILO

• Derivado piperidínico que inhibe reversiblemente la acetilcolinesterasa.

• Vía de admón. – oral entre comidas , absorción al 100% una vez por día, su metabolización es hépatica a traves del citocromo P450, isoenzimas2D6 y 3A4, excreción es urinaria

• Dosis: 5mg en una sola toma diaria durante un mes, luego aumenta a 10 mg/día según la tolerancia.

TRATAMIENTO - EA• RIVASTIGMINA

• Derivado carbamato con mecanismo de acción dual: inhibidor seudoirreversible de la acetilcolinesterasa y además actúa sobre la enzima butirilcolinesterasa.

• La eficacia de la Rivastigmina fue probado tanto a nivel cognitivo, conductual y funcional.

• Mejora – apatía. Depresión, la ideación delirante y alucinaciones.

• Dosis: 9 a 12 mg/día repartidos en 2 tomas diarias entre comidas

TRATAMIENTO - EA

• Para alcanzar la dosis útil se debe comenzar:

• 2 tomas de 1.5mg e ir aumentando c/4 semanas a 3mg 2/día, 4.5mg 2/día, 6mg 2/día

TRATAMIENTO - EA

• GALANTAMINA• Es un inhibidor competitivo de la acetilcolinesterasa que actúa

también como modulador alostérico del receptor nicotínico• Dosis:• 4mg que se administran en 2 tomas diarias y se aumentan al mes a:

16mg/día• a los 2 meses: 24mg/día siempre en 2 tomas diarias.

• Efectos adversos:• Nauseas, vomito, diarrea, anorexia, perdida de

peso, cefalea, calambres musculares, alteraciones del sueño, que se minimizan al ir aumentando lentamente las dosis.

• CONTRAINDICACIONES: EC,EPOC, ASMA, GASTROINT.

TRATAMIENTO - EA

• MEMANTINA

• La estimulación persistente de los receptores del glutamato N-metil-D-apartato (NMDA) (se le considera uno de los mecanismos neurodegenerativos de EA)

• es un antagonista no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) a nivel de SNC , a los que se une con una afinidad moderada. Es segura, bien tolerada y mejora el desempeño cognitivo y el funcionamiento de los pacientes con EA moderada a grave

TRATAMIENTO - EA• LA DOSIS DE MANTENIMIENTO SE OBTIENE AUMENTANDO 5 MG POR SEMANA:

• Durante las 3 primeras semanas de tratamiento, del siguiente modo: El tratamiento se inicia con 5 mg diarios (la mitad de un comprimido por la mañana)

durante la primera semana.

• En la segunda semana de tratamiento se recomienda 10 mg por día(la mitad de un comprimido por la mañana y la mitad de un comprimido por la tarde)

• En la tercera semana de tratamiento se recomiendan 15 mg por día:(un comprimido entero por la mañana y la mitad de un comprimido por la tarde).

• A partir de la cuarta semana de tratamiento, se puede continuar con el tratamiento a la dosis de mantenimiento recomendada de 20 mg por día

(un comprimido por la mañana y un comprimido por la tarde).

• La dosis diaria máxima recomendada es de 20 mg por día.

• El 21 de setiembre se celebra el Día Internacional del Alzheimer. La Organización

Mundial de la Salud y la Federación internacional del Alzheimer asignaron esta fecha para la celebración con el objetivo de

difundir información y concienciar a la población sobre la enfermedad

1. http://www.slideshare.net/cecischwartz09/jornada-c-i-e-n-t-i-f-i-c-a-s-s-a-l-t-o-neuropsicologa-alzheimer-presintomtico-diagnstico-memoria-marcadores-clnicos-neuropsicolgicos-1878522

2. http://ve.lundbeck.com/ve/products/ebixa/default.asp

3. Libro de Neurología págs. 149 -161

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