ovarios poliquisticos dx y seguiminto

Recomendaciones parael diagnóstico y el seguimientodel síndrome de ovariospoliquísticos

L. Théron-Gérard, I. Cédrin-Durnerin, J.-N. Hugues

El síndrome de ovarios poliquísticos (SOPQ) consiste en una disfunción ovárica asociadaa frecuentes anomalías metabólicas. Se debe a una alteración multigénica, por lo que amenudo tiene carácter familiar. Para establecer el diagnóstico de SOPQ se necesita lapresencia de al menos dos de los tres criterios siguientes: oligoovulación o anovulación,hiperandrogenismo clínico y/o de laboratorio e imagen ecográfica de OPQ. A menudo seasocia también resistencia a la insulina. La prevalencia de la obesidad es mayor en estaspacientes. El SOPQ se asocia a un mayor riesgo de desarrollo de diabetes tipo 2 y deenfermedades cardiovasculares. El objetivo del tratamiento es corregir las anomalíasmetabólicas y el hiperandrogenismo. En cuanto a la esterilidad, el arsenal terapéutico esvariado; el citrato de clomifeno es el fármaco de primera elección que se utilizaclásicamente. La metformina es eficaz para el restablecimiento de los ciclos ovulatoriosde las pacientes con resistencia a la insulina. Como tratamiento de segunda línea puedeproponerse la estimulación ovárica con gonadotropinas o la perforación ovárica. Si estostratamientos fracasan, se planteará la fecundación in vitro o la maduración in vitro.© 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Ovarios poliquísticos; Oligoanovulación; Hiperandrogenismo;Resistencia a la insulina; Citrato de clomifeno; Metformina; Gonadotropinas;Perforación ovárica

Plan

¶ Introducción 1

¶ Definición: criterios diagnósticos y diagnósticodiferencial 1

Criterios diagnósticos: consenso de Rótterdam 1Diagnóstico diferencial 3

¶ Características metabólicas y cardiovasculares.Riesgo a largo plazo 3

Resistencia a la insulina 3Obesidad 3Intolerancia a los carbohidratos y diabetes tipo 2 3Hipertensión arterial y disfunción endotelial 4Enfermedad coronaria y vascular 4Síndrome de apnea del sueño 4Enfermedades cancerosas 4

¶ Tratamiento 4Trastornos del ciclo menstrual 4Hirsutismo y acné 4Resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa 4Tratamiento de la anovulación 5

¶ Perspectivas 9

■ IntroducciónLa primera descripción del síndrome de ovarios

poliquísticos (SOPQ), realizada en 1935, se debe a Stein

y Leventhal [1]. Este síndrome produce alteraciones tantometabólicas y vasculares como en el eje gonadótropo, yconstituye uno de los trastornos hormonales másfrecuentes en la mujer. Se calcula que afecta al 5-10% delas mujeres [2-5], aunque su prevalencia varía según laspoblaciones dependiendo probablemente del origenétnico y de factores ambientales [6, 7]. La heterogeneidadde sus síntomas y su variabilidad en el tiempo dificultanel establecimiento del diagnóstico de este síndrome.

Los objetivos del tratamiento médico no son sólo elhirsutismo y a la esterilidad, sino también los riesgos alargo plazo asociados a la resistencia a la insulina.

■ Definición: criteriosdiagnósticos y diagnósticodiferencialCriterios diagnósticos: consensode Rótterdam

En 1990 se celebró una conferencia patrocinada porel NIH (National Health Institute) para definir loscriterios diagnósticos del SOPQ en la se establecieron lossiguientes (Cuadro I):• existencia de hiperandrogenismo clínico y/o de

laboratorio;• y anovulación crónica;• después de haber excluido los demás diagnósticos [8].

¶ E – 145-A-10

1Ginecología-Obstetricia

Estos criterios han permitido normalizar mejor eldiagnóstico y se han utilizado en numerosos estudiosclínicos aleatorizados y multicéntricos. Sin embargo, ungrupo de expertos europeos y americanos reunidos en2003, consideraron que faltaba añadir criterios ecográfi-cos y evaluar los riesgos largo plazo relacionados con elSOPQ, es decir, lo que constituye el consenso de Rótter-dam bajo los auspicios del ESHRE/ASRM [9]. Las conclu-siones de estos expertos fueron que el SOPQ es unaenfermedad primitivamente ovárica y que para estable-cer su diagnóstico es necesaria y suficiente la presenciade dos de los tres criterios siguientes (Cuadro II):• oligo y/o anovulación;• hiperandrogenismo clínico y/o de laboratorio;• imagen ecográfica de OPQ.

Además, hay que excluir los siguientes diagnósticos:hiperplasia suprarrenal congénita, tumores secretores deandrógenos y síndrome de Cushing (Fig. 1).

Los criterios establecidos por el grupo de Rótterdamson menos restrictivos que los que se utilizaban antes:se considera que una paciente con ciclos ovulatorios,hiperandrogenismo e imagen ecográfica de OPQ tiene el

síndrome, mientras que antes se exigía el criterio deanovulación para poder hacer el diagnóstico. La nuevadefinición incluye pues a los SOPQ con ovulación. Elcriterio de hiperandrogenismo tampoco es indispensablesi la paciente tiene oligo o anovulación con una imagenecográfica característica de SOPQ [10]. Es decir, se admiteel diagnóstico de SOPQ sin hiperandrogenismo.

Oligo y/o anovulaciónLa anovulación se manifiesta casi siempre con espa-

nomenorrea (reglas con intervalos superiores a 6 sema-nas) o a veces con amenorrea (ausencia de reglasdurante más de 3 meses). En otros casos, los ciclosparecen regulares pero son anovulatorios, tal y comodemuestra la ausencia de desfase térmico (evidenciadacon la curva de temperatura) o una progesteronemia <3 ng/ml en la fase luteínica.

HiperandrogenismoEn cuanto al hiperandrogenismo clínico, el criterio

principal es la presencia de hirsutismo [4, 9], cuya inten-sidad se valora mediante la puntuación de Ferriman. Elacné se considera como un síntoma de hiperandroge-nismo, a pesar de la controversia que sobre este aspectoexiste en la literatura [11].

Los métodos disponibles para la determinación de losandrógenos plasmáticos son imprecisos, y los valoresconsiderados como normales varían según la técnicaque se utilice. Además, su variabilidad en la poblaciónnormal es grande, sobre todo la relacionada con la edady el índice de masa corporal (IMC) [12, 13]. Los expertosde la conferencia de Rótterdam consideraron que losmétodos más sensibles para valorar el hiperandroge-nismo son la medición de la concentración de testoste-rona libre o del índice de testosterona libre. Paradeterminar la concentración de testosterona libre, losexpertos recomendaron utilizar la técnica de diálisis enequilibrio, el cálculo de la testosterona libre a partir dela medición de la globulina de unión a la hormonasexual (SHBG) y la testosterona total o el método deprecipitación con sulfato de amonio. Desaconsejaronmedir la androstendiona para diagnosticar el hiperan-drogenismo debido a la ausencia de normas establecidasy a la falta de datos clínicos.

Las concentraciones de hormona luteinizante (LH) yla relación LH/FSH (hormona foliculoestimulante) sonsignificativamente más altas en las pacientes conSOPQ [14] que en las mujeres sanas de la misma edad.En relación con la mayor amplitud y frecuencia de lospulsos de LH [15], la elevación de esta hormona no esnecesaria para establecer el diagnóstico ya que, enrealidad, sus posibles efectos negativos sobre la esterili-dad son muy discutibles.

Imagen ecográfica de OPQEs un criterio diagnóstico esencial del SOPQ que se

define como la «presencia de al menos 12 folículos de2-9 mm de diámetro en cada ovario y/o un volumenovárico ≥ 10 ml» [16] (volumen ovárico = longitud × an-chura × profundidad × 0,523) (Fig. 1). La sensibilidad yla especificidad de estos criterios para definir el SOPQson buenas. El aumento de volumen del estroma y suecogenicidad no forman parte de los criterios de defini-ción [17], ya que la medición del volumen ovárico, mássencilla, refleja el aumento del volumen del estroma [18].Si sólo uno de los ovarios presenta estas característicasecográficas, el criterio se considera válido.

Los expertos de la conferencia de Rótterdam insistie-ron en las recomendaciones técnicas siguientes: si esposible, la ecografía debe hacerse por vía vaginal, sobretodo en las pacientes obesas; el material utilizado debeser reciente y el ecografista debe tener una formaciónadecuada, y la ecografía debe efectuarse entre el 3.er y el

Cuadro I.Criterios diagnósticos del síndrome de ovarios poliquísticos(SOPQ).

Criterios del NIH (1990)

Se exigen dos criterios:

Anovulación crónica

Hiperandrogenismo clínico y/o de laboratorio

Más exclusión de las demás etiologías

Criterios de la conferencia de consenso de Rótterdam(2003).

Se exigen 2 de los 3 criterios:

Oligoovoluación y/o anovulación

Hiperandrogenismo clínico y/o de laboratorio

Imagen ecográfica de OPQ

Más exclusión de las demás etiologías: hiperplasia suprarrenalcongénita, tumores secretores de andrógenos y síndrome deCushing

NIH: National Health Institute; OPQ: ovarios poliquísticos.

Cuadro II.Criterios diagnósticos del síndrome metabólico.

Al menos 3 de los 5 criterios siguientes:

Cintura > 88 cm

Triglicéridos ≥ 150 mg/dl

C-HDL < 50 mg/dl

Presión arterial sistólica ≥ 130 y/o diastólica ≥ 85 mmHg

Intolerancia a los carbohidratos

1,10 g/l < glucemia en ayunas < 1,26 g/l

y/o 1,40 g/l < glucemia a los 2 horas de una HSOG < 1,99 g/l

HSOG: hiperglucemia por sobrecarga oral de glucosa.

Figura 1. Imagen ecográfica de ovarios poliquísticos.

E – 145-A-10 ¶ Recomendaciones para el diagnóstico y el seguimiento del síndrome de ovarios poliquísticos

2 Ginecología-Obstetricia

5.° día del ciclo si los ciclos son regulares. En los casosde espanomenorrea grave, la ecografía se realiza a los3-5 días después de la menorragia inducida por unprogestágeno, con independencia de cuál sea el día delciclo.

Diagnóstico diferencial

Hiperandrogenismo

El SOPQ es un diagnóstico de exclusión. Por tanto,para establecerlo es necesario descartar la hiperplasiasuprarrenal congénita, los tumores secretores de andró-genos y el síndrome de Cushing por los datos clínicosy/o de laboratorio.

Azziz et al demostraron que la sensibilidad y laespecificidad de las determinaciones de 17 hidroxipro-gesterona son suficientes para detectar un déficit de21 hidroxilasa, de forma que una concentración< 2 ng/ml al comienzo de la fase folicular elimina esediagnóstico [19].

Ante la sospecha clínica de síndrome de Cushing hayque hacer una determinación de cortisol en la orina de24 horas.

Si la concentración sanguínea de testosterona es> 1,2 ng/ml y/o la concentración sérica de D4-androsten-diona es > 5 ng/ml, es necesario descartar la posibilidadde un tumor ovárico o suprarrenal.

Oligo o anovulación

El SOPQ pertenece al grupo IIb de la clasificación dela Organización Mundial de la Salud (OMS) (anovula-ción normogonadótropa normoestrogénica). En estoscasos es fácil eliminar el diagnóstico de hipogonadismohipogonadótropo (insuficiencia hipotalámica o hipofi-saria: grupo I de la clasificación de la OMS) y el deinsuficiencia ovárica prematura (grupo III) midiendo lasconcentraciones séricas de FSH y estradiol (E2).

En los casos de oligo o anovulación se efectúa unadeterminación sistemática de la prolactinemia. Sinembargo, en las pacientes con SOPQ ésta se encuentraa menudo en los valores superiores de la normalidad. Lamayoría de los estudios demuestran que, en estaspacientes, la hiperprolactinemia es funcional en casitodos los casos. Si se confirma una hiperprolactinemiafranca en dos análisis, hay que proceder a la realizaciónde estudios complementarios.

■ Características metabólicasy cardiovasculares. Riesgoa largo plazo

Las pacientes con SOPQ pueden tener anomalíasmetabólicas y desarrollar complicaciones cardiovascula-res. Estas anomalías son más parecidas a las del «sín-drome metabólico» cuanto más intensa es la resistenciaa la insulina.

Resistencia a la insulinaSe define como una disminución de la utilización de

la glucosa inducida por la insulina. Es frecuente en laspacientes con SOPQ (hasta en el 50%) y afecta tanto alas a las mujeres obesas como a las delgadas [20]. Dunaifet al [21, 22] demostraron que la resistencia a la insulinaera más importante en las pacientes con SOPQ que enlas controles de igual IMC, masa magra y proporción degrasa. En estas pacientes se ha confirmado una altera-ción específica en la vía de señalización de la insulinaen los adipocitos y en el músculo esquelético [22, 23].

Sin embargo, los expertos de la conferencia de Rótter-dam no recomendaron medir el grado de resistencia a la

insulina. En realidad, los métodos sencillos de mediciónde la resistencia a la insulina como la relación entre laglucemia en ayunasy la insulinemia [24] o el HOMA(homeostasis model assessment, valoración del modelo dehomeostasis) [25], carecen de precisión en comparacióncon el método de referencia, la pinza euglucémica-hiperinsulínica [26], una técnica invasiva que no serealiza en la práctica habitual. La disminución de laSHBG plasmática es un signo potencial de resistencia ala insulina porque la hiperinsulinemia reduce la pro-ducción hepática de SHBG con el consiguiente aumentode la fracción de andrógenos libres circulantes (losandrógenos unidos a la SHBG carecen de actividadbiológica) [27].

La resistencia a la insulina es un factor clave en eldesarrollo del síndrome metabólico, cuya prevalenciaaumenta en el SOPQ. La conferencia de consenso deRótterdam recomendó la detección del síndrome meta-bólico en las pacientes obesas con SOPQ. El síndromemetabólico se define por la presencia de al menos tresde los cinco criterios siguientes:• cintura > 88 cm;• triglicéridos ≥ 150 mg/dl;• C-HDL < 50 mg/dl;• presión arterial (PA) sistólica ≥ 130 o PA diastólica

≥ 85 mm Hg;• intolerancia a los carbohidratos:

C glucemia en ayunas entre 1,1-1,26 g/l, y/o:C glucemia a las 2 horas de una hiperglucemia por

sobrecarga oral de glucosa (HSOG) de 1,4-1,99 g/l.

ObesidadLa obesidad se define por un IMC ≥ 30 y se encuentra

en al menos el 3% de las pacientes con SOPQ, aunquesu prevalencia alcanza el 75% en algunos estudiosestadounidenses. En realidad, el IMC de las mujeresestadounidenses es en general más alto que el de laseuropeas. El aumento de grasa, sobre todo de la grasavisceral (calculada por una cintura > 88 cm o por uncociente talla/caderas elevado) es un marcador fiable deresistencia a la insulina. La intolerancia a la glucosa, ladislipidemia y el hiperandrogenismo son más frecuentesen las mujeres obesas con SOPQ [28].

Intolerancia a los carbohidratosy diabetes tipo 2

El 30-40% de las mujeres con SOPQ tiene intoleranciaa la glucosa, y un 20% desarrolla diabetes tipo 2 a partirde los 40 años [21, 29, 30] El riesgo de desarrollar unadiabetes tipo 2 es 3-7 veces mayor que en las mujeres dela misma edad sin SOPQ. Sin embargo, la resistencia ala insulina no explica por sí sola la predisposición y eldesarrollo de una diabetes tipo 2. La mayoría de laspacientes con SOPQ pueden compensar la resistencia ala insulina, pero en una pequeña proporción la res-puesta de las células b del páncreas es insuficiente eineficaz durante las comidas o durante la prueba desobrecarga de glucosa [31, 32]. El factor de riesgo másimportante para el desarrollo de una diabetes tipo 2 esun antecedente familiar de primer grado de diabetes [33];los otros factores son la anovulación y la obesidad [34].

La detección selectiva de la intolerancia a la glucosase justifica debido a su gran prevalencia y al riesgo dediabetes, que a su vez se asocia a una morbilidadimportante. Las determinaciones de la glucemia y lainsulinemia en ayunas no son suficientes para detectaruna intolerancia a la glucosa, por lo que se recomiendaefectuar una prueba de HSOG que consiste en medir laglucemia en ayunas y a las 2 horas de la administraciónde una sobrecarga oral de 75 g de glucosa. Los expertosde Rótterdam recomiendan efectuar la prueba de laHSOG sólo en las mujeres con SOPQ y un IMC > 27.

Recomendaciones para el diagnóstico y el seguimiento del síndrome de ovarios poliquísticos ¶ E – 145-A-10


En cuanto al riesgo de diabetes gestacional, se decu-plica en relación con el de las mujeres sin SOPQ [35].

Hipertensión arterial y disfunciónendotelial

Algunas mujeres con SOPQ desarrollan una hiperten-sión arterial [36, 37] antes de la menopausia, pero tam-bién puede aparecer más tarde [38, 39]. Varios estudioshan demostrado una disminución de la distensibilidadvascular y una alteración de la función endotelial [40,

41]que no pueden explicarse sólo por la obesidad por-que, en las mujeres obesas sin SOPQ, el grado de dis-función vascular es menor.

Enfermedad coronaria y vascularVarios grupos han descrito una predisposición a las

macroangiopatías y a la trombosis [42, 43] en las pacien-tes con SOPQ. La resistencia a la insulina es un factorde riesgo de enfermedad coronaria. La hipertrigliceride-mia, el aumento de las lipoproteínas de muy bajadensidad (VLDL), de las LDL y la disminución de laslipoproteínas de alta densidad (HDL) son frecuentes enel SOPQ, y también predisponen a las enfermedadescardiovasculares [44]. La resistencia a la insulina y elhiperandrogenismo favorecen este perfil lipídico ateró-geno. Sin embargo, los estudios epidemiológicos publi-cados hasta el momento no han demostrado unaumento de la mortalidad por enfermedades coronariasy vasculares [45-47], aunque el seguimiento es aúninsuficiente para que puedan establecerse conclusionesdefinitivas. En las cohortes estudiadas, la media de edadde las pacientes era de 55 años.

Síndrome de apnea del sueñoLa prevalencia de este síndrome en las mujeres con

SOPQ es mayor y no puede explicarse sólo por laobesidad [48-50]. Parece que la resistencia a la insulina esun mejor factor predictivo del síndrome de apnea delsueño que la edad, el IMC o las concentraciones plas-máticas de testosterona [48].

Enfermedades cancerosasLa prevalencia de hiperplasia y cáncer de endometrio

es mayor en esta población [51, 52], lo que se explica porla estimulación constante del endometrio por los estró-genos (esencialmente por la estrona) y por la ausenciade progesterona que, en condiciones normales, se oponea la proliferación y a la diferenciación del endometrio.Además, la obesidad y la diabetes tipo 2 son otrosfactores de riesgo para el carcinoma endometrial.

Algunos estudios han mostrado un aumento de lafrecuencia de los cánceres de mama y de ovario en estaspacientes [52]. Sin embargo, son varios los factores deconfusión que deben considerarse, como la obesidad, laanovulación y la esterilidad y su tratamiento hormonal.

■ Tratamiento

Trastornos del ciclo menstrualComo la anovulación crónica incrementa el riesgo de

hiperplasia y de carcinoma endometriales, la adminis-tración secuencial de progestágenos durante la teóricafase luteínica o de un tratamiento combinado de estró-genos y progestágenos permite inhibir la proliferaciónendometrial. Sin embargo, el uso de los anticonceptivoses discutible en las pacientes con SOPQ, ya que puedenaumentar el riesgo de anomalías metabólicas que favo-recen la resistencia a la insulina, la intolerancia laglucosa y las dislipidemias, así como el riesgo de trom-bosis (a través de una hipercoagulabilidad) [53]. Por

tanto, antes de iniciar un tratamiento con anticoncep-tivos orales es necesario efectuar un estudio metabólicoy controlar la glucemia y los lípidos mientras seadministra.

Hirsutismo y acnéEl objetivo de los tratamientos farmacológicos del

hirsutismo y del acné es reducir las concentraciones deandrógenos (disminuyendo su producción y poten-ciando su unión a la proteína SHBG) u oponerse a suacción en los tejidos efectores.

AntiandrógenosEl acetato de ciproterona inhibe de manera competi-

tiva la unión de la testosterona y de la dihidrotestoste-rona (DHT) al receptor de andrógenos. Además poseeuna potente actividad antigonadótropa [54]. La carenciade estrógenos inducida por este fármaco debe corregirseañadiendo uno, en la mayoría de los casos el17 b-estradiol (1-2 mg) por vía oral, salvo que exista unacontraindicación metabólica, en cuyo caso se opta porla vía percutánea.

La espironolactona es un antagonista de la aldoste-rona utilizado inicialmente como antihipertensivo.También se une al receptor de la testosterona y de laDHT produciendo una inhibición competitiva de launión de estas hormonas a sus receptores. De estaforma, la espironolactona utilizada en dosis altas com-bate eficazmente los síntomas de hiperandrogenismo enalrededor del 50% de las pacientes en las que se admi-nistra sola. Debido al riesgo teórico de repercusión sobrela masculinización de un feto masculino en caso deembarazo, se recomienda asociarla a un anticonceptivooral. Una semana después de iniciar el tratamiento hayque controlar el ionograma sanguíneo debido a suefecto antimineralcorticoide.

La flutamida es un antiandrógeno no esteroideo queactúa también mediante una inhibición competitivasobre el receptor de los andrógenos, con lo que se lograreducir el hirsutismo. Sus graves efectos secundarioshepatocelulares y su teratogenicidad potencial limitansu utilización [55].

Combinaciones de estrógenosy progestágenos

Las combinaciones de estrógenos y progestágenos(anticonceptivos orales) también pueden utilizarse paratratar el hirsutismo y el acné en las pacientes con SOPQ.El etinilestradiol posee un efecto antigonadótroposuprimiendo la secreción de LH y, por tanto, la produc-ción de andrógenos. Además, los estrógenos aumentanla producción hepática de SHBG, con lo que disminuyela fracción libre de testosterona en el plasma. La elec-ción del anticonceptivo es importante porque la mayo-ría de los progestágenos tienen efectos androgénicos. Elnorgestimato y el desogestrel carecen de esta acción. Ladrospirenona es un análogo de la espironolactona conefectos antimineralcorticoides y antiandrogénicos.Asociada a etinilestradiol, la drospirenona puede utili-zarse para tratar el hiperandrogenismo clínico [56]. Sinembargo, como ya se ha dicho, debido a sus contrain-dicaciones metabólicas no siempre es posible utilizar losanticonceptivos orales.

Resistencia a la insulina e intoleranciaa la glucosa

Medidas higienicodietéticasLas medidas higienicodietéticas son indispensables

para reducir el riesgo de desarrollo de una diabetes tipo2. Si existe sobrepeso, estas medidas y la actividad físicason las primeras acciones indispensables [57, 58].



El adelgazamiento permite disminuir la resistencia ala insulina y el hiperandrogenismo [59]. Además, elequipo de Goodyear demostró un efecto beneficioso delejercicio físico sobre la mejoría de la resistencia a lainsulina que no depende del adelgazamiento [60].

En caso de anovulación, el adelgazamiento, inclusomodesto (2-7%), mejora el perfil hormonal, la regulari-dad menstrual y los porcentajes de ovulación y deembarazo [57, 58]. En la práctica, aunque estas medidasson esenciales, resultan difíciles de aplicar y a menudohay que recurrir a un especialista en dietética y a unapoyo psicológico.

Fármacos que aumentan la sensibilidada la insulina

Estudios recientes han demostrado que las medidashigienicodietéticas y la metformina pueden retrasar laprogresión hacia la diabetes [61]. Sin embargo, paraprevenirla, en la práctica habitual sólo se recomiendanlas medidas higienicodietéticas. Para la diabetes tipo2 ya establecida se ha aprobado ya la comercializaciónde fármacos que aumentan la sensibilidad a la insulina.Su uso en los casos de anovulación se tratará másadelante.

Tratamiento de la anovulaciónExisten varias opciones terapéuticas entre las que las

medidas higienicodietéticas ocupan la primera línea. Elalgoritmo de tratamiento convencional consiste en laprescripción inicial de citrato de clomifeno; si fracasa, seadministran gonadotropinas y, en último lugar, serecure a la fecundación in vitro (FIV). Sin embargo, estaestrategia clásica ha sido cuestionada recientemente. Seexpondrán primero las distintas opciones terapéuticasdisponibles y a continuación se planteará la estrategiaterapéutica.

Citrato de clomifeno

El citrato de clomifeno (CC) es el tratamiento clásicode primera línea en la estrategia de estimulación en laspacientes en las que la anovulación se debe a un SOPQ.Es un tratamiento sencillo, que se administra por víaoral, barato, con escasos riesgos y que produce pocosefectos secundarios. Su principal inconveniente es elriesgo de embarazos múltiples.

Mecanismo de acción

Los principales efectos del CC son antiestrogénicos,derivados de su capacidad para unirse al receptor delestradiol. Actúa en distintos puntos del eje hipotalamo-hipofisario: en el hipotálamo su efecto antiestrogénicoacelera la frecuencia de los pulsos de GnRH, lo quefavorece la secreción de LH y FSH. De esta forma,simulando un estado de carencia de estrógenos inducidopor la luteólisis, el CC reproduce en alguna medida laelevación intercíclica de la FSH. Por el contrario, en elovario, el CC tiene un efecto de tipo estrogénico sinér-gico con la acción de la FSH sobre la aromatasa. Suefecto sobre la secreción de moco cervical y sobre elendometrio es antiestrogénico, disminuyendo el volu-men y la filancia del moco y modificando el grosor delendometrio a través de la alteración de su vascula-rización.

Posología y modo de administración

El umbral de sensibilidad al CC difiere de unaspacientes a otras, sobre todo debido al IMC. Por tanto,el CC se prescribe con una posología progresiva que seinicia con una dosis de un comprimido al día (50 mg)durante 5 días en las pacientes no obesas. La adminis-tración comienza entre el 2.° y el 5.° día del ciclo. Si no

se produce ovulación, se aumenta la dosis a 100 mg/díadurante 5 días y, si tampoco se logra la ovulación, a150 mg/día de nuevo durante 5 días.

El SOPQ constituye un terreno peculiar en el queexiste el riesgo de que la respuesta sea multifolicular y,por tanto, se produzcan embarazos múltiples. Estojustifica una vigilancia ecográfica sistemática el 12.° y14.° día del ciclo, al menos durante el primer ciclo detratamiento. La ecografía permite valorar el número defolículos preovulatorios e intermedios y descubrir unposible efecto negativo del CC sobre el endometrio. Paradetectar un posible efecto del CC sobre el moco cervicaldebe hacerse una prueba de Huhner; si el resultado deesta prueba es negativo se recomienda contrarrestar elefecto antiestrogénico del CC añadiendo estrógenos ouna combinación de estrógenos y progestágenos.

Eficacia

Un metaanálisis de la base de datos Cochrane [62]

demostró que el CC multiplica por 7,5 las probabilida-des de ovulación y por 6 las de gestación. El porcentajeacumulado de ovulación es del 60-80% por paciente yel de gestación del 15-25% por ciclo y del 40-80% porpaciente. Sin embargo, depende también de otrosposibles factores de esterilidad asociados.

Imani et al [63] identificaron los factores predictivosde resistencia al CC, definida por la ausencia de ovula-ción con una dosis de 150 mg/día. Estos factores deresistencia son amenorrea, volumen ovárico elevado,hiperandrogenismo, hiperinsulinismo y, sobre todo,sobrepeso, que aparece como el factor con mejor corre-lación con la dosis eficaz [64, 65].Existen además otrosfactores que se asocian a la ausencia de concepción apesar de que se consiga la ovulación. La edad elevada yla amenorrea con los factores predictivos del fracaso delCC.

Tratamientos complementarios

Existen tratamientos complementarios [62] que pare-cen útiles y cuyo objetivo principal es reducir el hipe-randrogenismo. El bloqueo previo con una combinaciónde estrógenos y progestágenos permitiría aumentar laeficacia del CC, frenando el hiperandrogenismo ovári-co [66]. El uso de corticoides (dexametasona) para frenarel hiperandrogenismo suprarrenal también parece eficaz,pero el peligroso efecto metabólico de los corticoides,sobre todo en cuanto al peso, impone limitar su uso alos verdaderos bloqueos enzimáticos suprarrenales. Porotra parte, la adición de bromocriptina para frenar lahiperprolactinemia funcional moderada, que a menudose observa en el SOPQ, es ineficaz y no debe utilizarse.

Los fracasos del CC, relacionados con su ineficaciapara restablecer la ovulación en alrededor del 25% delos casos o para obtener un embarazo después de6 ciclos ovulatorios (alrededor del 40% de las pacientes),han cuestionado recientemente su lugar como trata-miento de primera línea del SOPQ. Además, el CC notiene efecto alguno sobre el componente metabólico delsíndrome.

Fármacos que aumentan la sensibilidada la insulina

La resistencia a la insulina y la obesidad son frecuen-tes en las pacientes que no responden al CC, y en estasituación pueden utilizarse los fármacos que aumentanla sensibilidad a la insulina.

Metformina

Modo de acción. La metformina es una biguanidaque se utiliza desde 1957 en el tratamiento de la diabe-tes tipo 2. Su mecanismo de acción consiste en unaumento de la sensibilidad a la insulina en el hígado yel músculo esquelético [67]. Este tratamiento no estimulala secreción pancreática de insulina y no expone al



riesgo de hipoglucemia. Mejora la tolerancia a la glucosay en las pacientes con hiperinsulinemia la respuestainsulínica no se modifica o incluso disminuye. Reducela oxidación de los ácidos grasos en un 10-20%. Aunquerecientemente se ha demostrado que la metforminapuede tener un efecto directo de inhibición de laproducción de andrógenos en las células de la teca [68,

69], es probable que el mecanismo principal de ladisminución de las concentraciones de andrógenos quese observa de manera inconstante sea un efecto a travésde la insulina. La metformina inhibe la gluconeogénesishepática, disminuye la insulinemia y, por tanto, esprobable que también reduzca la producción de andró-genos porque la insulina refuerza la acción de la LHsobre las células de la teca. Por tanto, el tratamiento conmetformina disminuye la insulinemia en ayunas y latestosterona total y aumenta la SHBG. Por el contrario,no mejora el IMC ni la relación talla/caderas. Es posible,sin embargo, que el adelgazamiento consecuencia de unmejor tratamiento nutricional explique los efectosbeneficiosos observados en distintos estudios [70].

Sus efectos secundarios son reversibles y benignos yconsisten en náuseas y diarrea. Si se soportan mal,pueden ser la causa de un cumplimiento inadecuado deltratamiento, por lo que hay que informar a las pacientesy aconsejarles que introduzcan el tratamiento demanera progresiva, y que tomen el medicamentodurante o después de las comidas. En países de nuestroentorno su uso sólo está aprobado para la diabetes tipo2. La metformina está contraindicada en la insuficienciarenal y hepática y en las enfermedades cardiovascularesimportantes o en la hipoxia, debido al posible desarrollode una acidosis láctica. La posología habitual es de500 mg 3 veces al día u 850 mg por la mañana y por lanoche.

Eficacia. Dos metaanálisis recientes en los que se hanreunido los estudios aleatorizados han valorado laeficacia de la metformina. En el primero [71] se concluyóque la metformina indujo la ovulación en el 50% de laspacientes y que su eficacia era significativamentesuperior a la del placebo (RR = 1,5). El segundo metaa-nálisis [72] demostró que la metformina cuadriplicaba elporcentaje de ovulación en relación con el placebo. Enestos dos metaanálisis, el índice de embarazos no fuesignificativamente mayor en las pacientes tratadas conmetformina que en las que recibieron un placebo. Sinembargo, el índice de embarazos no era el criterio devaloración principal de los estudios, el número depacientes fue bajo y la duración de los estudios limitada.En todo caso, la metformina puede restablecer un cicloespontáneo sin provocar un desarrollo multifolicularcomo sucede con el CC.

Por el momento sólo se ha publicado un estudioprospectivo y aleatorizado en el que se haya comparadola efectividad de la metformina con la del CC [73]. Elestudio se hizo en 92 pacientes anovulatorias no obesas(IMC < 30) que recibieron metformina o CC durante6 meses. No hubo diferencias significativas en losporcentajes de ovulación entre los grupos de metfor-mina (62,9%) y CC (67%). Sin embargo, el porcentajede embarazos evolutivos por ciclo (15,1 frente a 7,2%)y el de embarazos acumulados (68,9 frente a 34%)fueron significativamente superiores en las pacientestratadas con metformina, mientras que el porcentaje deabortos espontáneos fue menor en estas pacientes(9,7 frente a 37,5%). Por tanto, la metformina puedeproponerse como tratamiento de primera línea, sobretodo en las pacientes con un IMC elevado o con hipe-randrogenismo, factores predictivos de ineficacia delCC.

En lo que se refiere a la eficacia de la metforminarespecto al peso, se ha demostrado que es eficaz en laspacientes obesas [74]. Sin embargo, este fármaco tambiénaumenta el porcentaje de ovulación y disminuye el

hiperandrogenismo en las mujeres no obesas y sinresistencia a la insulina [75]. Un grupo ha demostradorecientemente en una muestra pequeña que la metfor-mina sola es más eficaz respecto a los índices de ovula-ción y embarazo en las pacientes no obesas (88% deovulación y 65% de embarazo) que en las obesas (29%de ovulación y 18% de embarazo) [76]. Esta observacióndebe confirmarse en estudios más amplios. Otro estudiodemostró también una tendencia a una mejoría en losíndices de embarazos por ciclos de FIV/microinyecciónintracitoplásmica (ICSI) en las pacientes de peso normalen relación con las que tenían sobrepeso [77].

Algunos grupos han propuesto asociar la metforminacon el CC, sobre todo en los casos de resistencia a esteúltimo. El metaanálisis de Lord [72] demostró que elporcentaje de ovulación se multiplica por 4,5 con laasociación de metformina y CC en comparación con lascifras obtenidas con CC solo. El índice de embarazostambién se multiplica por 4,5. El metaanálisis deKashyap [71]mostró porcentajes de ovulación 3 vecesmayores y de embarazos 3,5 veces superiores con laasociación de metformina y CC que con CC solo.

Metformina y abortos espontáneos. En las pacientescon SOPQ se ha valorado el índice de abortos espontá-neos (AE) precoces, que según distintas series es del30-50%, es decir, una incidencia tres veces superior a lade la población general. Los mecanismos propuestos sonlos efectos nocivos del hiperandrogenismo y/o de laresistencia a la insulina, lo que ha llevado a proponer laadministración de metformina con objeto de disminuirla incidencia de AE. Los estudios publicados, realizadosen muestras pequeñas, tienden a demostrar una dismi-nución de los índices de AE precoces cuando se admi-nistra metformina durante el 1.er trimestre delembarazo [78, 79]. Aunque la metformina no se conside-rada teratógena en animales, su uso en la mujer emba-razada plantea el problema de que su inocuidad no estádemostrada. En el estado actual de nuestros conoci-mientos, su uso no se recomienda durante el embarazo.

Tiazolidinedionas

Son fármacos antidiabéticos, de los que en estemomento están disponibles la rosiglitazona y la piogli-tazona. Estos medicamentos, que se unen al receptorPPAR c, disminuyen la resistencia periférica a la insu-lina. Las tiazolidinedionas potencian la acción de lainsulina en el hígado, el músculo esquelético y el tejidoadiposo. Como la metformina, actúan directamentesobre la formación de esteroides pero, como se hademostrado in vitro [80, 81], la disminución de la pro-ducción de andrógenos se debe también a la reducciónde las concentraciones de insulina. Uno de los efectossecundarios no deseables de las tiazolidinedionas es laganancia de peso, sobre todo en las pacientes que yatienen sobrepeso, un efecto que no se observa con lametformina.

La troglitazona mejora la resistencia a la insulina, elhiperandrogenismo y la intolerancia a la glucosa en laspacientes obesas con SOPQ [81]. En un estudio prospec-tivo, aleatorizado y doble anonimato, los porcentajes deovulación fueron significativamente mayores en laspacientes tratadas con troglitazona [82]. Sin embargo,este fármaco ha sido retirado del mercado debido aldesarrollo de necrosis hepáticas graves, lo que obliga amantener una vigilancia periódica de las transaminasasdurante los tratamientos con tiazolidinedionas.

Los estudios en que se han utilizado pioglitazona yrosiglitazona han mostrado los mismos efectos benefi-ciosos que los observados con la troglitazona; la rosigli-tazona aumenta el porcentaje de ovulación espontáneay mejora la resistencia a la insulina y la tolerancia a laglucosa en las pacientes obesas con resistencia grave a lainsulina [83]. En las pacientes no obesas y sin resistenciaa la insulina, la rosiglitazona también es eficaz: aumenta



la frecuencia de las ovulaciones y disminuye elhiperandrogenismo [84-86]. No obstante, las tiazolidine-dionas se utilizan poco en la práctica habitual ya que nose han aprobado para esta indicación.

Inhibidores de la aromatasaEstos fármacos se han propuesto recientemente como

inductores de la ovulación. Los inhibidores de la aroma-tasa reducen la producción de estrógenos a partir de losandrógenos bloqueando la acción de esta enzima, quees el paso limitante de esta vía sintética. De esta formaestimulan la liberación de FSH endógena, pero mantie-nen el retrocontrol negativo del estradiol sobre la FSH,lo que limita el desarrollo de varios folículos en elmismo ciclo. No poseen efectos antiestrogénicos perifé-ricos propios, por lo que, en teoría, no poseen losefectos periféricos negativos sobre el moco cervical y elendometrio que se observan con el CC. Los estudiospublicados sobre su eficacia en pacientes anovulatoriasson escasos. Sin embargo, se ha demostrado la eficaciadel letrozol en la inducción de la ovulación en laspacientes que no han quedado embarazadas tras laadministración de CC [87]. Las dosis administradas hanvariado según los estudios de 2,5 a 7,5 mg/día entre el3.er y el 7.° día del ciclo. Sin embargo, un informereciente sobre la evolución de 150 lactantes nacidos trasel tratamiento con letrozol solo o letrozol y gonadotro-pinas mostró que la incidencia de malformaciones delaparato locomotor y de cardiopatías congénitas eramayor que en el grupo control. Por tanto, se impone lamáxima prudencia y se requieren estudios complemen-tarios para evaluar su potencial teratógeno. En estemomento, la industria farmacéutica ha emitido unaadvertencia sobre su uso en la inducción de laovulación.

Estimulación con gonadotropinasTras seis ciclos de fracaso o resistencia al CC sin lograr

un embarazo, la recomendación clásica es el recurso aun tratamiento de segunda intención que consiste en laestimulación con gonadotropinas. Esta estimulaciónpuede asociarse a un riesgo importante de complicacio-nes como la hiperestimulación ovárica y, sobre todo, deembarazos múltiples, que alcanzan un porcentaje dealrededor del 10% [88]. Además, el coste es más elevadoque el del CC. Por tanto, conviene encontrar un buenequilibrio entre el aumento de las probabilidades deconcepción y la reducción del riesgo de complicaciones.

Eficacia

La estimulación ovárica con gonadotropinas permiteobtener ciclos ovulatorios en el 60-70% de los casos. Losíndices acumulativos de embarazos después de 7 ciclosde tratamiento son del orden del 55% [89]. La dificultadpara obtener una estimulación uni o bifolicular haceque el tratamiento deba ser especialmente prudente enlas pacientes con SOPQ.

Distintos protocolos de estimulación

Para evitar el riesgo de desarrollo multifolicular, esimportante tener en cuenta el umbral individual derespuesta a las gonadotropinas. Es esencial evaluar elumbral de FSH que permite obtener los folículos mássensibles del conjunto, pero esto es difícil en el primerciclo de estimulación. En realidad, el umbral de FSHdepende de la edad, el IMC y la magnitud del conjuntode folículos. Las dosis de FSH que permiten el desarrollode un folículo seleccionado suele oscilar entre 75 y100 UI, salvo en las pacientes con sobrepeso o resisten-cia a la insulina, en las que suelen ser más altas. Imaniet al [90] encontraron varios factores predictivos delumbral de FSH como son el IMC, la resistencia al CC,la concentración plasmática de IGF1 y la concentraciónde FSH. Por tanto, para determinar la dosis inicial

(50-75 UI), que por prudencia debe situarse algo pordebajo del valor del umbral calculado para la FSH, esesencial hacer una valoración individual de cadapaciente.

Hoy está demostrado que la forma de conducir laestimulación es un factor esencial para prevenir unaposible respuesta multifolicular. En la actualidad sonvarios los protocolos que se utilizan.

El protocolo step-up (ascendente) consiste en adminis-trar dosis progresivamente crecientes de FSH hasta queaparezcan uno o varios folículos reclutados, identifica-bles en la ecografía por su diámetro de alrededor de10 mm. Esta dosis umbral de FSH se mantiene entonceshasta que se produce la ovulación. En la práctica,debido a la farmacocinética de la FSH, la dosis inicial seprescribe durante un mínimo de 5-7 días antes de llevara cabo el primer control. Si en la ecografía no se iden-tifica un folículo de 10 mm, se mantiene esta dosisinicial 14 días antes de aumentarla en un 50%: éste elprotocolo chronic low dose (dosis baja crónica). En unarevisión de 11 estudios [91] en los que se utilizó esteprotocolo se observó que en el 70% de los casos seobtiene una ovulación multifolicular y que el porcentajede embarazos por ciclo es del 20%; tanto el índice deembarazos múltiples (5,7%) como el de hiperestimula-ción grave (0,14%) son bajos.

El protocolo step-down (descendente) consiste, por elcontrario, en administrar una dosis inicial de FSHelevada, superior al umbral de la mayoría de los folícu-los del conjunto, lo que conduce a un reclutamientomultifolicular. A continuación se disminuye la posologíade FSH a la mitad con el fin de reducir el número defolículos en crecimiento y favorecer la atresia de los detamaño intermedio. Esta estrategia de disminuciónsecundaria de las dosis de FSH se recomienda sobre todocuando se ha superado el objetivo deseado y el númerode folículos seleccionados es demasiado grande.

Un estudio multicéntrico reciente [92] en el que secompararon los protocolos step-up y step-down revelóque el primero permitía un mayor desarrollo monofoli-cular que el segundo (68,2 frente al 32%) y que esteúltimo expone a un mayor riesgo de hiperestimulación(36 frente al 4,7%). Parece pues que el protocolo step-upes más prudente a pesar de que la duración de laestimulación es claramente superior a la del protocolostep-down.

El protocolo secuencial [93] consiste en una estrategiainicial de tipo step-up chronic low dose que permiteesperar al umbral de FSH, seguida de una estrategia detipo step-down una vez seleccionado el folículo domi-nante. En comparación con un protocolo step-up chroniclow dose, el número de folículos de tamaño intermedioes significativamente menor y lo mismo sucede con laconcentración sanguínea de estradiol en el momento dela activación.

En la práctica clínica, parece que se recomienda optarpor un enfoque de tipo step-up en el primero ciclo deestimulación, lo que permite determinar el umbralindividual de FSH. A continuación, puede proponerseun enfoque de tipo step-down eligiendo una dosis inicialalgo superior a la dosis umbral de FSH determinada enel 1.er ciclo.

Entre los factores predictivos de la respuesta ovárica ala FSH, existe una asociación significativa entre lasconcentraciones plasmáticas elevadas de LH, testoste-rona y D4-androstendiona y el riesgo de desarrollomultifolicular [89].

En cuanto al número de folículos preovulatorios, elobjetivo de la estimulación debería ser la obtención deun solo folículo en las pacientes jóvenes (<35 años) ycuando existe una contraindicación para el embarazomúltiple (malformación uterina, anomalía cromosómica,



etc.). Después del fracaso de varios ciclos previos deestimulación monofolicular, el objetivo debería ser unciclo bifolicular.

Un estudio reciente ha demostrado que la adición demetformina a un tratamiento con gonadotropinaspermite reducir las dosis de éstas y la duración de laestimulación y obtener más ciclos monofoliculares quecuando la estimulación se hace sólo con gonado-tropinas [94].

Perforación ovárica

Es una técnica de cirugía ovárica que se efectúahabitualmente por vía laparoscópica [95, 96]. La perfora-ción ovárica descansa en el principio de la reseccióncuneiforme de los ovarios por laparotomía con la que seconseguían porcentajes de embarazo del 60% [1]. Existendistintas técnicas: las biopsias múltiples, la multiperfo-ración con electrocoagulación monopolar o bipolar, lavaporización con láser y la resección ovárica con láser ocon corriente monopolar, pero no se ha demostrado quela eficacia de ninguna de ellas sea superior a la de lasdemás [96]. Recientemente se ha propuesto una nuevavía de acceso quirúrgico, la fertiloscopia [97-99], cuyamorbilidad es menor que la de la laparoscopia.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de la perforación ovárica nose conoce con exactitud, pero se ha demostrado que lasconcentraciones séricas de andrógenos y sobre todo detestosterona disminuyen tras la perforación. La LHplasmática se reduce y la FSH aumenta, con lo que larelación FSH/LH se normaliza. La disminución de lasconcentraciones de estradiol estaría relacionada con undescenso de la actividad aromatasa.

Complicaciones de la perforación

Las complicaciones intraoperatorias son sobre todo lasde la laparoscopia; el riesgo de adherencias perianexialespodría dar lugar a una esterilidad mecánica y a dolorespélvicos. Además, existe el riesgo de formación de unhematoma y de desgarro del ligamento uteroovárico.Siempre quedan dudas sobre los posible efectos peligro-sos de la perforación sobre la reserva ovárica. El elevadoporcentaje de embarazos obtenidos tras la perforaciónovárica resulta tranquilizador, pero esta cirugía sólodeben practicarla cirujanos expertos.

Resultados obtenidos

El metaanálisis realizado por Farquhar et al [100] (en elque se incluyó el estudio de Bayram et al [101]) abarcalos cuatro estudios aleatorizados publicados hasta esafecha y en los que se comparó la perforación ováricacon la estimulación con gonadotropinas (3-6 ciclos) enpacientes que no respondieron al CC. Los porcentajesde embarazos clínicos, de nacimientos y de abortosespontáneos fueron idénticos con la perforación y conla estimulación con gonadotropinas. Por el contrario,los índices de embarazos múltiples fueron significativa-mente más altos tras la estimulación con gonadotropi-nas. Tras la perforación, los ciclos se convirtieron enovulatorios en alrededor del 70% de las pacientes y elporcentaje de embarazos posteriores fue de alrededor del35-50% de los casos en las distintas series. Los factorespredictivos de éxito en la perforación son una edadinferior a 35 años, concentraciones elevadas de LH yuna duración de la esterilidad relativamente corta. Porel contrario, la obesidad, (IMC elevado) y el tabaquismo(más de 10 cigarrillos al día) disminuyen las probabili-dades de éxito [102]. La efectividad del tratamientoquirúrgico disminuye a largo plazo.

En el metaanálisis realizado por Campo et al [103] seregistraron los porcentajes de embarazo de 1.083 pa-cientes anovulatorias con SOPQ. En los distintos estu-dios se utilizaron diferentes técnicas: resección cunei-forme por laparotomía (679 pacientes), electro-coagulación por laparoscopia (720 pacientes), vaporiza-ción con láser (322 pacientes) y biopsias múltiples porlaparoscopia (82 pacientes). El porcentaje de ovulaciónfue del 80% y el acumulativo de embarazos a lo largode un período de 2 años del 50%. Al contrario que enel metaanálisis precedente, en éste el índice de embara-zos a los 6 meses del tratamiento quirúrgico fue compa-rable a los observados tras 6 meses de tratamientomédico.

En un estudio reciente se ha comparado la eficacia dela perforación ovárica con la de la metformina. Elestudio realizado por Palomba et al [104]consistió en unacomparación prospectiva aleatorizada entre un trata-miento con metformina durante 6 meses (iniciado trasuna laparoscopia diagnóstica) o una perforación ovárica,en pacientes con sobrepeso y que no habían respondidoal CC. El porcentaje de ovulación tras el tratamientocon metformina (durante un máximo de 6 meses) fuesimilar al obtenido en los 6 meses siguientes a laperforación. Los índices de embarazos y de reciénnacidos vivos fueron mayores en las pacientes tratadascon metformina gracias a que el porcentaje de abortosespontáneos fue menor (15 frente al 29%).

Si no se produce un embarazo espontáneo en los6 meses siguientes a la perforación, puede plantearse untratamiento con gonadotropinas. El antecedente deperforación ovárica mejora la sensibilidad a las gonado-tropinas, aumenta los porcentajes de ovulación y deembarazo y disminuye el de abortos espontáneos y elriesgo de hiperestimulación ovárica en relación con lostratamientos con gonadotropinas solas [105].

Fecundación in vitro (FIV)

La FIV es una alternativa cuando la anovulaciónpersiste tras el tratamiento médico y/o quirúrgico. Elinconveniente de esta técnica es el riesgo de hiperesti-mulación ovárica. En un metaanálisis reciente [106] secompararon los resultados obtenidos tras la estimula-ción con los de la FIV en pacientes con y sin SOPQ. Elgrupo de control no tenía ningún factor masculino deesterilidad. En cada estudio, ambos grupos de pacientesse trataron con el mismo protocolo de estimulaciónovárica. En este metaanálisis se incluyeron nueveestudios en los que se habían comparado 793 ciclos depacientes con SOPQ con 1.116 ciclos de pacientes delgrupo de control. La proporción de anovulación erasignificativamente mayor en las pacientes con SOPQ. Elnúmero de ovocitos obtenidos por punción fue 3 vecesmayor en los casos de SOPQ. El porcentaje de fecunda-ciones fue similar en ambos grupos, y lo mismo sucedióen los porcentajes de embarazos clínicos por cicloiniciado. La incidencia de síndromes de hiperestimula-ción fue escasa. Por tanto, parece que los resultados dela FIV en las pacientes con SOPQ son tan buenos comoen las pacientes control, pero el riesgo de complicacio-nes, sobre todo de hiperestimulación ovárica, y larelación coste/eficacia deben evaluarse mejor.

Un estudio reciente [107] ha revelado un mejor por-centaje de fecundación con ICSI que con FIV en laspacientes con SOPQ. Para evaluar un posible beneficiode la ICSI sobre los porcentajes son necesarios nuevosestudios complementarios.

Protocolos de FIV

No existen estudios comparativos aleatorizados quedemuestren la superioridad de un protocolo determi-nado sobre los demás. En cuanto a los agonistas de la



GnRH, se ha propuesto una «doble frenada» con el finde reducir la incidencia de hiperestimulación; estatécnica consiste en una inhibición prolongada de lasgonadotropinas, que se obtiene por la acción combi-nada de un tratamiento con estrógenos y progestágenosy agonistas. La combinación de estrógeno-progestágenopermite reducir el episodio de flare-up inducido por elagonista de la GnRH y reduce la producción de LH y deandrógenos [108].

Por el momento no existen datos suficientes quepermitan afirmar una posible superioridad del protocoloantagonista en lo que se refiere a la prevención delriesgo de hiperestimulación. Se necesitan pues grandesestudios prospectivos y aleatorizados en los que secomparen los protocolos agonistas y antagonistas. Elparámetro más importante en la prevención de lahiperestimulación es la adaptación de la dosis inicial degonadotropinas en función del IMC [109].

Si la respuesta ovárica es excesiva, puede ser necesarioel recurso al coasting (parada temporal) que consiste ensuspender las inyecciones de gonadotropinas durantealgunos días cuando la concentración de estradiolsupera un determinado valor (3.000-5.000 pg/ml segúnlos grupos) sin que se hayan alcanzado aún los criteriosde activación.

Maduración in vitro (MIV)

Consiste en extraer los ovocitos inmaduros de peque-ños folículos antrales (2-7 mm) a través de una puncióntransvaginal dirigida con ecografía y en ausencia deestimulación ovárica. A continuación, los ovocitos secultivan durante 24-48 horas en un medio de cultivoespecífico hasta que maduran al estadio de metafase II.Los ovocitos maduros así obtenidos se fecundan conICSI. Al mismo tiempo, la paciente recibe un trata-miento con estrógenos a los que se añade a continua-ción progesterona para preparar al endometrio para laimplantación. Por último, se transfieren dos o tresembriones. La principal ventaja de esta técnica es que seevita por completo el riesgo de hiperestimulación;además el coste del tratamiento es menor que el de laestimulación ovárica para una FIV. Los porcentajes deembarazos por ciclo llegan al 20% [110]. Sin embargo, elescollo más importante con el que tropiezan los gruposque practican la MIV es la baja tasa de implantación(10-15% en las mejores series) [111].

Estrategia de inducción de la ovulación

Sin un consenso sobre la estrategia para inducir laovulación, nuestro equipo propone las recomendacionessiguientes:• las medidas higienicodietéticas son el primer paso

indispensable en todo tratamiento de pacientes consobrepeso;

• el CC es el tratamiento de primera línea;• la eficacia de la adición de metformina al CC si

fracasa la administración aislada de éste es aúnincierta;

• algunos grupos proponen utilizar las gonadotropinascomo tratamiento de primera línea. Un grupo españolha obtenido mejores índices de embarazo utilizandogonadotropinas (43%) en un protocolo step-up chroniclow dose que tras la estimulación con CC (23%) comotratamiento inicial [112, 113]. Estos datos deben confir-marse en un estudio multicéntrico;

• la perforación ovárica puede plantearse si no se halogrado un embarazo tras el tratamiento con CC ymetformina, sobre todo si la LH sérica está elevada;

• la estimulación con gonadotropinas se recomiendacomo tratamiento de segunda línea en las pacientesque no responden al CC o en las que los ciclos siguen

siendo anovulatorios tras la perforación ovárica. Larealización de una perforación ovárica aumenta lasensibilidad a las gonadotropinas, el porcentaje deovulación y de embarazos, y disminuye el de abortosespontáneos en comparación con un tratamiento sólocon gonadotropinas [105]. En estos momentos se estáestudiando el interés de la estimulación con gonado-tropinas como tratamiento de primera línea;

• la adición de metformina podría aumentar la eficaciade las gonadotropinas;

• la FIV sólo se plantea si los demás tratamientosfracasan. Vale la pena evaluar el interés de la FIV trasel fracaso del CC en las pacientes mayores de35 años.

■ PerspectivasUn estudio prospectivo, aleatorizado y multicéntrico,

aparecido recientemente [114], aporta una luz nuevasobre la importancia respectiva del citrato de clomifenoy la metformina como tratamientos de primera línea enlas pacientes en las que la anovulación se debe a unSOPQ. Efectuado en Estados Unidos, en este estudioparticiparon 626 pacientes que tenían espanomenorrea,hiperandrogenismo de laboratorio y, en más del 90% delos casos, criterios ecográficos de SOPQ. A diferencia delestudio de Palomba, las pacientes tenían sobrepeso (IMC= 34-36). Además, se distribuyeron de manera aleatoriaen tres grupos: G1, CC en dosis progresivamente cre-cientes (50-150 mg) y placebo; G2, 2.000 mg de metfor-mina y placebo; G3, asociación de ambos fármacos. Elseguimiento fue de 6 meses durante los cuales las dosisde CC podían aumentarse si no se obtenía respuestaovárica. De esta forma los autores pudieron analizar losresultados de 3.000 ciclos realizados sin otro control queel de las concentraciones de progesterona durante lafase luteínica.

El análisis de estos datos demuestra que:• el índice de nacidos vivos fue significativamente

mayor (p < 0,001) en las pacientes tratadas con CC(22,5%) que en las tratadas con metformina (7,2%).En el grupo en que se asociaron ambos medicamen-tos, el porcentaje fue del 26,8% (p = 0,06 frente al CCsolo);

• el índice de embarazos múltiples fue del 6% en laspacientes tratadas con CC, del 0% en las tratadas conmetformina y del 3,1% en las tratadas con la combi-nación de ambos fármacos;

• el índice de abortos precoces fue similar en los tresgrupos;

• el índice de concepción en las pacientes que ovularonfue significativamente menor en el grupo de lametformina (21,7%) que en el del CC (39,5%, p <0,001) y que en el de tratamiento combinado (46%,p = 0,002);

• es importante señalar que estas conclusiones fueronválidas con independencia del IMC.Este estudio, rigurosamente realizado, permite con-

cluir que la eficacia del CC es mayor que la de lametformina como tratamiento de primera línea. Ladivergencia con el estudio anterior de Palomba se debeprobablemente al uso de dosis progresivas de CC, tal ycomo indican los resultados de un nuevo estudio dePalomba [115]. La asociación de dos medicaciones no haproporcionado una prueba absoluta de su eficacia en loque se refiere a los nacimientos, por lo que se necesitandatos complementarios para poder llegar a una conclu-sión. Por todo ello, no parece que la metformina debaconsiderarse como el tratamiento de primera línea enlas pacientes con SOPQ, salvo quizá en las pacientes contrastornos de regulación de la glucemia.

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L. Théron-Gérard.I. Cédrin-Durnerin.J.-N. Hugues ([email protected]).Service de médecine de la reproduction, Hôpital Jean-Verdier, avenue du 14 Juillet, 93143 Bondy, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Théron-Gérard L., Cédrin-Durnerin I., Hugues J.-N.Recommandations pour le diagnostic et le suivi du syndrome des ovaires polykystiques. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Gynécologie,145-A-10, 2008.

Disponible en www.em-consulte.com/es

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