pediatria integral xix 8 web

7/25/2019 Pediatria Integral XIX 8 WEB

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Programa de Formacin Continuadaen Pediatra Extrahospitalaria

Sumario

rgano de expresinde la Sociedad Espaola de Pediatra Extrahospitalaria y Atencin Primaria

Pediatra Integral

EditorialEl pediatra ante los trastornos del espectro autista

M.I. Hidalgo Vicario

20 aos de Pediatra IntegralEpigentica y trastornos psiquitricos

M.J. Mardomingo Sanz

Temas de Formacin ContinuadaDeteccin y manejo del retraso psicomotor en la infancia

D. Martn Fernndez-Mayoralas, A. Fernndez-Jan,

A.L. Fernndez Perrone,B. Calleja-Prez, N. Muoz-Jareo

El trastorno por dficit de atencin e hiperactividadP.J. Rodrguez Hernndez, I. Gonzlez Gonzlez,

A. Manuel Gutirrez Sola

Seguimiento en Atencin Primaria del niocon parlisis cerebral

P. Armero Pedreira, I. Pulido Valdeolivas, D. Gmez Andrs

Atencin temprana y evaluacin de los Equipos deOrientacin Educativa y Psicopedaggica (EOEP)

I. Bosch Linares, S. Fernndez Ramos

Los sndromes neuro-cutneosM.A. Fernndez Fernndez, M.D. Morillo Rojas

Regreso a las BasesExploracin neurolgica por el pediatra de AP

L. Fiz Prez, I. Pulido Valdeolivas, D. Gmez-Andrs

El Rincn del ResidenteImgenes en Pediatra Clnica. Haz tu diagnstico

10 Cosas que deberas saber sobre... el colecho

The Corner

Representacin del nioen la pintura espaola

Miguel Jacinto Melndez y sus retratospara la realeza

J. Fleta Zaragozano

Noticias

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VOLUMEN XIX

8NMEROOCTUBRE2015

VICURSO


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La vacuna neumoccica Synflorixha demostrado que ayuda a prevenir

las siguientes enfermedades

neumoccicas1-9

ENI= Enfermedad Neumoccica Invasiva

OMA= Otitis Media Aguda

Synflorixfue autorizada en 2009.5

Synflorixest aprobado en ms de 125pases.10

Ms de 40pases han elegido Synflorix

para sus programas de vacunacin universal.10

Synflorix tiene una amplia experiencia avalada en todo el mundo,

que est creciendo cada ao

Pueden notificarse las sospechas de reacciones adversas a la Unidad de Farmacovigilancia de GSK,

telf: 918070301, fax: 918075940, email: [email protected]

Synflorixes generalmente bien tolerado. Reacciones adversas ms frecuentes: dolor, enrojecimiento, hinchazn en el lugar

de inyeccin, somnolencia, prdida de apetito, irritabilidad y fiebre, generalmente leves o moderadas y no duraderas. 5

Consultar Ficha Tcnica de Synflorix para informacin adicional sobre las contraindicaciones, precauciones y reacciones adversas.

ESP/SY

N/0028/15

10/2015

Adems de los serotipos incluidos en la vacuna,Synflorixayuda aprevenir la enfermedad neumoccica causada por el serotipo 19A5-8

EV=62% EV=71% EV=82,2%(IC 95%: 20;85) (IC 95%: 24;89) (IC 95%: 10,7;96,4)

Finlandia5,6

(estudio poblacional) (casos y controlesemparejados)

(casos y controlesno emparejados)

Quebec (Canad)7 Brasil5,8

EV= Efectividad Vacunal

ENI= Enfermedad Neumoccica Invasiva

Reduccin en ENI:

Obtenga ms informacin haciendo click en la pgina.
http://pediatriaintegral.es/wp-content/uploads/2015/10/synflorix.pdf


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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTOSynflorixsuspensin inyectable en jeringa precargada Vacuna conjugada antineumoccicade polisacridos (adsorbida) 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 dosis (0,5 ml) contiene: Polisacrido delserotipo neumoccico 11,21 microgramo Polisacrido del serotipo neumoccico 4 1,23 microgramos Polisacrido del serotiponeumoccico 51,2 1 microgramo Polisacrido del serotipo neumoccico 6B1,2 1 microgramo Polisacrido del serotiponeumoccico 7F1,2 1 microgramo Polisacrido del serotipo neumoccico 9V1,2 1 microgramo Polisacrido del serotiponeumoccico 141,2 1 microgramo Polisacrido del serotipo neumoccico 18C 1,3 3 microgramos Polisacrido del serotiponeumoccico 19F1,43 microgramos Polisacrido del serotipo neumoccico 23F 1,21 microgramo 1 adsorbido en fosfato dealuminio 0,5 miligramos de Al3+2 conjugado con protena D (derivada de Haemophilus influenzaeno tipable) como protenatransportadora 9-16 microgramos 3 conjugado con toxoide tetnico como protena transportadora 5-10 microgramos 4

conjugado con toxoide diftrico como protena transportadora 3-6 microgramos Para consultar la lista completa de excipientes,ver seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA Suspensin inyectable (inyectable). La vacuna es una suspensin turbia de colorblanco. 4. DATOS CLNICOS 4.1 Indicaciones teraputicas Inmunizacin activa frente a enfermedad invasora, neumonay otitis media aguda causada por Streptococcus pneumoniaeen lactantes y nios a partir de las 6 semanas hasta los 5 aosde edad. Ver secciones 4.4 y 5.1 para informacin acerca de la proteccin frente a serotipos neumoccicos especfcos. Elempleo de Synflorix se debe determinar de acuerdo con las recomendaciones oficiales, teniendo en cuenta el impacto sobrelas enfermedades neumoccicas en los diferentes grupos de edad as como la variabilidad epidemiolgica en las diferentesreas geogrficas. 4.2 Posologa y forma de administracin Posologa Las pautas de inmunizacin con Synflorix debenbasarse en las recomendaciones oficiales. Lactantes de 6 semanas a 6 meses de edad Pauta de primovacunacin de tresdosis La pauta de inmunizacin recomendada para asegurar una proteccin ptima consiste en cuatro dosis, cada una de 0,5ml. La pauta de primovacunacin en lactantes consiste en tres dosis, siendo la primera dosis administrada habitualmente a los2 meses de edad con un intervalo de al menos 1 mes entre las dosis. La primera dosis se puede administrar a partir de lasseis semanas de edad. Se recomienda una dosis de recuerdo (cuarta) al menos seis meses despus de la ltima dosis deprimovacunacin y preferiblemente entre los 12 y los 15 meses de edad (ver secciones 4.4 y 5.1). Pauta de primovacunacinde dos dosis En cambio, cuando Synflorix se administra como parte de un programa rutinario de inmunizacin infantil, sepuede seguir una pauta de inmunizacin de tres dosis, cada una de 0,5 ml. La primera dosis se puede administrar a partir delos dos meses de edad y la segunda dosis dos meses ms tarde. Se recomienda una dosis de recuerdo (tercera) al menos seismeses despus de la ltima dosis de primovacunacin (ver seccin 5.1). Recin nacidos prematuros (nacidos entre lassemanas 27-36 de gestacin) En lactantes prematuros nacidos despus de al menos 27 semanas de gestacin, la pautade inmunizacin recomendada consiste en cuatro dosis, cada una de 0,5 ml. La pauta de primovacunacin en lactantesconsiste en tres dosis. La primera dosis se administra a los dos meses de edad con un intervalo de al menos un mes entre lasdosis. Se recomienda una dosis de recuerdo (cuarta) al menos seis meses despus de la ltima dosis de primovacunacin (ver

secciones 4.4 y 5.1). Lactantes y nios 7 meses de edad no vacunados Lactantes de 7-11 meses de edad: la pautade vacunacin consiste en dos dosis primarias de 0,5 ml con un intervalo de al menos 1 mes entre las dosis. Se recomiendauna dosis de recuerdo (tercera) en el segundo ao de vida con un intervalo de al menos 2 meses despus de la ltima dosisprimaria. Nios de 12 meses 5 aos de edad: la pauta de vacunacin consiste en dos dosis de 0,5 ml con un intervalo de almenos 2 meses entre las dosis. Se recomienda que los sujetos que hayan recibido una primera dosis de Synflorix completenel ciclo completo de vacunacin con Synflorix.Poblacin peditrica No se han establecido la seguridad y eficacia deSynflorix en nios a partir de 5 aos. Forma de administracin La vacuna se debe administrar por va intramuscular. Las zonaspreferidas para la administracin son la cara anterolateral del muslo en lactantes o el msculo deltoides en la parte superiordel brazo en nios pequeos. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientesincluidos en la seccin 6.1 o a alguna de las protenas transportadoras. Como con otras vacunas, se debe posponer laadministracin de Synflorix en sujetos que padezcan enfermedades febriles agudas. Sin embargo, la presencia de unainfeccin leve, como un resfriado, no debe provocar el retraso de la vacunacin. 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo Como con todas las vacunas inyectables, se debe disponer en todo momento del tratamiento ysupervisin mdica adecuados, para el caso poco frecuente de aparicin de una reaccin anafilctica tras la administracinde la vacuna. Cuando se administre la serie de inmunizacin primaria en nios prematuros de 28 semanas de gestacin yespecialmente en aquellos con un historial previo de inmadurez respiratoria, se debe considerar tanto el riesgo potencial deapnea como la necesidad de monitorizacin respiratoria durante 48-72 horas. Como el beneficio de la vacunacin es alto eneste grupo de nios, la vacunacin no se debe impedir ni retrasar. Synflorix no debe, bajo ninguna circunstancia, administrarsepor va intravascular o intradrmica. No se dispone de datos sobre la administracin de Synflorix por va subcutnea. En niosa partir de 2 aos de edad, despus de cualquier vacunacin, o incluso antes, se puede producir un sncope (desfallecimiento)como una reaccin psicgena a la inyeccin de la aguja. Es importante que se disponga de procedimientos para evitar daoscausados por las prdidas de conocimiento. Al igual que con otras vacunas administradas por va intramuscular, Synflorix sedebe administrar con precaucin en personas con trombocitopenia o con trastornos hemorrgicos, ya que en estos pacientes

puede producirse hemorragia tras la administracin intramuscular. Tambin se deben seguir las recomendaciones oficialespara la inmunizacin frente a difteria, ttanos y Haemophilus influenzaetipo b. No hay evidencia suficiente de que Synflorixproporcione proteccin frente a serotipos neumoccicos no contenidos en la vacuna excepto frente al serotipo 19A de reaccincruzada (ver seccin 5.1) o frente a Haemophilus influenzaeno tipable. Synflorix no proporciona proteccin frente a otrosmicroorganismos. Como con cualquier vacuna, es posible que Synflorix no proteja a todos los individuos vacunados frente a laenfermedad neumoccica invasora, la neumona o la otitis media causada por los serotipos neumoccicos de la vacuna y elserotipo 19A de reaccin cruzada. Adems, como la otitis media y la neumona estn causadas por muchos microorganismosdiferentes a los serotipos de Streptococcus pneumoniaepresentes en la vacuna, se espera que la respuesta global frente aestas enfermedades sea limitada y sustancialmente ms baja que la proteccin frente a la enfermedad invasora causada porlos serotipos vacunales y el serotipo 19A (ver seccin 5.1). En los ensayos clnicos Synflorix indujo una respuesta inmune frentea los diez serotipos incluidos en la vacuna, pero la magnitud de las respuestas fue variable entre los serotipos. La respuestainmune funcional frente a los serotipos 1 y 5 fue ms baja en magnitud que la respuesta frente a los otros serotipos vacunales.Se desconoce si esta respuesta inmune funcional ms baja frente a los serotipos 1 y 5 tendr como resultado una eficaciaprotectora menor frente a la enfermedad invasora, la neumona o la otitis media causada por estos serotipos (ver seccin 5.1).Synflorix est indicada para su administracin en nios a partir de las 6 semanas hasta los 5 aos de edad. Los nios deberanrecibir la pauta posolgica de Synflorix adecuada para su edad cuando comiencen la pauta de vacunacin (ver seccin 4.2).

An no estn disponibles los datos de seguridad e inmunogenicidad en nios mayores de 5 aos. Los nios con una respuestainmune deficitaria, ya sea debida al uso de una terapia inmunosupresora, a un defecto gentico, a infeccin por VIH o a otrascausas, pueden desarrollar una menor respuesta de anticuerpos a la vacunacin. No se dispone todava de datos de seguridadni de inmunogenicidad de Synflorix en nios con mayor riesgo de padecer infecciones neumoccicas (por ejemplo anemia declulas falciformes, disfuncin esplnica adquirida y congnita, infeccin por VIH, cncer, sndrome nefrtico). La vacunacinen grupos de alto riesgo se debe considerar caso por caso (ver seccin 4.2). Los nios menores de 2 aos de edad deben

recibir las pautas de vacunacin de Synflorix adecuadas para la edad (ver seccin 4.2). El uso de la vacuna conjugadaantineumoccica no reemplaza el uso de las vacunas antineumoccicas polisacridas 23-valentes en nios 2 aos de edad

con enfermedades (tales como anemia de clulas falciformes, asplenia, infeccin por VIH, enfermedad crnica o aquellos queestn inmunocomprometidos) que los exponen a un mayor riesgo de enfermedad invasora por Streptococcus pneumoniae.Siempre que est recomendado, los nios en riesgo de 24 meses de edad y que ya hayan sido primovacunados con Synflorixdeben recibir la vacuna antineumoccica polisacrida 23-valente. El intervalo entre la vacuna conjugada antineumoccica(Synflorix) y la vacuna polisacrida antineumoccica 23-valente no debe ser menor de 8 semanas. No hay datos disponiblesque indiquen si la administracin de la vacuna polisacrida antineumoccica a nios primovacunados con Synflorix puede darlugar a hiporreactividad a dosis posteriores de polisacaricrido neumoccico o a la vacuna antineumoccica conjugada. Laadministracin profilctica de antipirticos antes o inmediatamente despus de la administracin de la vacuna puede reducir

la incidencia y la intensidad de las reacciones febriles postvacunacin. Los datos clnicos generados con paracetamol eibuprofeno sugieren que el uso profilctico de paracetamol podra reducir la tasa de fiebre, mientras que el uso profilctico deibuprofeno mostr un efecto limitado en la reduccin de la tasa de fiebre. Los datos clnicos sugieren que el paracetamol podrareducir la respuesta inmune frente a Synflorix. Sin embargo, se desconoce la relevancia clnica de esta observacin. Serecomienda la administracin profilctica de antipirticos : a todos los nios a los que se administre Synflorix simultneamentecon vacunas de tos ferina de clulas enteras debido a una tasa superior de reacciones febriles (ver seccin 4.8). a nios conconvulsiones o con una historia previa de convulsiones febriles. Debe iniciarse tratamiento antipirtico de acuerdo con lasguas teraputicas locales. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin Uso con otrasvacunas Synflorix puede administrarse de forma simultnea con cualquiera de las siguientes vacunas monovalentes ocombinadas [incluyendo DTPa-VHB-IPV/Hib y DTPe-VHB/Hib]: vacuna antidiftrica, antitetnica y antipertussis acelular (DTPa),vacuna antihepatitis B (VHB), vacuna antipoliomieltica inactivada (IPV), vacuna anti Haemophilus influenzae tipo b (Hib), vacunaantidiftrica, antitetnica y antipertussis de clula entera (DTPe), vacuna de virus de sarampin, parotiditis y rubola (MMR),vacuna antivaricela (V), vacuna conjugada frente a meningococo del serogrupo C (conjugados con CRM

197y TT), vacuna

conjugada frente a meningococo de los serogrupos A, C, W-135 e Y (conjugado con TT), vacuna antipoliomieltica oral (OPV) yvacuna antirrotavirus oral. Las diferentes vacunas inyectables, deben administrarse siempre en diferentes lugares deinyeccin. Los ensayos clnicos han demostrado que la respuesta inmune y los perfiles de seguridad de las vacunascoadministradas no se vieron afectados, con la excepcin de la respuesta al virus de la polio inactivado tipo 2, para el que seobservaron resultados inconsistentes en los diferentes estudios (rangos de seroproteccin del 78% al 100%). Adems, cuandola vacuna conjugada frente a meningococo de los serogrupos A, C, W-135 e Y (conjugado con TT) se coadministr con unadosis de recuerdo de Synflorix durante el segundo ao de vida a nios primovacunados con 3 dosis de Synflorix, se observaronuna media geomtrica de la concentracin de anticuerpos (GMC) y una media geomtrica del ttulo de anticuerpos con elensayo de opsonofagocitosis (GMT de OPA) ms bajos para un serotipo neumoccico (18 C). La coadministracin no tuvoimpacto en los otros nueve serotipos neumoccicos. Se observ un aumento en la respuesta de anticuerpos al conjugadoHib-TT, y a los antgenos diftrico y tetnico. Se desconoce la relevancia clnica de las observaciones anteriores. Uso demedicamentos inmunosupresores sistmicos Como con otras vacunas, cabe esperar que en pacientes que reciben terapiainmunosupresora pueda no alcanzarse una respuesta adecuada. Uso profilctico de antipirticos Ver seccin 4.4. 4.6Fertilidad, embarazo y lactancia Synflorix no est destinada para su administracin en adultos. No hay datos disponiblesde su administracin durante el embarazo o la lactancia en humanos, ni de estudios de reproduccin en animales. 4.7 Efectossobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas No procede. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil deseguridad La evaluacin de la seguridad de Synflorix se bas en ensayos clnicos que incluyeron la administracin de 63.905dosis de Synflorix a 22.429 nios sanos y a 137 lactantes prematuros como vacunacin primaria. Adems, 19.466 nios y116 lactantes prematuros recibieron una dosis de recuerdo de Synflorix en el segundo ao de vida. Tambin se evalu laseguridad en 435 nios de 2 a 5 aos no vacunados anteriormente, de los cuales 285 sujetos recibieron 2 dosis de Synflorix.En todos los ensayos clnicos, Synflorix se administr al mismo tiempo que las vacunas recomendadas en la infancia. Lasreacciones adversas ms frecuentemente observadas en lactantes despus de la vacunacin primaria fueron enrojecimientoen el lugar de la inyeccin e irritabilidad, que ocurrieron aproximadamente despus del 41% y 55% de todas las dosis,respectivamente. Despus de la vacunacin de recuerdo, las reacciones adversas ms frecuentes fueron dolor en el lugar dela inyeccin e irritabilidad, que ocurrieron aproximadamente en el 51% y 53% respectivamente. La mayor parte de estasreacciones fueron de gravedad leve a moderada y no fueron duraderas. No se observ un incremento en la incidencia o en lagravedad de estas reacciones adversas con las dosis sucesivas de la serie primaria de vacunacin. La reactogenicidad localde la pauta de vacunacin primaria fue similar en lactantes menores de 12 meses y en nios mayores de 12 meses de edad,con la excepcin del dolor en el lugar de la inyeccin, cuya incidencia se increment con la edad: el dolor se notific en msde un 39% de los lactantes menores de 12 meses y en ms de un 58% en los nios mayores de 12 meses de edad. Despusde la vacunacin de recuerdo, los nios mayores de 12 meses son ms propensos a experimentar reacciones en el lugar dela inyeccin en comparacin con las tasas observadas en lactantes durante la primovacunacin con Synflorix. Despus de lavacunacin de rescate (catch-up) en nios de 12 a 23 meses de edad, la urticaria s notific con mayor frecuencia (pocofrecuente) en comparacin con las tasas observadas en lactantes durante la vacunacin primaria y de recuerdo. Lareactogenicidad fue mayor en nios que recibieron vacunas antipertussis de clula entera de forma concomitante. En unestudio clnico los nios recibieron bien Synflorix (N=603) o bien Prevenar 7-valente (N=203) de forma simultnea con unavacuna que contuviera DTPe. Despus del ciclo de vacunacin primaria se notific fiebre 38 C y >39 C en el 86,1% y el14,7% de los nios que recibieron Synflorix y en el 82,9% y 11,6% de los nios vacunados con Prevenar 7-valente,respectivamente. En ensayos clnicos comparativos la incidencia de las reacciones adversas locales y generales notificadasdentro de los 4 das siguientes a cada vacunacin fueron de la misma magnitud que las observadas despus de la vacunacincon Prevenar 7-valente. Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas (para todos los grupos de edad)consideradas como al menos posiblemente relacionadas con la vacunacin se han clasificado por frecuencias. Las frecuenciasse definen como sigue: Muy frecuentes: (1/10) Frecuentes: (1/100 a


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Consejo Editorial

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Asturias-Cantabria-Castilla y LenDra. R. Mazas Raba

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GaliciaDr. M. Sampedro Campos

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ValenciaDr. I. Manrique Martnez

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PresidenteDr. V. Martnez Surez

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Pediatra Integral

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Educacin para la Salud y Promocindel Desarrollo PsicoemocionalDr. P.J. Ruiz Lzaro

Investigacin y CalidadDr. V. Martnez Surez

Nutricin y Patologa GastrointestinalDr. C. Coronel Rodrguez

Pediatra SocialDr. J. Garca Prez

SimulacinDr. L. Snchez Santos

SueoDra. M.I. Hidalgo VicarioDra. C. Ferrndez Gomriz

Tcnicas Diagnsticas en Atencin

PrimariaDr. J. de la Flor i Br

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EnportadaLa cortezacerebral deladultocontieneaproximadamente20 billones de neuronas, cada una conectada con alre-dedor de 1.000 neuronas mediante sinapsis. La madura-cin del SNC en estructura y funcin ocurre desde antesdelnacimiento hasta la edadadulta. Haycambiosprogre-sivos (proliferacin neuronal, arborizacin dendrtica y lamielinizacin queno secompleta hasta la3 dcada delavida) y regresivos (apoptosis y poda sinpticaque eliminalas conexiones no funcionales). La estimulacin cerebralse desarrollaen varios tiempos;la estimulacinmedioam-biental y la experiencia moldeanel desarrollo anatmico yfuncionaldel cerebro.


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521PEDIATRA INTEGRAL

El pasado 23 de septiembre, se public en la revistaNeuron,un artculo de Stephan J. Sanders et al.,sobre la arquitectura genmica y la biologa de

71 locide riesgo para los Trastornos del Espectro Autista

(TEA)(1). Constituye el mayor estudio gentico realizadosobre este trastorno hasta la fecha. El autismo es, en granmedida, un trastorno gentico, por lo que la bsqueda delos genes implicados es un primer paso lgico para entenderla neurobiologa. Al tener en cuenta cundo, dnde, y cmoestos genes interactan, los estudios se pueden centrar enel perodo de tiempo de desarrollo, regin del cerebro, y eltipo de clulas que se afectan.

Anteriormente, se realizaban estudios de genes candi-datos que se crea que estaban relacionados con el autismo,mientras que en la actualidad, teniendo la cadena genticacompleta del individuo, as como de sus progenitores, los

estudios van dirigidos a la bsqueda de duplicaciones o dele-ciones, que se mapean con una muestra de poblacin control.La finalidad es encontrar las variaciones del nmero decopias, llamado Copy Number Variant(CNV) y compararlocon muestras de otros pacientes y familiares con autismo, ascomo con muestras control, y poder entender los mecanismosgenticos involucrados.

Los autores han observado que hay variaciones delnmero de copias de novo(dnCNV) asociados con el TEAy han replicado los estudios anteriores de la Coleccin deSimons (con 2.591 familias). Tambin, encuentran muta-ciones de novoasociadas en individuos con TEA y alto coe-

ficiente de inteligencia. Las deleciones pequeas de novo,pero no de las grandes (dnCNV) de algunos genes, tienenun alto riesgo para este trastorno. En definitiva, se hanidentificado 6 loci(1q21.1, 3q29, 7q11.23, 16p11.2, 15q11.2-

13, y 22q11.2), as como 65 genes relacionados con TEA.Estos genes se dividen en 2 categoras funcionales, unosasociados al modelado de la cromatina y otros al desarrolloy trasmisin de las sinapsis. La relacin entre esas dos cate-goras parece que es clave en la investigacin. Pueden serdos caminos separados o estar relacionados entre s.

El estudio tambin proporciona pistas a la disparidadde sexo, con diagnsticos tres a cuatro veces ms comn ennios que en nias; al parecer, las mujeres estn protegidascontra el riesgo de autismo, a menos que su carga de muta-cin sea importante.

El TEA (DSM-5) o trastorno generalizado del desarro-llo (CIE-10), es un trastorno biolgico del neurodesarrollo,caracterizado por dficit en la comunicacin e interaccinsocial, con un patrn restrictivo y repetitivo de las conductas,los intereses y las actividades(2). El CIE-10 requiere que lossntomas se hayan iniciado antes de los 3 aos, mientrasque el DSM-5 no incluye corte de edad, indicando quelos sntomas pueden no llegar a manifestarse hasta que lasdemandas sociales excedan los lmites de las capacidades.

La prevalencia estimada del TEA es de 1/50 a 1/500nios(3). Existe una heterogeneidad etiolgica, no siemprela misma, en todas las familias y personas afectadas. Pueden

Editorial

EL PEDIATRA ANTE LOS TRASTORNOS

DEL ESPECTRO AUTISTA

El pediatra de Atencin Primaria tiene unaimportante funcin en la deteccin precoz y elseguimiento de estos pacientes y sus familias tras eldiagnstico, evaluando los progresos del nio, procurandolos cuidados de promocin y prevencin de la salud,descartando problemas mdicos coexistentes, as como

apoyar y dirigir a las familias hacia programas educativosy conductuales lo ms precozmente posible

M.I. Hidalgo VicarioDirectora Ejecutiva de Pediatra Integral


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EDITORIAL

PEDIATRA INTEGRAL522

influir factores ambientales (txicos, frmacos, infeccionesen los primeros meses del embarazo, alteraciones obsttri-cas, inmunolgicas, metablicas), antecedentes familiaresde TEA (hermanos), dando lugar al trastorno con distintaamplitud y gravedad, produciendo alteraciones cerebralestempranas.

El trmino espectro indica una amplia gama de pre-sentaciones clnicas: unos nios tienen manifestaciones enel primer ao de la vida con retraso en las habilidades socia-les y de comunicacin ya comentadas, mientras que otrosdesarrollan normalmente las habilidades, aunque luego seestancan, y otros nios manifiestan una franca regresintras un desarrollo normal. La diversidad de manifestacionesclnicas dif iculta la deteccin precoz y el diagnstico, que enbastantes ocasiones no se confirma antes de los 3 aos, ascomo su tratamiento. A ello, se aade el desconocimientodel trastorno en los mbitos mdicos y educativos. Es precisoofrecer la informacin necesaria para realizar una deteccin

precoz, tanto a los servicios educativos como a los pediatrasde atencin primaria, ya que son estos profesionales los quevan a ser consultados en primer lugar por los padres, cuandodetecten que algo no va bien en sus hijos, o los que puedendetectar las alteraciones en las evaluaciones programadasdel nio. En nuestro medio, en un 80% de los casos, es lafamilia la primera en sospechar que hay un problema en eldesarrollo de su hijo.

Dentro de las manifestaciones clnicas destacan:Interaccin social alterada: en lactantes hay falta de con-

tacto visual, expresiones y gestos limitados, que se traducea veces en una especie de sordera selectiva, ya que no suelen

reaccionar cuando se les l lama por su nombre. En niospequeos: falta de inters en ser ayudados, falta de habi-lidad para iniciar o participar en juegos con otros nios oadultos, juegos en solitario y respuesta inapropiada en lasrelaciones sociales.

Alteracin en la comunicacin verbal y no-verbal:no usanel lenguaje verbal y/o corporal como comunicacin funcio-nal, incluso puede existir mutismo en los casos ms graves.Algunos inician el desarrollo del lenguaje en el 1 ao devida, pero pueden sufrir una regresin a partir del 2 ao yperderlo. Otros, en cambio, sufren retrasos generalizados entodos los aspectos del lenguaje y de la comunicacin. Cuando

el lenguaje est presente, existe alteracin de la capacidadpara iniciar o mantener una conversacin, ecolalia, confusinde pronombres personales (se refieren a ellos mismos ensegunda o tercera persona), repeticin verbal de frases o deun tema particular y anormalidades de la prosodia. Utilizanun lenguaje estereotipado y repetitivo.

Restriccin de intereses y comportamientos estereotipados yrepetitivos. Preocupaciones absorbentes por uno o ms patro-nes estereotipados y restrictivos que resultan anormales en suintensidad o en su contenido. Es comn la insistencia exage-rada en una misma actividad, rutinas o rituales especficos.Tienen escasa tolerancia a los cambios de las rutinas. Suelen

adquirir manierismos motores estereotipados y repetitivos,tales como sacudir o girar las manos o dedos, o movimientoscomplejos de todo el cuerpo.

Otras manifestaciones comunes: respuesta inusual a est-mulos (auditivos, visuales, tctiles, olores, sabores...). A

veces, disfuncin grave de la sensacin del dolor que puedeenmascarar problemas mdicos (fracturas). Trastornos delcomportamiento (hiperactivos, dficit de atencin). Algunospueden mostrar habilidades especiales en reas concretassensoriales, de memoria, clculo, y otras, que pueden hacerque destaquen en temas, como por ejemplo: msica, arte omatemticas.

En ocasiones, los TEA pueden ir acompaados de otrosproblemas de salud como: epilepsia, discapacidad cognitiva,problemas del movimiento, alteraciones oculares y auditivas,macrocefalia, insomnio y otros. Adems, a partir de la ado-lescencia, pueden empezar a manifestarse trastornos de salud

mental asociados como el trastorno obsesivo compulsivo,ansiedad y depresin.

El pediatra de Atencin Primaria (PAP) tiene unaimportante funcin en la deteccin precoz y el seguimientode estos pacientes y sus familias tras el diagnostico, eva-luando los progresos del nio, procurando los cuidados depromocin y prevencin de la salud, descartando problemasmdicos coexistentes, as como apoyar y dirigir a las familiashacia programas educativos y conductuales lo ms precoz-mente posible. Ser de ayuda, dar informacin sobre escuelasapropiadas, instalaciones de apoyo, grupos de padres y otrossistemas de apoyo comunitarios.

La deteccin temprana la puede realizar con escalas uti-lizadas, en nuestro medio, para la vigilancia del desarrollodel nio en los controles peridicos de salud: el DenverDevelopmental Screening Test(DDST-II) y la escala Haizea-Llevant permiten comprobar el nivel de desarrollo cognitivo,social y motor de nios de 0 a 5 aos. Existen unas sea-les de alerta tempranas que indican la necesidad de unaevaluacin ms especfica, y otras seales de alerta segnla edad del nio. Entre las primeras destacan: preocupacinde los padres por dficits de habilidades sociales, en conducta, enlenguaje, comunicacin o intolerancia al cambio. No balbucea, nohace gestos (sealar, decir adis con la mano, conocer su nombre) a

los 12 meses. No dice palabras sencillas o juego simblico para los18 meses. No dice frases espontneas de dos palabras (no ecollicas)a los 24 meses. Y cualquier prdida de habilidades del lenguajeo a nivel social a cualquier edad.

Varias Guas de Prctica Clnica (SIGN, espaola) y laAcademia Americana de Pediatra consideran el instrumentoModifiedCHAT o M-CHAT (The Checklist for Autism inToddlers),como una herramienta til para la confirmacinde la sospecha clnica del TEA en nios de 16-30 meses,existiendo tambin otros cuestionarios. No obstante, los pro-fesionales deben vigilar la posible presencia de seales dealarma, y los factores de riesgo comentados desde al menos


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los 6 meses de edad, derivando el paciente a la atencin espe-cializada y con experiencia en TEA cuando sea preciso. Eldiagnstico es clnico y lo debe realizar un equipo multidis-ciplinar con experiencia, se basa en los criterios del DSM-5y del CIE-10, siendo de utilidad determinadas herramien-tas como el ADI-R (Autism Diagnostic Interview Revised)

o el ADOS (Autism Diagnostic Observational Schedule).Eltiempo medio entre la evaluacin inicial por sospecha y eldiagnstico es de 13 meses(3).

El PAP debe proporcionar informacin objetiva y sen-cilla a los padres sobre lo que son los TEA, ya que es fun-damental que entiendan a sus hijos (porqu se comportan,cmo lo hacen), y responder ante cualquier duda, as comovalorar el estrs del cuidador (generalmente la madre). Lacomunicacin con los nios se realizar en ambiente tran-quilo y coordinado con los padres, se pueden utilizar frasessencillas, cortas, rdenes directas, refuerzos con premios,e intervenciones con apoyo visual (pictogramas, vietas,

imitacin en muecos), p. ej.: mostrar instrumental. Pararealizar determinadas tcnicas y procedimientos, se valorarel riesgo/beneficio.

El TEA es un trastorno crnico que requiere una apro-ximacin amplia y multidisciplinar por un equipo con expe-riencia (neurlogo, psiquiatra, psiclogo, genetista, pediatra,logopeda). El tratamiento ser individualizado (segn laedad, las fortalezas, debilidades y necesidades del chico ysu familia). Los objetivos son mejorar su funcionamientoen los diferentes aspectos afectados, dirigir al chico haciala independencia y mejorar la calidad de vida. Los sntomaspueden disminuir con el tiempo y una minora puede llegar

a no tener disfuncin. La mayora necesitar algn tipo deapoyo especializado durante toda la vida. El tratamientoconsiste en intervenciones conductuales y educacionalesdirigidas al ncleo de los sntomas del TEA. La interven-

cin conductual intensiva, ABA (Applied ComportamientoAnlisis), tiene por objeto reforzar las conductas deseables ydisminuir las indeseables. Los objetivos son ensear nuevashabilidades y generalizar las habilidades aprendidas des-componindolas en sus elementos ms simples. Se enseana travs de ensayos basados en recompensas repetidas(3). Los

tratamientos farmacolgicos pueden usarse, en ocasiones,ante comorbilidades psiquitricas por especialistas, ademsdel tratamiento mdico. Los programas se monitorizarn ymodificarn segn las necesidades del nio.

Se debe informar a los padres de que actualmente noexiste evidencia de la efectividad de las dietas libres de gluteny casena; suplementos de vitamina B6 + magnesio, cidosgrasos Omega-3, dimetilglicina, oxgeno hiperbrico y musi-coterapia, para el tratamiento de los TEA.

Aunque no hay cura para el TEA, un diagnstico y tra-tamiento temprano mejora el pronstico significativamente,

ya que favorece: el inicio del tratamiento, el apoyo familiarcon reduccin del estrs, y la adaptacin social del niofacilitando la generalizacin de las conductas aprendidas y lacalidad de vida. Es precisa la formacin de los profesionalessanitarios, as como de los maestros, y trabajar conjunta-mente con los padres y el equipo teraputico.

Bibliografa1. Sanders S, HeX,Jeremy Wil lseyA, Gulhan Ercan-SencicekA,

Samocha K, Ercument CicekA et al. Insights into Autism SpectrumDisorder Genomic Architecture and Biology from from from 71from 71 Risk Loci. Neuron. 2015; 87(6): 1215-53.

2. American Psychiatric Association. Autism spectrum disorders. In:

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edi-tion. American Psychiatric Association, Arlington, VA. 2013. p50.

3. Bridgemohan C, Augusty n M, Torcha M. Autism spectrum dis-orders: Surveillance and screening in primary care. Uptodate 2015,

Jun 17.

Los Cuestionarios de Acreditacin de los temas de FC se pueden realizar en on line a travs de la web:

www.sepeap.org y www.pediatriaintegral.es.

Para conseguir la acreditacin de formacin continuada del sistema de acreditacin de los profesionales sanitarios de

carcter nico para todo el sistema nacional de salud, deber contestar correctamente al 85% de las preguntas. Se

podrn realizar los cuestionarios de acreditacin de los diferentes nmeros de la revista durante el periodo sealado

en el cuestionario on-line.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627315007734http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627315007734http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627315007734http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627315007734http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627315007734http://www.sepeap.org/http://www.sepeap.org/http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627315007734http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627315007734http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627315007734http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627315007734http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627315007734


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Introduccin

El mdico del siglo XXI y de modo particular elpediatra, se encuentra ante el gran reto de conocer ycomprender los avances del conocimiento cientfico

de nuestro tiempo y sus implicaciones en la prevencin ytratamiento de las enfermedades de los nios. Es ste undesafo inmenso y tambin apasionante.

Uno de los campos ms complejos y que ha experimen-tado una mayor transformacin en las ltimas dos dcadases el de la gentica, con logros trascendentales, como: elproyecto genoma humano (Human Genome Project), queculmina en 2003 con la secuencia de 20.000-25.000 genes

y la identif icacin de 3.500 mil lones de pares de bases delADN; la puesta en marcha del proyecto epigentico humano(Human Epigenome Project) en 1999; y la realizacin delproyecto ENCODE (ENCyplediaOfDnaElements), queidentifica los elementos funcionales de la secuencia delgenoma humano y culmina en 2012. Queda claro, que nobasta con conocer el nmero de genes y dnde se ubican, sinoque es necesario descubrir su funcin y significado. Es pre-ciso entender, cmo los genes interactan con el ambiente,cmo interactan entre s, cmo el ambiente modifica suexpresin y, en ltimo trmino, cules son los mecanismosde la herencia gentica y no gentica(1).

De este modo, se someten a crtica y revisin los grandes

paradigmas histricos sobre la herencia, que nacen con lostrabajos de tres figuras esenciales: Jean Baptist Lamarck,Charles Darwin y Gregor Mendel. La herencia gentica deMendel se complementa con conceptos nuevos sobre otrosmodos de herencia no genticos, a travs fundamentalmentede mecanismos de silenciamiento de genes, a travs de meca-nismos epigenticos.

Los estudios genticos permiten descubrir las basesmoleculares de la conducta y de la gnesis de las enferme-dades, personalizar los tratamientos y analizar su ef icacia.Son una de las vas de investigacin ms destacadas de laetiopatogenia de los trastornos psiquitricos, el cncer, lasenfermedades inmunes y de las denominadas enfermedades

de la vida moderna, tales como: la obesidad, la hiperten-sin, las enfermedades cardiovasculares y el estrs.

El avance de la gentica puede significar una revolu-cin de los mtodos de diagnstico y tratamiento y, tal vez,tambin signifique un autntico cambio de paradigma de lamedicina. Ha llegado el momento de identificar los genes,sus variantes, el epigenoma, los factores de transcripcin dela informacin, las interacciones de unos genes con otros,la funcin exacta que tienen y la relacin de los genes conlos factores ambientales. Tambin ha llegado el momento,de conocer la funcin de esa gran cantidad de ADN, nadamenos que el 98,5%, que no est formado por genes, pero

que regula su funcin a distancia y es responsable de nume-rosas enfermedades.

Se trata de llegar a saber de qu modo la experienciaindividual induce cambios en la expresin de los genes y poneen marcha las enfermedades y de qu modo estos cambiosmoleculares perturban la memoria, la cognicin, las emocio-nes y la conducta y dan lugar a trastornos psiquitricos. Lainvestigacin de las ltimas dcadas pone de manif iesto que,cuanto ms se sabe acerca de los genes, mayor importanciaadquiere el ambiente. El progresivo descubrimiento de losmecanismos epigenticos plantea de nuevo uno de los temastrascendentales de la pediatra y la psiquiatra infantil detodos los tiempos, el de la naturaleza y la crianza, la natura

y la nurtura, y lo hace desde una perspectiva nueva y apa-sionante. Son las preguntas de siempre, pero desde distintasperspectivas y con nuevas respuestas.

Concepto de epigentica

El trmino epigentica deriva del prefijo griego epique significa sobre o en y fue introducido en la literaturapor el bilogo Conrad Hal Waddintong (1905-1975) enel ao 1940. El autor se refiere a las interacciones de losgenes con el ambiente que dan lugar al fenotipo. Msadelante, Waddington destaca dos caractersticas de losmecanismos epigenticos: la plasticidad y la posibilidad

M.J. Mardomingo SanzDoctora en Medicina.

Especialista en Pediatra y Psiquiatra.

Especialista en Psiquiatra Infantil.

Epigentica y trastornospsiquitricos


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20 AOS DE PEDIATRA INTEGRAL

de que la respuesta adaptativa del organismo al ambientequede fija sin necesidad de que se produzca una mutaciny sin que, por tanto, se modifique la estructura del ADN.Esto significa que el cambio pueda tener un carcter esta-ble y, en consecuencia, heredarse. Por lo tanto, segnWaddintong, los mecanismos epigenticos proporcionan

al organismo la capacidad de reaccionar a las contin-gencias ambientales de forma rpida mediante cambiosmoleculares que alteran la expresin de los genes. Estoscambios tienen lugar en el soporte fsico del ADN, quees precisamente la cromatina.

Se trata, por tanto, de mecanismos en los que se alterala funcin de los genes, que suelen quedar silenciados, loque se traduce en el fenotipo, sin que por eso se modifi-que la secuencia de bases del ADN. Dentro de los factoresambientales que dan lugar a cambios epigenticos, destacan:los factores prenatales y postnatales, como la desnutricin, elque la madre fume o consuma drogas durante el embarazo,el maltrato o el estrs.

Los mecanismos epigenticos consisten fundamental-mente en: metilacin del ADN, modificacin de las histonasy remodelado de la cromatina. Dos de sus caractersticas msrelevantes, tal como se deca ms arriba, son: la posibilidadde ser reversibles o por el contrario el tener un carcterduradero y transmitirse, por tanto, de padres a hijos. Elhecho de que puedan ser reversibles, abre sin duda grandesperspectivas de cara al tratamiento y la prevencin.

Conocer cmo tiene lugar el proceso de regulacin yexpresin de los genes a lo largo del t iempo, como res-puesta a los estmulos intra y extracelulares, es uno de lostemas de mayor inters en gentica. Interesan no solo losgenes, como tales, sino su soporte, la cromatina. Podra

decirse que la cromatina es el libro cuyas palabras son losgenes. Este libro tiene que ser abierto, para encontrar esaspalabras, y as ser ledo y comprendido(2). La regulacinepigentica de la expresin de los genes se refiere a esteproceso. La interaccin de los genes con el ambiente a lolargo de la v ida da lugar a l fenotipo y tiene lugar, entreotros, a travs de estos mecanismos epigenticos que secaracterizan por la plasticidad y la estabilidad, pudiendoser reversibles o por el contrario heredarse. Esta interac-cin acontece a lo largo de toda la vida y es fundamen-tal en tres etapas concretas: el embarazo, los primerosaos de vida y en aquellos momentos en que tienen lugarcambios hormonales, como sucede durante el periodo de

fertilidad (3). Tienen un papel destacado en: el desarro-llo normal del sistema nervioso y en la etiologa de lostrastornos psiquitricos, los sndromes malformativos, lasenfermedades degenerativas y el sistema de respuesta alestrs. Durante el periodo de desarrollo del sistema ner-vioso, actan sobre fenmenos tan importantes como laplasticidad sinptica y los procesos cognitivos, de modoparticular sobre el aprendizaje y la memoria.

Uno de los mecanismos de regulacin epigentica descu-bierto recientemente y que abre una va de investigacin msinteresante, son los micro ARNs (miRNAs), que pertenecena la familia de ARN no codif icante (ncRNAs) cuya funcines regular la expresin de los genes, ejerciendo as un papel

muy importante en el desarrollo del sistema nervioso. LosncRNAs se expresan en el cerebro y regulan la gnesis delas neuronas y su destino final, las vas de migracin, laformacin de las dendritas y de sus espinas, la complejidadde los axones, la formacin y funcin de las sinapsis y losprocesos de la memoria y la cognicin. Son fundamentales

para el desarrollo normal de la conducta y, cuando se alterasu expresin, dan lugar a trastornos del neurodesarrollo,como: sndrome de William, sndrome de Rett, sndromeX Frgil, alcoholismo fetal , epilepsia, trastorno bipolar oesquizofrenia. En el caso de la esquizofrenia, estas a ltera-ciones pueden tener un carcter causal. Por tanto, fenmenosque tienen lugar durante las primeras etapas del desarro-llo, en el embarazo y en los primeros aos de vida, t ienenconsecuencias duraderas en los procesos cognitivos y en elcomportamiento del adulto. Es muy probable, que el estudiode los miRNAs contribuya a una mejor comprensin delos mecanismos moleculares subyacentes a los trastornospsiquitricos y al diseo de nuevos medicamentos(4).

Desde la perspectiva peditrica, se constata cmo losfactores ambientales, de modo particular los intrauterinosy las exper iencias de los primeros aos de vida, puedendar lugar a cambios epigenticos que aumentan la suscep-tibilidad del sujeto a sufrir trastornos del neurodesarrollo,pero tambin enfermedades, como: el cncer, la obesidad,la esquizofrenia, la depresin, los trastornos de conducta,el retraso mental o el consumo de drogas(5,6), indicando elenorme inters de este tema para comprender la etiopato-genia de las enfermedades. Pero no solo son fundamentalespara entender los mecanismos de numerosas enfermedades,sino tambin, el desarrollo normal de la conducta del nioy la personalidad del futuro adulto(7). De este modo, un

tema esencial de la Pediatra, como es la crianza de losnios por parte de los padres, surge de nuevo y desde otraperspectiva, como un elemento fundamental del desarro-llo humano. Ya no se trata de natura versus nurtura,sino de genes y ambiente interactuando entre s, genes yeducacin influyndose y modif icndose. Visto desde unaperspectiva existencial, puede decirse que no solo cuentael determinismo de la herencia con la que se nace, sino lasdecisiones paternas y ms tarde las del propio individuo, quecontribuyen a configurar el estado de salud, la personalidady, en ltimo trmino, la vida.

Los genes se expresan a lo largo de la vida del individuoy lo hacen en funcin de la programacin gentica y de

las circunstancias personales y sociales en las que esa vidatranscurre y con las que los genes interactan, lo que explicalas enormes diferencias entre unos y otros individuos y entrelas distintas especies. Todo ello, explica el carcter nico dela vida de cada persona.

Los mecanismos epigenticos regulan la expresin de losgenes y, por tanto, el estudio de la gentica es inseparable delestudio de la epigentica y viceversa. La epigentica es uncampo relativamente nuevo, como lo son las enfermedadesde etiologa compleja, y ha precisado de los avances tecnol-gicos de los ltimos aos. Sus aplicaciones a la comprensinde las enfermedades y a la realidad personal de los pacientesirn llegando poco a poco.


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Interaccin genes-ambiente

Un tema fundamental para entender trastornos psiqui-tricos, como el autismo o la esquizofrenia, es conocer el papelde los genes en el desarrollo del sistema nervioso. Mientrasque los genes estructurales producen protenas funciona-les para el organismo, los genes reguladores tienen comomisin controlar en qu situaciones se activan otros genes.En este proceso de activacin y silenciamiento de genes sonesenciales los factores ambientales, lo que pone de nuevo demanifiesto la falacia de la dicotoma entre naturay nurtura.

La interrelacin e interdependencia de genes y ambientese manif iesta en primer lugar a nivel microscpico y celular,de manera que la expresin del cdigo gentico depende engran medida de la presencia de factores de transcripcin enel microambiente del ncleo de la clula. Los mecanismosde transcripcin y traduccin de la informacin gentica,contenidos en el ADN, son imprescindibles para la sntesisde las protenas y se han desarrollado con toda seguridaddurante miles de aos, a lo largo de la evolucin de la espe-cie. Hasta tal punto, la actividad de los genes est reguladapor factores de su medio ambiente, que dicho de una formasencilla, un gen codifica una enzima si est presente el sus-trato en el cual esa enzima ejerce su activ idad. Un papel

similar a los factores ambientales lo cumplen las citocinasdel sistema inmune y las hormonas del sistema endocrino,las cuales regulan la sntesis de enzimas por el ADN en loscromosomas.

Al principio, el ambiente de la clula est constituidopor el citoplasma, despus se ampla al medio intercelularabarcando las conexiones clula-clula, clula-medio extra-celular, neurona-clula de gla y neurona-neurona distante.Ms tarde, el sistema nervioso experimentar la inf luenciade los factores ambientales intrauterinos y perinatales, paraincorporar despus las experiencias postnatales de los pri-meros aos de vida (experiencia temprana), con especialrelevancia del medio familiar y social del nio(8).

Parece bastante claro, que ya no es posible entender porseparado la accin de los factores: genticos, epigenticos yambientales, ya que se influencian mutuamente. De hecho,los cambios en el medio exterior o macroambiente, se tra-ducen en cambios en el medio interno o microambiente yviceversa. La secuencia de acontecimientos puede resumirsede la siguiente manera: la experiencia individual da lugara cambios moleculares que modifican la expresin de losgenes, pudiendo alterarse la funcin de las neuronas y delos circuitos neuronales, lo que a su vez altera los procesoscognitivos, las emociones y el comportamiento, dando lugar

a las enfermedades psiquitr icas (Fig. 1). Al mismo tiempo,el individuo tiene la oportunidad de aprender de los acon-tecimientos, reflexionar sobre sus consecuencias y tomardecisiones acerca de su propia vida.

Herencia gentica y herencia no gentica

Hasta hace no muchos aos, los conocimientos sobrela transmisin hereditaria de las enfermedades se limita-ban al modelo mendeliano de herencia, segn el cual, eltrastorno se debe a la mutacin de un nico gen, bien seade carcter dominante, recesivo o ligado al cromosoma X.Posteriormente, se comprob que numerosas enfermedades

como es el caso de los trastornos psiquitricos respondena un modelo multigentico en el que son varios, cuando nomltiples, los alelos implicados, contribuyendo cada uno deellos en una pequea proporcin a la etiologa del trastorno.Esta caracterstica presente en el autismo, la esquizofrenia,el trastorno bipolar o el TDAH, confiere una part icularcomplejidad al estudio de la etiologa, teniendo que sealar,que la mayora de los trastornos psiquitricos se caracterizanpor una alta carga hereditaria, que oscila desde 0,81 en laesquizofrenia a 0,37 en la depresin y 0,50 en los trastornosde conducta(9)(Tabla I).

Por otra parte, el descubrimiento de la herencia nogentica, que consiste en la transmisin a las generaciones

Experienciaindividual

Cambiosmoleculares

Cambios dela expresinde los genes

Alteracionesde la

funcinneuronal

Alteracinde los

circuitosneuronales

Alteracinde lacognicin,

emociones yconducta

ENFERMEDAD

PSIQUITRICA

Figura 1. Experiencia individual, genes y enfermedades psiquitricas. Tomado de Mardomingo MJ: Gentica del desarrollo de la conducta.

En: MJ Mardomingo Tratado de Psiquiatra del nio y del adolescente, Madrid, Daz de Santos, 2015, pp 75-104.


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posteriores de cambios funcionales del ADN consecutivosa mecanismos epigenticos, ha abierto nuevas vas de inves-tigacin y comprensin de la naturaleza humana.

Conviene resaltar que el hecho de que se sepa que nume-rosas enfermedades y la mayora de los trastornos psiqui-

tricos responden a un modelo multignico y multifactorialno significa que se conozca exactamente cmo sucede y enqu consiste. Se han elaborado dos hiptesis: la hiptesis dela variante comn-trastorno comn y la hiptesis de lavariacin gentica rara.

De acuerdo con la primera hiptesis, el riesgo gentico dela mayora de los trastornos psiquitricos se debera a varia-ciones de alelos habituales en la poblacin general. Estasvariaciones se def inen como polimorf ismos genticos, queestn presentes en ms de un 1% de los individuos. Es lo quesucede, por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer y enotros trastornos que suelen manifestarse en pocas tardasde la vida.

Puede tambin suceder que determinados alelos que hantenido una misin de proteccin del individuo y, por tanto,de sobrevivencia de la especie, dejen de cumplir su funcinen un momento determinado por cambios en las circuns-tancias ambientales. Es lo que probablemente sucede conlos genes de la obesidad, que fueron un factor de proteccinen las pocas de hambruna, pero que se han convertido enun riesgo de obesidad en estos tiempos de sobreabundanciade alimentos(10).

La segunda hiptesis plantea la posibilidad de que lamayora de los trastornos psiquitricos que comienzan en lainfancia se deban a variaciones genticas raras o poco comu-nes. Esto puede suceder a travs de diversos mecanismos,

como la acumulacin de numerosas mutaciones raras enuno o en varios genes, lo que se denomina heterogeneidadallica, o bien una mutacin rara en algunos de los genesque forman parte de un grupo ms numeroso, dando lugara un fenotipo semejante, es lo que se llama heterogenei-dad de locus. Una tercera posibilidad es que ambos tiposde heterogeneidad, allica y de locus, se combinen dandolugar a un sndrome psiquitrico nico, lo que sera espe-cialmente plausible en el caso de los trastornos psiquitricosque comienzan en la infancia y que tienen carcter grave(11).

Una de las consecuencias ms importantes del descu-brimiento del genoma humano ha sido comprobar que elgenoma normal consta de numerosas variaciones estructura-

les del tipo de duplicaciones y deleciones que estn presentesincluso en regiones de gran trascendencia biolgica(12). Estosignifica que hay que ser cautos en la interpretacin delpapel que pueda tener la ex istencia de estas variantes enun individuo concreto y su relacin con la patologa. Hastahace no mucho, la prdida o ganancia de material gentico

se consideraba como causa del fenotipo en estudio y esto notiene por qu ser as, pues puede tratarse simplemente deuna variante normal del genoma. Tambin, puede ser queel nmero de copias de la variacin contribuya al riesgo deque aparezca dicho fenotipo.

Otro tema de inters es la constatacin de que hayvariantes genticas que estn implicadas en varios trastornospsiquitricos, por ejemplo, hay variantes genticas comunesa la esquizofrenia y al trastorno bipolar, con una correla-cin alta. La correlacin es moderada entre esquizofrenia ydepresin mayor y entre trastorno bipolar y depresin mayor,y baja pero signif icativa, entre esquizofrenia y sndrome deAsperger(13). Esto tal vez signif ica que algunas variantes

genticas tienen un papel sobresaliente y de carcter generalen la salud mental del individuo.

Experiencias tempranas

Las experiencias tempranas de la vida y de modo par-ticular la interaccin madre-hijo es uno de los temas queha despertado y despierta un mayor inters en pediatra,psicologa y psiquiatra. El maltrato, el abandono, la insti-tucionalizacin, la conf lictividad en el medio familiar y lainteraccin anmala madre-hijo son circunstancias ambien-tales que dan lugar a retrasos y trastornos del desarrollo delnio, cuyos efectos se prolongan en la vida adulta marcando

la biografa del individuo. Los estudios clnicos y en mode-los animales indican con pocas dudas cmo estos factoresambientales anmalos, son factores de riesgo de psicopato-loga a lo largo de la vida.

Los estudios en modelos animales constatan cmo laausencia de cuidados por parte de la madre da lugar a alte-raciones en la reactividad al estrs de la prole, de tal modoque el animal es mucho ms vulnerable y sufre altas dosis deansiedad. Tiene lugar, adems, una transmisin generacionalde la conducta materna perturbada, que el animal maltratadolleva a cabo con sus propios hijos(14,15).

Estas alteraciones se asocian a cambios en la expresinde los genes que tienen lugar en la infancia y se mantienen

de forma duradera. Los efectos a largo plazo se produ-cen a travs de modificaciones epigenticas de los genespromotores de diferentes receptores, como el receptor deglucocorticoides. Estos cambios epigenticos, consistentespor ejemplo en metilacin del ADN, pueden ser crticospara el efecto de los cuidados maternos sobre la expresinde los genes, dando lugar a diferentes fenotipos en la prole,aumentando la v ulnerabilidad para sufr ir trastornos deansiedad, depresin, adiccin a drogas o trastorno de estrspostraumtico, tanto en la infancia como en las futurasgeneraciones(16,17).

Los modelos animales son una de las fuentes ms impor-tantes de investigacin en este tema, pues permiten estu-

Tabla I. Herencia de los trastornos psiquitricos

Trastorno Herencia

Esquizofrenia 0,81

Trastorno del espectro autista 0,80

Trastorno bipolar 0,75

Depresin mayor 0,37

TDAH 0,75

Alzheimer 0,58


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diar de qu forma pequeas modif icaciones en el medioambiente, inducen cambios en la expresin de los genes en elsistema nervioso y en la conducta del animal. El aislamientode la madre y la falta de contacto con los compaeros sondos de los factores ambientales ms relevantes, observndosealteraciones de la reactividad al estrs y de la conducta social

y materna de la prole.Otra lnea de investigacin de este tema son los estudiosetolgicos, que destacan la importancia de las primeras fasesdel desarrollo para la normalidad de la conducta del ani-mal, y el carcter patgeno, en ocasiones irreversible, quepueden tener circunstancias ambientales adversas. Estudiosen monos un animal tan cercano a los humanos del quesolo nos diferencia un 1% del genoma constatan que ladeprivacin materna y el aislamiento del animal son doscircunstancias ambientales altamente lesivas para el monito,quien sufre trastornos de conducta y adaptacin social en lainfancia y anomalas en la eleccin de pareja y en las con-ductas maternales con la prole cuando es adulto(15).

La experiencia temprana anmala repercute tambinen la funcin inmunitaria del animal y en la funcin neu-roendocrina, modif icando la susceptibilidad frente a agen-tes patgenos, como virus, y la capacidad de respuesta delorganismo ante acontecimientos vitales estresantes(17,18).

La investigacin de los factores de riesgo de tipo ambien-tal para la normalidad de la conducta humana ha enlazadocon el estudio de los factores que tienen un carcter pro-tector. El contacto con la madre y la interaccin adecuadamadre-hijo, tiene un efecto regulador clave del equilibriohomeosttico del organismo, de la proteccin para sufrirenfermedades y de la normalidad de la conducta del animaly del ser humano. Los cuidados maternos son, por tanto,

necesarios para el desarrollo normal de la conducta y paraprevenir trastornos psiquitricos y otras enfermedades en laprole. El contacto con la madre tiene profundos efectos enla estructura del ADN, que modifican a su vez la actividadde genes esenciales para la respuesta al estrs y la conductamaterna adulta(17,18). La interaccin madre-hijo y los buenoscuidados ocupan un lugar central, modulando las respuestasdel nio y marcando un estilo de conducta que se prolongara lo largo del tiempo. La ausencia de la madre y el maltratoson dos de las circunstancias con un mayor poder lesivo.

Depresin

La depresin es un trastorno que se caracteriza por lacomplejidad de la etiopatogenia pues intervienen factores:genticos, neuroqumicos, neuroendocrinos, inmunolgicos,ambientales y de resistencia al estrs. El papel de los meca-nismos epigenticos se empez a sospechar al observarseque el tratamiento con antidepresivos tiene que ser dura-dero y mantenerse a lo largo del tiempo para que sea eficazy benef icie a los pacientes. Esta observacin hizo pensarque en la depresin tienen lugar cambios moleculares decarcter estable, que afectan a estructuras cerebrales comoel hipocampo, el ncleo accumbensy la corteza prefrontal,que pueden deberse a modificaciones epigenticas sobre lasque a su vez actuaran los antidepresivos.

La depresin se caracteriza por tener una carga heredi-taria relativamente baja, mucho menor que en otras enfer-medades psiquitricas, lo que subraya la importancia de losfactores ambientales y de otras circunstancias en la etiopa-togenia. Adems de estas diferencias respecto a la herenciaentre gemelos monocigticos, tambin se han observado

diferencias desde el punto vista epigentico.Las investigaciones en modelos animales apreciancambios epigenticos cuando al animal se le somete a unasituacin de estrs. As, en ratas, se observa que el animalexpuesto a la accin de un agresor, evita la presencia de estecuando aparece de nuevo, una circunstancia que se describecomo de fracaso social por estrs(2). Esta situacin de fra-caso social se acompaa de cambios en la cromatina, que setraducen en una regulacin a la baja de carcter estable delos receptores del BDNF (factor neurotrfico derivado delcerebro), BDNFIII y BDNFIV en el hipocampo, y en unaregulacin al alza de las marcas represoras de metilacinde las histonas 3, en la regin promotora del BDNF y de

la orexina(19)

.Adems de los cambios en el hipocampo, tambin seobservan alteraciones en el ncleo accumbens, tanto en ratascomo en humanos, con regulacin a la baja de la histonadeacetilasa 5 y de la histona deacetilasa 2(20)y alteracionesen la corteza prefrontal en humanos con un aumento de lametilacin del ADN(21). Por tanto, la accin del estrs esfundamental para que se generen estas alteraciones mole-culares.

El tratamiento de los ratones con imipramina revierte larepresin del BDNF, aumentando la acetilacin de histonas,lo que abre nuevas vas de comprensin del mecanismo deaccin de los frmacos antidepresivos y nuevas perspecti-

vas para los tratamientos. El tratamiento prolongado confluoxetina refuerza, asimismo, la transcripcin de MBD1(protena unida a metil-CpG) en la corteza frontal, estriadoe hipocampo en la rata, concretamente en las interneuronasgabargicas, un dato de gran inters, ya que en los pacientesque tienen depresin mayor y en los que cometen suicidio,hay anomalas en la transmisin sinptica y en la metilacindel gen del GABA(2).

Estos hallazgos indican que en la depresin existe unavulnerabilidad individual, por la presencia de diferentesvariantes genticas con las que nace el indiv iduo, a la quese suman las modificaciones epigenticas consecutivas a fac-tores ambientales que acabarn traducindose en el cuadro

clnico de la enfermedad.Parece evidente que la investigacin gentica de la

depresin es uno de los campos ms interesantes de la psi-quiatra actual y es muy posible que las medidas terapu-ticas y preventivas de los prximos aos se basen en estosdescubrimientos. El estudio progresivo de los mecanismosepigenticos es esencial para comprender de qu forma laadaptacin del individuo al estrs se traduce en la expresinestable de los genes y en cambios adecuados de comporta-miento, mientras que la mala adaptacin da lugar al silen-ciamiento de genes y al aumento de la vulnerabilidad parasufrir depresin, un fenmeno que puede persistir a lo largode la vida y transmitirse a futuras generaciones.


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Las nuevas investigaciones sobre los mecanismos epige-nticos de la depresin abren nuevas vas para la prevenciny el tratamiento, pues estas a lteraciones epigenticas, quepueden ser reversibles, podrn convertirse en dianas tera-puticas de nuevos tratamientos.

Abuso de sustanciasLa adiccin a drogas es uno de los fenmenos sociales

que produce una mayor preocupacin por sus consecuenciasindividuales, familiares y econmicas. El alcohol y el tabacoforman parte de la v ida de muchsimos adolescentes que noperciben el riesgo que puedan tener y la edad de consumoha disminuido considerablemente en los ltimos aos(22).El consumo de cocana, estimulantes, drogas de diseo ytranquilizantes tambin ha aumentado. De acuerdo con elObservatorio Espaol de Drogas, el 50%-75% (2009) de losadolescentes espaoles ha probado alguna droga ilegal y el20-40% ha tenido contacto con ms de una. En cuanto a la

poblacin general, un 10% tiene problemas con el alcohol yun 2% sufre dependencia.Para algunas personas, el contacto con las drogas tiene

un carcter transitorio, pasajero, sin consecuencias negati-vas en la propia vida; pero para otras, ese primer contactosupondr que las drogas pasen a ocupar un lugar centralen su existencia. Poder diferenciar a ambos grupos, y portanto prevenir la mala evolucin, es uno de los retos de lapsiquiatra y la pediatra. El consumo de drogas dependede factores genticos, caractersticas temperamentales y depersonalidad, y circunstancias ambientales. Se calcula queel riesgo gentico es del 50%, pero se desconocen los genesque intervienen. Lo que se constata a diario en la clnica

es que el fenotipo adictivo tiende a persistir a lo largo de lavida, repitindose los episodios de abstinencia, bsqueda dela droga y dependencia, incluso despus de aos de haberestado el sujeto libre del problema. Esta tendencia a la per-sistencia y, por tanto a la cronicidad, plantea la hiptesis deque las drogas den lugar a cambios estables y duraderos dela funcin cerebral, que son la base de las conductas adicti-vas, en los cuales los mecanismos epigenticos desempeanprobablemente un papel clave.

As como est bien demostrado que los cambios epi-genticos que se traducen en el silenciamiento o la acti-vacin de genes son esenciales durante el desarrol lo y losprimeros aos de vida, parece cada vez ms probable que

estos mismos mecanismos acten como mediadores de laadaptacin del organismo a los estmulos ambientales alo largo de la v ida. Uno de estos estmulos ambientalesseran las drogas.

Los estudios en modelos animales ponen de relieve queel consumo de drogas da lugar a una respuesta adaptativadel cerebro que consiste en modificaciones epigenticas queafectan a la acetilacin y fosforilacin de histonas, metila-cin del ADN, cambios en el modelado de la cromatina einduccin de ncRNAs. Estos cambios en la expresin de losgenes son el modo de respuesta y adaptacin del cerebro alconsumo de drogas, unos cambios que contribuyen a explicarel carcter crnico del trastorno(23).

Las modificaciones epigenticas inducidas por las dro-gas se producen precisamente en las estructuras y circui-tos cerebrales implicados en la adiccin a sustancias. Estasestructuras constituyen el circuito de recompensa y refuerzoque es fundamental en los mecanismos de la adiccin. Estecircuito est compuesto por el rea tegmental ventral, la

corteza prefrontal medial, el ncleo accumbensy la amg-dala que, a su vez, se conectan con el hipotlamo lateral, ellocus coeruleusy los ncleos del rafe. Su accin consiste enconvertir los estmulos emocionales en motivaciones que setraducen en actos a travs de las vas extrapiramidales, lo queexplicara la estrecha relacin entre el deseo del adicto deconsumir droga y la bsqueda compulsiva de la misma. Elncleo accumbenspuede considerarse como el transformadorcentral del sistema de recompensa, capaz de integrar funcio-nes motoras, endocrinas, viscerales, somticas, emocionalesy conductuales(24).

Se han descrito cambios epigenticos en la ingesta aguday crnica de alcohol, consistentes en una mayor acetilacin

de histonas en la amgdala, corteza frontal y estriado(25)

,mientras que en la adiccin a morfina aumenta la fosforila-cin de histonas en el estriado(26). En la adiccin a cocana,se produce un aumento de la acetilacin de histonas 3 y 4,mediado por la protena unida a CREB, en el estriado y enel ncleo accumbensdel ratn(27,28), as como un aumentode la fosfoacetilacin(27). Tambin, se da una disminucinde la metilacin de histonas en el ncleo accumbens(29)yun aumento de la metilacin del ADN en estriado, cor-teza cerebral e hipocampo(30). En la adiccin a anfetamina,hay un aumento de la metilacin y una disminucin de laacetilacin de histonas en el ncleo estriado, as como unaumento de la metilacin de ADN en el ncleo accumbens.

La adiccin a drogas es un fenmeno universal que existedesde tiempos remotos. La epigentica abre nuevas vas decomprensin de los mecanismos implicados y probable-mente, nuevos mtodos de prevencin y tratamiento quecontribuyan a aliviar el sufrimiento de los pacientes y de susfamilias y el enorme coste social que tienen.

Autismo

La complejidad del cuadro clnico del autismo y de lostrastornos del espectro autista, unido a su baja incidenciay a la variedad del cuadro clnico, representan una ser iadificultad para estudiar la etiopatogenia. En cualquier caso,

la etiologa gentica de este trastorno se sospech desde lasprimeras descripciones, al mismo tiempo que se despertabael inters por las posibles causas de origen ambiental(31,32).

Actualmente, se sabe que el autismo es un trastorno delneurodesarrollo en el que intervienen mecanismos genticosy ambientales, siendo la interaccin entre genes y ambiente,genes entre s y mecanismos epigenticos, la causa ltima delcuadro clnico. Un cuadro clnico tan complejo que afectaa la cognicin, el lenguaje, la comunicacin y la adaptacinsocial, y en el que se alteran estructuras cerebrales y mecanis-mos neuroqumicos, neurofisiolgicos e inmunolgicos(33).

As como el componte gentico del autismo est biendemostrado, hay que identificar con ms claridad los factores


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ambientales y los mecanismos epigenticos que regulan laexpresin de los genes(34,35).

Los mecanismos epigenticos constituyen un apartadofundamental del estudio de los trastornos del neurodesa-rrollo y, de modo particular, del autismo(34,35), un trastornoque tiene lugar durante las primeras etapas del desarrollo

embrionario, coincidiendo con procesos fundamentales,como: la proliferacin y migracin de las neuronas, el esta-blecimiento de las vas neuronales, la formacin de sinapsisy redes sinpticas, la poda de dendritas y la muerte neuro-nal, todo lo cual sucede a los dictados del cdigo gentico,pero bajo la influencia del medio ambiente. Descubrir enqu momento y porqu motivos se perturba este procesoes uno de los grandes objetivos de la investigacin actual.Las infecciones durante el embarazo, la anoxia perinatal yla malnutricin, aumentan sin duda el riesgo de sufrir estostrastornos.

En los trastornos del neurodesarrollo, se alteran meca-nismos epigenticos de metilacin del ADN, metilacin y

acetilacin de histonas, modelado de la cromatina, ARNmensajero, gnesis de ribosomas y micro ARNs entre otros.Puesto que estas alteraciones pueden tener un carcter rever-sible, su investigacin abre nuevos caminos de prevenciny tratamiento.

Desde el punto de vista gentico, se considera que en lostrastornos del espectro autista, intervienen tanto variantescomunes como variantes raras. Las variantes comunes con-tribuiran al 40%-60% de la varianza. Las variantes rarasse han descrito, por ejemplo, en el 5% de los pacientes consndrome de Asperger y en el 10%-15% de los pacientescon autismo. Un gen de especial relevancia es el MECP2que es la causa del sndrome de Rett en el 70% de las nias

afectadas y es letal en los varones. Asimismo, se trata de ungen cuya expresin est disminuida en la corteza frontal enpacientes con autismo. Una de las caractersticas de este genes su capacidad para activar o desactivar la metilacin delADN, un mecanismo epigentico que probablemente estimplicado en la etiopatogenia del autismo(36).

Esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno del neurodesarrolloen el que tiene lugar una perturbacin de los mecanismosepigenticos que regulan el desarrollo de las neuronas y delos oligodendrocitos(37). Esta perturbacin consiste en que

se altera una protena de la matriz extracelular, la reelina,y una glicoprotena que se expresa en las neuronas gabar-gicas durante el desarrollo del sistema nervioso y en la vidaadulta(38). Esta glicoprotena tiene una importante funcinen la migracin neuronal(39). Adems de las alteraciones delsistema gabargico, tambin se han encontrado en el sistemadopaminrgico y en la cromatina.

En estudiospost mortemse observa una disminucinde la expresin de reelina en diversas regiones cerebralesde pacientes con esquizofrenia(40), que probablemente sedebe a una hipermetilacin del gen promotor de reelina. Esmuy probable que la hipermetilacin de genes sea una delas causas de la disfuncin de las neuronas gabargicas y de

la oligodendrogla en la esquizofrenia. Por el contrario, sedetecta una hipometilacin del sistema dopaminrgico quetiene un importante papel en funciones ejecutivas, comola memoria de trabajo y la atencin. En este sentido, otraobservacin en pacientes con esquizofrenia es un aumentode la activacin de la COMT (catecol-O-metiltransferasa),

que se asocia con problemas de memoria y atencin y unriesgo alto de esquizofrenia(41).Los estudios de la cromatina indican tambin altera-

ciones de las histonas, que mejoran con cido valproico. Elvalproico disminuye la activ idad de las histonas y aumentala expresin de reelina. Por su parte, el haloperidol inducefosfoacetilacin de histonas 3 en el ncleo estriado de la rata.Todos estos trabajos, todava en fase preliminar, puedencontribuir a entender mejor los mecanismos moleculares dela esquizofrenia y la accin de los frmacos, abriendo nuevoscaminos de tratamiento de los pacientes.

Conclusin

Puede concluirse que la investigacin gentica y epi-gentica de las enfermedades y de los trastornos psiqui-tricos se ha convertido en un tema fascinante y de enormecomplejidad, que tendr en el futuro enormes consecuen-cias para los tratamientos. La dotacin gentica con que elindividuo nace interacta con el medio ambiente en quetranscurre su vida dando lugar a l fenotipo, es decir a lascaractersticas personales y a las enfermedades. El fenotipocondiciona la conducta personal y el modo de relacin conel medio. El medio ambiente a su vez da lugar a cambios enlos genes, bien a travs de mutaciones o de modificacionesepigenticas. De este modo transcurre el ciclo vital, con sus

numerosos cambios del fenotipo que incluyen las posiblesenfermedades y la desdicha, pero tambin el progresivoenriquecimiento personal y la felicidad.

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