dra. indira centeno - intervalolibre · • disfunción ovulatoria + morfología de ovarios...

Dra. Indira Centeno Marzo. 2013 www.intervalolibre.wordpress.com

RECUENTO HISTORICO DE

CONSENSOS

www.intervalolibre.wordpress.com

Enfatizar estilo de vida, reducción de peso, hábitos tabáquicos. Primera línea de tratamiento para Inducción de ovulación es el Citrato de Clomifeno. Segunda línea de tratamiento si el CC falla es Gonadotropinas exógenas o LOS Tercera línea de tratamiento es FIV Transferencia de embrión único Uso de Metformin debe restringirse a pacientes con intolerancia glucosada Uso de inhibidores de Aromatasas como IO no tienen suficiente evidencia

ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus

Workshop Group*.

Thessaloniki, Greece. 2007

ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus

Workshop Group. Amsterdam.2011

Ambos mantienen los criterios de Rotterdam

CONSENSOS SOP


www.managingpcos.org.au/pcos-evidence-based-guidelines

RECUENTO HISTORICO DE

CONSENSOS


Consenso NIH.2012

• El nombre de SOP lo enfocan sobre su morfología, lo cual no es necesario ni suficiente para el Dx del mismo.

• El NIH propone asignar una nomenclatura que refleje el complejo metabólico y la interacción hipotalámica, hipofisaria, ovárica y adrenal que caracteriza al síndrome y sus implicaciones reproductivas.

• Recomienda mantener la amplitud de los criterios Dx de Rotterdam (NIH y AE-PCOS), mientras se identifique específicamente el fenotipo:

• Exceso de andrógenos + disfunción ovulatoria

• Exceso de andrógenos + morfología de ovarios poliquísticos

• Disfunción ovulatoria + morfología de ovarios poliquísticos

• Exceso de andrógenos + disfunción ovulatoria + morfología de ovarios poliquísticos


FENOTIPOS SOP

A B C D E F G H I J

Terminología Criterios Dx NIH AE-

PCOS/Rotte

rdam 1

Rotterdam 2

Exceso de Andrógenos Hiperandrogenemia + - + + - + + - + -

Hiperandrogenismo + + - + + - + + - -

Disfunción Ovulatoria Oligo-anovulación + + + + + + - - - +

Morfología OPx Opx + + + - - - + + + +

Criterios NIH 1990 X X X X X X

Criterios Rotterdam

2003

X X X X X X X X X X

Criterios AE-

PCOS.2006

X X X X X X X X X

Consenso NIH.2012

Modified from Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the

polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril. 2009;91(2):456–488. www.intervalolibre.wordpress.com

OLIGOMENORREA

HIPERANDROGENISMO

OPX POR US

81,8%

75,75% 72,72%

Fenotipo 1 y 2: A –F (HA y OA C/S Opx)

Fenotipo 3: G-I: (HA, Ov, Opx)

Fenotipo 4: J (OA, Opx, S HA)

Criterios del SOP pacientes de la consulta de

EG del HUC (2006-2010)

Tirado L, Martinez J. Tesis de fellow endocrino-ginecológico.2010 www.intervalolibre.wordpress.com

Fenotipos del SOP pacientes de la consulta

de EG del HUC (2006-2010)

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

Fenotipo 1 Fenotipo 2 Fenotipo 3 Fenotipo 4

FENOTIPOS DE SOP

Fenotipo 1

Fenotipo 2

Fenotipo 3

Fenotipo 4

Tirado L, Martinez J. Tesis de fellow endocrino-ginecológico.2010 www.intervalolibre.wordpress.com

P

N

NIÑEZ ADOLESCENCIA AÑOS

REPRODUCTIVOS

PERI Y

POSTMENOPAUSIA

Hirsutismo

/Acné

Oligo-

anovulación

Obesidad

Depresión y

ansiedad

Infertilidad

Diabetes

ECV

NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH

Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome December 3–5, 2012

Manifestaciones clínicas en las distintas

etapas de la vida


SOP/ ADOLESCENCIA

No hay acuerdo general en cuanto a la forma de diagnosticar el

SOP en la adolescencia:

• Hasta el 85% de los ciclos menstruales son anovulatorios durante

el primer año después de la menarquia, y hasta el 59% hasta 3

años post menarquia.

• El acné es común durante los años de la adolescencia, mientras

que el hirsutismo asociado a SOP se desarrolla más tardíamente.

La hiperandrogenemia podría ser un marcador más consistente.

• Solo el 40% de las adolescentes con menstruaciones irregulares,

tienen ovarios poliquísticos en la ecografía

Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ ASRM-Sponsored 3rd

PCOS Consensus Workshop Group. Fertility and Sterility 2012


Debe cumplir con todos los criterios

de Rotterdam

Hiperandrogenemia

TM: 2 años post-menarquía

Amenorrea primaria a los 16 años

Ecográficamente incluir el Vol.

Ovárico


PCOS Consensus Workshop Group. Fertility and Sterility 2012 www.intervalolibre.wordpress.com

• Grupos de riesgo (por ejemplo, la obesidad, alteraciones de la

menstruación, hirsutismo) deben ser identificados, pero los

médicos debemos tener cuidado con sobrediagnóstico SOP (nivel

B).

• Si la paciente tiene indicado el uso de ACOs, se recomienda hacer

diagnóstico de hiperandrogenismo bioquímico previamente,

permitiendo un diagnóstico y manejo temprano del SOP en todas

las disciplinas.

• Manifestaciones inviduales de SOP en adolescentes (obesidad,

hirsutismo, TM) deben ser tratadas (nivel B)

SOP/ ADOLESCENCIA


HIPERANDROGENISMO

BIOQUIMICO

•Primera línea: Andrógenos

libres (Testosterona libre e

índice de androgenos libre)

•Testosterona Libre <

8 pg/ mL

•IAL: Testosterona

total /SHBG x 100

VN: 1,88 -3,88 nmol/l

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• Hirsutismo, considerando diferencias étnicas, es un buen marcador de hiperandrogenismo.

• Hirsutismo debe ser evaluado bioquímicamente

• No tiene valor medir andrógenos en pacientes usuaria de ACOs, salvo que se suspende el mismo por 3 meses.

• Niveles de andrógenos marcadamente elevados, debe hacernos considerar una causa secundaria.

• Tratamiento para hirsutismo debe ser prolongado (> 6 meses).

• Antiandrógenos no deben utilizarse sin el uso de anticonceptivos

HIPERANDROGENISMO


Antiandrógenos

Acetato de Ciproterona

Espironolactona

Flutamida

Finasterida

SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO

Consenso Venezolano De Síndrome De Ovario Poliquístico. 2.007



Antiandrógenos



• Esteroide derivado de 17 OH progesterona

• Acción progestacional y anti androgénica

• Inhibición competitiva de la DHT a su receptor

• Administración Cíclica 50-100mg día 5 al 15. o continua ACO

• Clase D



Antiandrógenos



• Agente no esteroideo.

• Antagonista competitivo de la unión de andrógenos a su receptor.

• Reduce la grasa visceral.

• Mejora el perfil lipídico.

• Dosis 62.5 a 250 mg.

• Toxicidad hepática.

• Clase D



Antiandrógenos



• Diurético inhibidor de la aldosterona.

• Inhibe competitivamente la unión de los andrógenos a su receptor

• Iniciar con 100 mg día.

• Efectos adversos: sangrado intermenstrual congestión mamaria nauseas, mareos

• Clase C



Antiandrógenos



• Agente no esteroideo.

• Antagonista competitivo de la unión de andrógenos a su receptor.

• Reduce la grasa visceral.

• Mejora el perfil lipídico.

• Dosis 62.5 a 250 mg.

• Toxicidad hepática.

• Clase D



Anticonceptivos Orales

Estrógenos Progestinas

Disminuyen la GnRH Disminuyen LH Disminuyen la síntesis ovárica de Andrógenos

Aumentan SHGB Disminuyen T libre


• Los beneficios de los AOC son mayores que los riesgos en la

mayoría de las pacientes con síndrome de ovario poliquístico

(Nivel B).

• En ausencia de otros factores de riesgo, no hay evidencia de que

las mujeres con SOP usuarias de AOC, tienen mayor riesgo en

comparación con las mujeres normales (Nivel C).

• La fertilidad futura, no se ve afectada negativamente por el AOC

(Nivel C).

• No hay evidencia de las diferencias en la eficacia y riesgo entre

los distintos progestágenos y combinaciones de EE 20µ vs.30 µg

(Nivel B).

ANTICONCEPCIÓN HORMONAL


Anticonceptivos Orales

Múltiples mecanismos:

• Une al receptor de DHT

• Inhibe la 5 alfa reductasa

• Inhiben la producción de

Gonadotropinas

Acetato Ciproterona

Dienogest

Drospirenona

Clormadinona

Progestinas efecto antiandrogénico


Variables Basal Final p

N 18 18 -

Peso 60,4 ± 14,1 59,9 ± 13,6 0,184

IMC 23,9 ± 5,0 23,7 ± 4,8 0,185

Score FG 5 4,5 0,038

TT 1,40 ± 0,70 0,67 ± 0,41 0,001

TL 3,0 ± 1,60 1,38 ± 0,87 0,001

DHEAS 1,65 ± 0,57 1,08 ± 0,51 0,001

A4 2,50 ± 0,92 1,55 ± 0,67 0,001

SHBG 55,4 ± 21,1 255,4 ± 150,9 0,001

Centeno I et al. Revista de la Facultad de Medicina 34 (1) 2011:60-63


↓FSH Inadecuada estimulación folicular

Estrogenos Supresión de secreción de FSH

Incremento tónico secreción de LH

Inhibina B Supresión de la secreción de FSH ↑LH Hiperandrogenemia Arresto de crecimiento folicular ↑Insulina Hiperandrogenemia Arresto de crecimiento folicular Andrógenos Secreción anormal de FSH y LH Arresto del crecimiento folicular Factores de Apoptosis anormal Crecimiento Arresto de folículos en crecimiento ↓ esteroidogénesis

Van der Spuy Z. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2004;18(5):755-771 www.intervalolibre.wordpress.com

Ovulación = Nacimiento vivo?

OVULACION

FERTILIZACION

IMPLANTACION

VIABILIDAD FETAL

NIÑO VIVO

Pobre calidad ovocitaria

Anormalidad endometrial

Efecto hiperinsulinemia

Efecto gestacional: diabetes, HTA

Legro R, Myers E. Human Reproduction 2004;19(8):1697-1704 www.intervalolibre.wordpress.com

Embarazo

Mayor incidencia de complicaciones, incrementan con la obesidad, resistencia a la insulina

Asesoramiento pre –concepcional

Tasa de abortos ???

Diabetes Gestacional, HIE y complicaciones asociadas

Producto presenta mayor morbi-mortalidad

Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ ASRM-Sponsored

3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertility and Sterility 2012

No hay evidencia de mejoría de tasa de nacidos vivos o dismininución de complicación de embarazos con el uso de

metformin


1er. Línea no farmacológica

Cambio del estilo de vida 1er. Línea farmacológica

Citrato de Clomifeno No usar IA como tratamiento de 1er. Linea

2da. Línea farmacológica / manejo quirúrgico

3ra. Línea tratamiento pudiera ser apropiada otro tipo de intervención

Metf IMC >30 kg/ m2

(A)

CC + Metformin (A)

Gonadotropinas (B) Laparoscopia (B) Laparoscopia (B)

Cirugía Bariátrica (A)

Inhibidores Aromatasas

(D)

CAUTELA

Paciente resistente

al CC, anov, sin otro

factor asociado

IMC > 35 kg/m2

mas de 6 meses

con cambio estilo

de vida

Algoritmo en manejo de fertilidad del SOP

Evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome


Rausch M, etal. J Clin Endocrinol Metab.2009,94(9):3458-3466

CC Vs CC+Metformin en SOP


Menopausia

DMO, Morbimortalidad (controversial)

Ciclos menstruales regulares (B)

Niveles séricos de T menores (B)

Cohorte mayor de folículos antrales (B)




Normaliza el tamaño y morfología ovárica (B)


Diferencias Étnicas en el Fenotipo


Asiáticas

pequeñas , IMC menor, moderadamente HA, Sd. Metabólico, DM2

Africanas. Obesas HTA ; Enfermedad Cardiovascular

Hispanas.

Obesas, enfermedades metabólicas, DM 2

Europea,

Hirsutismo, Tolerancia anormal de glucosa menos frecuente


3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertility and Sterility 2012 www.intervalolibre.wordpress.com

OBESIDAD

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

35,00%

IMC EN PACIENTES CON SOP EN LA CONSULTA DE EG EN HUC

(2006-2010)

NORMAL

SOBREPESO

OBESIDAD I

OBESIDAD II

OBESIDAD IIIwww.intervalolibre.wordpress.com

Incremento de la incidencia

(B)

A mayor índice de masa corporal mayor irregularidad

menstrual, hiperinsulinismo, HA

(B)

Mayor grasa visceral se encuentra asociado a insulinorresistencia

(B)

Cambios en el estilo de vida y la pérdida de peso mejora los

marcadores de síndrome metabólico

(A)



OBESIDAD


INSULINORESISTENCA Y SINDROME

METABOLICO

Los trastornos metabólicos asociados con SOP son los mayores predictores de diabetes prediabetes y SM (B)

No todos los fenotipos de SOP tiene el mismo riesgo metabólico; la combinación de hiperandrogenemia y

oligomenorrea representan el grupo en mayor riesgo (B)




Parameter

(mean)

IR Group Non - IR Group P value

Age (yr) 28.8 24.62 NS

BMI (kg/m2) 30.52 24.4 0.008

W/H 0.84 0.78 0.03

M. Cycle (days) 72.5 49.64 0.03

PAI (ng/mL) 18.13 10.39 0.02

A4 ng/ml 4.11 3.33 0.05

DHEAS ug/dL 154 208 0.05

I.Centeno, L.A. Sanchez ,M. Perez, F. Ablan Clinical profile of insulin resistant PCOS subjects. Characterization of a Latin American

population. Fertility and Sterility Vol. 86, Issue 3, Supplement, Page S465 P-891 Septiembre 2006

Table 1. Clinical and laboratory parameters in

Insulin Resistant vs Non-Insulin Resistant groups


Parameter (mean) IR Group Non - IR Group

P value

Total Testosterone (ng/dL)

105 78 NS

Free Testosterone (pg/mL)

3.06 2.06 NS

Ovarian volume (mL) 10.67 9.22 NS

Ferriman-Galwey Score 8.56 7.77 NS

LH/FS ratio 2.01 2.05 NS

Table 2. Clinical and laboratory parameters in

Insulin Resistant vs Non-Insulin Resistant groups

I.Centeno, L.A. Sanchez ,M. Perez, F. Ablan Clinical profile of insulin resistant PCOS subjects. Characterization of a Latin American

population. Fertility and Sterility Vol. 86, Issue 3, Supplement, Page S465 P-891 Septiembre 2006


DIAGNÓSTICO

• CTG + Insulina:

• Glicemia ayunas < 100 mg/dl y < 140 mgr/dl a 120 min. • Insulina ayunas < 12 µUI/ml y < 60 µUI/ml a 120 min.

• HOMA-IR (glucosa basal/18 x insulina basal/22,5):

• < 2,5.

• Glucosa/ Insulina • Ayunas < 4,5 • 120 min < 1.

Consenso Venezolano de Síndrome de Ovario Poliquístico. 2007 www.intervalolibre.wordpress.com

55,6 55,6 55,6

66,7

86,7

93,3

86,7

0,0

83,3

90,9

83,3

44,4

61,963,6

61,9

0,0

0,0

20,0

40,0

60,0

80,0

100,0

Insulina basal Insulina 120 min HOMA Índice G/I

% d

e p

aci

ente

s

Se Es VPP VPN

Centeno I, Pizzi R, Fung L, Caceres M, Gonzalez N . ISGE. 15th World Congress. Firenze, Italy. March. 2012

Graph 1 Portrays Sensibility (Se), Specificity (Es),

Positive predictive value (Ppv) or precision rate and

Negative predictive value (Npv) of the methods used

to assess Insulin Resistance (IR).

Insulina (B): 12 µUI/ml

Insulina (120 min): 60 µUI/ml

Homa: 2,5

Glicemia/Insulina:4.5


Diabetes tipo 2

El despistaje se debe realizar en las siguientes condiciones

CTG CON 75 GRAMOS BASAL Y A LOS 120 MINUTOS



Standards of care 2011. American Diabetes Association. Diabetes Care 2011;34:S11.

Pesquisa de DM en pacientes con IMC > 25 con los siguientes factores de riesgo:

Inactividad física

Familiar de 1er grado con DM

Raza o grupo étnico de riesgo

Mujer con diabetes gestacional o feto > 4 kg.

HTA

C-HDL < 35 o TAG > 250

Pacientes con Síndrome de ovarios poliquísticos

Hb glicosilada, intolerancia glucosada en exámenes previos

Condiciones clínicas asociadas con resistencia a insulina: obesidad,

acantosis nigricans

Historia de enfermedad cardiovascular

Diabetes tipo 2


CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE DIABETES MELLITUS

HbA1C ≥ 6,5%

ó

Glicemia en ayunas ≥ 126 mg/dl

ó

Glicemia 120min (CTG) ≥ 200 mg/dl

Ó

Paciente sintomático con glicemia ≥ 200 mgr/dl en

cualquier momento.

Standards of care 2011. American Diabetes Association. Diabetes Care 2011;34:S11.

Diabetes tipo 2


METFORMIN

• Uso de Metformin solo en

mujeres con SOP con

modificaciones en el estilo de

vida y sin mejoría de la CTG

• Uso de Metformin + cambio de

estilo de vida para prevención de

DM tipo II

• Metformin y prevención primaria

CV es controversial

Wil R, Carmina E, Diamanti Kandarakis E , et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010;95(5):2038-2049. Moran L, et al. Fertility and Sterility Vol. 92, No. 6, December 2009


Enfermedad Cardiovascular

Riesgo elevado, que se incrementa con el sobrepeso y la obesidad

Dislipidemia, DM y intolerancia a los hidratos de carbono, son más frecuente

Alteración del perfil lipídico

Incremento en el riesgo cuando el dx. se realiza por NIH

Evaluación periódica de dichos factores de riesgo



Riesgo LDL

(mg/dl)

SOP Riesgo

Optimo

< 130

SOP con:

obesidad, HTA, dislipidemia,

fumadora, IGT, enfermedad vascular

subclínica

Riesgo < 130

SOP con SM Alto riesgo <100

SOP con SM y otros factores de

riesgo (DM tipo II o enfermedades

renales o vasculares)

< 70

Enfermedad Cardiovascular

Wil R, Carmina E, Diamanti Kandarakis E , et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010;95(5):2038-2049.

Moran L, et al. Fertility and Sterility Vol. 92, No. 6, December 2009 www.intervalolibre.wordpress.com

Seguimiento de FR CV en SOP

• CA e IMC

• IMC:

• CA: < 88 cms y < 80 cms

asiáticas

• Perfil lipídico cada 2 años

• Si Tienes valores dentro de

rango normal y no se ha

sumado ningún factor de

riesgo

• TTG cada 2 años

• Si el basal esta normal y no

aparece ningún factor de

riesgo

• Hb A1C

• TA Wil R, Carmina E, Diamanti Kandarakis E , et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010;95(5):2038-2049.

Moran L, et al. Fertility and Sterility Vol. 92, No. 6, December 2009 www.intervalolibre.wordpress.com

Modificación del estilo de vida, es la terapia de primera línea; esto incluye dieta, ejercicio, cese de hábitos tabáquicos y cambios de comportamiento.

Dieta hipocalórica, baja en grasa saturada (Reducción de500-1000 kcal/d; <30% caloría en grasa,<10% calorías de grasa saturada; incremento consumo de fibras).

Actividad física moderada (30 minutos/ diario)

Wilf R, Carmina E, Diamanti Kandarakis E , et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010;95(5):2038-2049. Moran L, et al. Fertility and Sterility Vol. 92, No. 6, December 2009

Cambio Estilo de Vida y Perdida de Peso


Consecuencias del SOP



Riesgo de Cáncer


Riesgo incrementado de Ca Endometrio

(OR: 2.7)

No se ha confirmado

aumento de riesgo

de Ca de Ovario

No se ha confirmado

aumento de riesgo

de Ca de Mama



Calidad de Vida

Incidencia elevada de trastornos psicológicos

Deben ser descartados trastornos sexuales o

alimentarios, depresión o ansiedad

Consultoría apropiada debe ser ofrecida a las

pacientes



Resumen

NIH acepta los criterios de Rotterdam, AES y NIH

1990, siempre y cuando se especifique fenotipo

estudiado.

SOP en adolescentes deben cumplir todos los criterios

de Rotterdam

El diagnóstico de hiperandrogenismo debe ser

bioquímico. (andrógenos libres)

Glicemia e insulina basal y a los 120 minutos. Carga

de 75 gramos en pacientes seleccionadas.


Valorar factores de riesgo CV y calidad de vida de la

paciente

El manejo terapéutico de elección no farmacológico

consisten en modificaciones del estilo de vida

Individualizar a la paciente para el uso de metformin

Citrato de Clomifeno es el inductor de ovulación por

excelencia

Resumen


Muchas Gracias

Y por su atención….


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