Corticoterapia en pacientes críticosDr. Oscar Brunetto

División Endocrinologia

Introducción

La síntesis de glucocorticoides por la corteza adrenal y su regulación son cruciales para la vida, especialmente en pacientes es situaciones de stress.

La presencia de insuficiencia adrenal primaria o secundaria se asocia con aumento de la mortalidad en pacientes con enfermedades criticas (Arlt 2003)

El uso de glucocorticoides para el tratamiento de distintas enfermedades es la causa mas frecuente de insuficiencia  suprarrenal  en  adultos y niños.

Hipotálamo

Hipofisis

Corteza Adrenal

CRH

ACTH

Cortisol

StressTraumaDolorHipoglucemiaHemorragia

CNS Setpoint (Nucleo

Paraventricular)

Ritmo Circadiano

= Stimulatory Pathway = Inhibitory Pathway

Ritmo Circadiano

12:00 4:00 8:00 4:0012:00 8:00 12:00 4:00

Plasma [C

ortisol] µg/100 ml

Plas

ma

[AC

TH] p

g/dl

20

100

200

Hora del díaNoon

10

Eje adrenal en pacientes críticosEl eje adrenal durante episodios de stress se activa presentando valores de cortisol entre 40 – 50 ug/dl

Las proteínas de transporte del cortisol (CBG y albumina) disminuyen, aumentando las concentraciones de cortisol libre.

Si existe fallo renal, aumenta la vida media del cortisol

Las citoquinas alteran la afinidad del cortisol por el receptor (aumentando su afinidad,dism.clerance)

Respuesta del eje adrenal a las enfermedades criticas

Perdida del ritmo circadianoEn una primera etapa( enf critica aguda) existe aumento del cortisol plasmático y de la ACTHDistintas citoquinas (IL1,IL2 IL 6)estimulan el eje y modulan laacción de los glucocorticoides.LPS (lipopolisacaridos) disminuyen la produccion de cortisol (aumenta corticosterona)Los niveles de CBG disminuyen (Hígado) por la producción de elastasas, llevando a un aumento del cortisol libre.El la fase crónica ,los niveles de cortisol se mantienen elevados y la ACTH y los niveles de CBG lentamente se tienden a normalizar

Van Den Berghe 2008 Sprung 2011

Evaluación del  eje adrenal

Determinaciones basales

Cortisol y  ACTH  Basal y circadiano en plasma

Cortisol libre urinario

Cortisol en saliva

Test Funcionales

Hipoglucemia insulinica

Test de CRH

Test de ACTH a dosis convencional y bajas   

Test ACTH a dosis estandar

Test mas utilizado para evaluar la supresion del eje adrenalTest mas utilizado para evaluar la supresion del eje adrenal

Procedimiento:Procedimiento:

Dosis: 1‐24 B ACTH IV or IM:125 μg si es menor de  3 años.

250 μg si tiene 3 años o mas de edad.

Medir el cortisol plasmático basal y 30 minutos post inyeccion de la ACTH.Representa un estimulo suprafisiologico (algunos pacientes con insuficiencia adrenal de reciente comienzo podrian responder)

Test ACTH a dosis estandar

Respuesta normal  con Synacthen (amp:250 ug)                    ( 30 minutos):

Cortisol basal > 5 μg/dLAumento a los 30 minutos de por lo menos 7 μg/dL sobre el  basal (delta cortisol)Post estimulo a los 30 minutos el pico debe ser igual o mayor a 18 μg /dL

Los niveles de cortisol basal varian durante el diaLos niños con niveles basales mas elevados → presentan menores incrementos de cortisol durante la prueba.La respuesta normal es  un nivel post estimulo de cortisol >18 μg/dL a los 30 minutos.

Test ACTH a bajas dosis (LDST)

Es un test relativamente nuevo. 

Aun existen algunas discrepancias acerca de la dosis o los tiempos de extración de la muestra:

Medir cortisol antes y post‐ ACTH

Su potencial importancia seria::Dosis mas fisiologicas de 1‐24 ACTH  podrian ser mas sensibles comparadas con las dosis mas altas para la evaluacion de formas leves o de reciente comienzo de disfuncion del eje adrenal

Pero aun no existen viales de 1 ug en el mercado por lo que pueden ocurrir errores o inexactitudes (errores de dilucion, diferentes dosis utilizadas por los grupos, etc)

Prueba de ACTH a bajas dosis en             pacientes pediátricos

Tiempo (min)

DELTAPICO

CORT60CORT40

CORT30CORT20

CORT10BASALM

Mea

n (u

g/dl

)

26

24

22

20

18

16

14

12

10

ACTH 1‐24,Dosis: 0,5ug /m2/dosisBrunetto 2005

Resultados (cortisol ug/dl)

Basal Cort 10’ Cort 20’ Cort 30’ Cort 40’ Cort 60’ Pico

Media 11,7 15,8 20,02 22,3 19,6 16,4 23,79

Median 10,5 15,1 19,2 22,8 20,4 16,2 24

DS 4,81 4,62 4,17 4,55 5,51 5,42 4,41

95%CI 10,0 ‐13,1 14,1 ‐17,1 18,7 ‐ 21,7 20,7‐ 23,5 17,6 ‐21,1 14,4 ‐17,8 22,3 ‐ 25

Rango 5,0‐23 6,0 –24,5 12,5 ‐29,8 11,2‐31,6 20,2‐33 7,5‐27,7 16,3 ‐ 33

n: 43 ptes

Brunetto 2005

Causas de insuficiencia suprarrenal en pacientes críticos

Resistencia a ACTH o cortisol

Depleción CBG

Disminución expresión GR

Disminución afinidad GR

Disminución. función GR

Aumento conversión cortisol

en  cortisona  (inactiva)

Disminución de la producción de cortisol

- Disfunción Hipotálamo. Hipof.

Daño glandular

Congénitas

Uso de GCs

Inmadurez eje (Neo) 

- Disfunción  glándula  adrenal

Hemorragia o infarto

Drogas (etomidato ,GCs) 

Agotamiento glandular 

Insuficiencia adrenalCrisis Aguda

‐ Fulminante

‐ Grave

‐ Generalmente desencadenada por stress, infeciones.

‐ Destrucción hemorrágica

‐ Suspensión aguda GC

Forma crónica

‐ Instalación insidiosa

‐ Cefalea, perdida de peso, debilidad muscular.

‐ Vómitos. Hipotensión ortostatica

Síntomas de Insuficiencia adrenal Mental

Apatía, fatiga, letargia

Gastrointestinal

Anorexia, nausea,vomitos 

Hemodinámica

Inestabilidad hemodinámica. 

Shock 

Laboratorio

Hipoglucemia, hiponatremia 

hipercalemia, hipercalcemia

neutropenia, eosinofilia

General

Fiebre, sind. purpurico

Clínica

- Enfermedad critica

Hemorragia

Cirugia

Sepsis viral, bacteriana o

fungica   

- Medicaciones

GCs

Etomidato, Ketoconazol 

DFH, Fenobarbital, RAMP 

Deprivación glucocorticoidea

Dependencia física    

‐ Anorexia               ‐ Perdida de peso

‐ Nauseas               ‐ Astenia

‐ Vomitos                ‐ Cefaleas

‐Mialgias                ‐ Artralgia

‐ Fiebre                   ‐ Taquicardia

‐ Hipotension postural   

Dependencia psicologica

Manejo del paciente que recibe corticoterapia

Tipo de glucocorticoide,  dosis,  vía y tiempo de administración.

Enfermedad de base o indicación del paciente.

La clínica del paciente luego de la supresión del tratamiento puede ser la suma de la enfermedad de base mas la deprivación corticoidea.

INSUFICIENCIA ADRENALPotencias relativas de los glucocorticoides

CorticoideHidrocortisonaMetilprednisonaMetilprednisolonaBetametasonaDexametasona

Glucocorticoide1 45

25 ‐ 3030

Mineralocorticoide10,80,500

Dosis de reemplazo fisiológico: Hidrocortisona 12 – 15 mg /m2/día

Equivale por ej a 2,5 mg /m2/día de metilprednisona (VO)

0,25 mg /m2 día de dexametasona (EV)  o 0,4 mg/ m2 día (VO)

Suspensión de la corticoterapiaEn general los pacientes que recibieron terapia por menos de 10 días de tratamiento no presentan supresión del eje.

Paciente con aspecto cushing : considerar eje suprimido.

En todos los casos pesquisar  signos y síntomas de deprivación.

INSUFICIENCIA ADRENAL .DESCENSO PROGRAMADO

Estar seguro que el paciente no requiere mas corticoides a dosis terapéutica

Calcular la dosis equivalente de hidrocortisona (tabla)

Comenzar a descender la dosis de corticoide un 25 % cada 4 a 7 días hasta llegar a la dosis fisiológica de reemplazo Hidrocortisona 12 – 15 mg/m2/dia VO)

Pasar a dosis subfisiologica  (< 12 mg /m2/día) durante 7 a 10 días evaluando tolerancia (reactivación de enfermedad de base y/o signos de deprivación glucocorticoidea) (en pac. que recibieron mas de 30 días de tto)

Con buena tolerancia pasmos a días alternos con la misma dosis

INSUFICIENCIA ADRENALDosaje de cortisol a las 8 hs del día que le toca recibir corticoides (previo al mismo)

‐ Cortisol > 12 – 20 ug/dl: eje conservado

‐ Cortisol >  5 y < 12 ug/dl: Prueba de ACTH bajas dosis

‐ Cortisol  < 5 ug/dl: continuar con dosis subfisiologicas a dias

alternos y pautas antiestres

Tener presente que mientras recibe el corticoide en dosis fisiológica, se divide la dosis en dos tomas, al pasar a dosis subfisiologica, recibe la dosis diaria en una toma a las 8 hs

INSUFICIENCIA ADRENAL .PROFILAXIS

Indicaciones‐ Todo paciente que haya recibido corticoides (tópicos o inhalados) en 

forma    prolongada

‐ Todo paciente que haya recibido alguna medicación que actué

sobre el eje adrenal ( medroxiprogesterona) 

‐ Pacientes con insuficiencia adrenal establecida

‐ Profilaxis  pre y post Qx de tumores selares y supraselares 

‐ Ante la duda de la presencia de algún factor predisponerte

INSUFICIENCIA ADRENALStress leve:fiebre, dolor, procesos dentales ( extracción molar), infecciones leves sin vómitos (buen estado general). Duplicar dosis de hidrocortisona por vía oral, durante la duración del proceso (48‐72 hs)

Stress grave:vómitos, cirugías, infecciones severas, crisis adrenal (mal estado general)

Hidrocortisona 60 mg/m2/dosis, EV, en bolo.Seguir con hidrocortisona 60 mg/m/día cada 4 a 6 hs o en goteo continuo durante 48 hs.Luego se maneja como estrés leve por 48 hs antes de volver a la dosis habitual.

INSUFICIENCIA ADRENALCirugía programada (profilaxis quirúrgica)

Hidrocortisona 60 mg/m2/dosis 1 hora antes procedimiento +

60 mg /m2/ dosis durante el mismo 

Luego continuar durante 24 – 48 hs con dosis de 60 mg/m2/día para luego   según el caso disminuir progresivamente

Agradecimientos

Clínicos Bioquímicos

Dra. Nora Nigro Lic. Claudia Insua

Dra. Mónica Bre Dra. María Teresa Eliseo

Dr. Alfredo Chamoux Sra.  Mónica Alvarado

Dra. Claudia Hernández Sra. Leticia Angeli

Dra. Verónica Figueroa