USAMEDIC 2007 1

Neurología Clínica II

USAMEDIC 2007

Pilar Mazzetti SolerInstituto Nacional de Ciencias NeurológicasUnidad de Neurogenética

USAMEDIC 2007 2

Contenido

Demencias Enfermedades Desmielinizantes Enfermedades Neuromusculares

USAMEDIC 2007 3

Demencias

USAMEDIC 2007

USAMEDIC 2007 4

Generalidades

Síndrome clínico, pérdida de funciones para varias capacidades cognitivas (corticales y subcorticales).

Pérdida de memoria y deterioro en por lo menos una capacidad adicional, en sujeto previamente normal y conciente, que interfiere con actividades de vida diaria, trabajo o habilidades sociales.

Mayormente de etiología neurodegenerativa.

USAMEDIC 2007 5

Etiología

Desordenes neurodegenerativos: Alzheimer, Pick, Parkinson, Huntington, enfermedad por cuerpos de Lewy difusos.

Desordenes metabólicos y por deficiencias: hipotiroidismo, encefalopatía hepática, Cushing, porfiria, Wilson, deficiencia de vitamina B12.

Enfermedad cerebro vascular Infecciones del SNC: sífilis, síndromes encefalíticos virales y postvirales,

meningitis crónicas, leucoencefalopatía multifocal progresiva, HIV, Creutzfeldt-Jacob.

Enfermedades sistémicas: lupus eritematoso, sarcoide, Sjögren. Toxinas y drogas: metales pesados, monóxido de carbono, medicación

anticolinérgica y psicoactiva. Traumatismos encéfalo craneanos Tumores cerebrales Desordenes psiquiátricos Hidrocéfalo a presión normal

USAMEDIC 2007 6

Causas mas Comunes

50 a 60 % Enfermedad de Alzheimer 20% Demencia Vascular 15 a 20% Enfermedad de Alzheimer +

Demencia Vascular 10% Causas potencialmente tratables

USAMEDIC 2007 7

Demencias VascularesDemencias VascularesDefiniciónDefinición

Síndrome clínico de alteración de las funciones intelectuales adquiridas debido a daño cerebral por enfermedad cerebrovascular, compromiso cortical y subcortical.

Muy heterogéneo, superposición clínica y patológica.

USAMEDIC 2007 8

Demencias VascularesDemencias VascularesSíndromes ClínicosSíndromes Clínicos

Demencia Multiinfartos: corticales y subcorticales. Demencia por enfermedad de vasos pequeños:

lagunas bilaterales en sustancia blanca o hemiparesia, disartria, parálisis pseudobulbar, marcha a pasos cortos, incontinencia urinaria.

Enfermedad de Binswanger: encefalopatía arteriolar subaguda, variedad de enfermedad de vasos pequeños.

Demencia por infarto único en área estratégica: síndrome de gyrus angular, infarto talamico.

USAMEDIC 2007 9

Demencias VascularesDemencias VascularesFisiopatologíaFisiopatología

Isquemia: reducción en flujo sanguíneo cerebral suficiente como para ocasionar alteración neuronal.

Patología cardiovascular isquemia Factores primarios:

1. Flujo sanguíneo absoluto 2. Requerimientos metabólicos 3. Duración de la isquemia

USAMEDIC 2007 10

Demencias vascularesDemencias vascularesFisiopatologíaFisiopatología

Factores secundarios: 1. Susceptibilidad regional a hipoperfusión 2. Patrón de aporte vascular 3. Volumen del daño 4. Número de lesiones 5. Coexistencia de Alzheimer 6. Otros: degeneración transneural, atrofia cerebral,

deficiencia de neurotransmisores, etc.

USAMEDIC 2007 11

Demencias VascularesDemencias VascularesCriterios DiagnósticosCriterios Diagnósticos

Esenciales: 1. Demencia incluyendo alteración de memoria y otras 2 funciones superiores. 2. Enfermedad cerebrovascular. 3. Evidencia de relación entre ambos factores: en el tiempo o deterioro abrupto o por palieres; evidencias neuroradiológicas.

USAMEDIC 2007 12

Demencias VascularesDemencias VascularesCriterios DiagnósticosCriterios Diagnósticos

De apoyo: 1. Historia de factores de riesgo cerebrovascular. 2. Alteración de la marcha o caídas. 3. Incontinencia urinaria sin enfermedad 4. Signos de lóbulo prefrontal o extrapiramidales. 5. Síndrome pseudobulbar.

USAMEDIC 2007 13

Demencias VascularesDemencias VascularesTratamientoTratamiento

Principios Generales:1. Básicamente prevenir evento isquémico:

aspirina, clopidogrel, warfarina según el caso.2. Controlar factores de riesgo de DCV.3. HTA: exagerada disminución ocasiona

mayor deterioro: TA sistólica entre 130-150 mmHg.

USAMEDIC 2007 14

Demencias VascularesDemencias VascularesTratamientoTratamiento

Fármacos empleados:1. Tratamiento antihipertensivo, uso de

antagonistas de canales de calcio que pudieran tener además efecto neuroprotector, disminuyen incidencia de demencia.

2. Inhibidores de acetilcolinesterasa pueden ser potencialmente beneficiosos.

USAMEDIC 2007 15

Demencias SubcorticalesDemencias Subcorticales Demencias SubcorticalesDemencias Subcorticales

Enfermedades de Ganglios Basales: Enfermedad de Parkinson Enfermedad por cuerpos de Lewy Enfermedad de Huntington Parálisis supranuclear progresiva Degeneraciones multisistémicas

Características de las Enfermedades de Ganglios Basales: Desórdenes del movimiento síndromes psiquiátricos alteraciones cognitivas: demencia subcortical

USAMEDIC 2007 16

Demencias Subcorticales Demencias Subcorticales

Martin Albert, 1974 Funciones que requieren de estructuras

subcorticales:respuestas en un tiempo determinadorecuperación rápida de informaciónmanipulación mental de informaciónconocidaplanificación por etapas

No son específicas de la modalidad

USAMEDIC 2007 17

Demencias SubcorticalesDemencias Subcorticales

Generalmente hay compromiso cortical asociado

Presentación en diferentes combinaciones y grados

Asociadas a enfermedad de Parkinson, Huntington, y otras enfermedades degenerativas.

USAMEDIC 2007 18

Enfermedad de AlzheimerAspectos generales Muerte neuronal colinérgica => muerte neuronal

difusa. Causa más frecuente de demencia en adulto

mayor, riesgo dependiente de la edad (10% a los 65 años, 50% a los 80 años).

Formas: esporádica y familiar, de inicio temprano (antes de los 65 años) y tardío.

Factores de riesgo: edad, alelo 4 de la apolipoproteína E, TEC a repetición, familiares con síndrome de Down. Más frecuente en mujeres

USAMEDIC 2007 19

Enfermedad de AlzheimerPatología Demencia de inicio cortical:

Núcleo basal de Meynert => Corteza asociativa Núcleos septales => Hipocampo

En sustancia gris: Pérdida neuronal colinérgica, placas seniles, acúmulos neurofibrilares.

Atrofia: peso de 850 a 1250 gr. 50 a 90% pérdida de acetilcolinesterasa, paralelo a

deterioro cognitivo. Pérdida de receptores muscarínicos presinapticos M2

USAMEDIC 2007 20

Enfermedad de AlzheimerPlacas Seniles

USAMEDIC 2007 21

Enfermedad de AlzheimerAnatomía Patológica

USAMEDIC 2007 22

Enfermedad de AlzheimerAspectos Genéticos Sólo 10 a 15 % de casos son familiares. En casos esporádicos, influencia de gen de

apolipoproteína E sobre edad de inicio y progresión. Presencia de ApoE-e4: mayor riesgo de deterioro

cognitivo, probablemente menor capacidad de aprendizaje; en formas familiares menor edad de inicio.

Efecto de dosis del gen: e4/e3 doble riesgo, e4/e4 triple riesgo.

Presencia de ApoE-e2: efecto protector.

USAMEDIC 2007 23

Enfermedad de AlzheimerFormas Familiares Herencia autosómica dominante. Penetrancia completa, expresión se va

incrementando con la edad. Cromosoma 21: mutación en proteína amiloide. Cromosoma 19: mutación en apolipoproteína E. Cromosoma 1: mutación en presenilina 2. Cromosoma 14: mutación en presenilina 1.

USAMEDIC 2007 24

ESTADIO INICIAL INTERMEDIO AVANZADO

Memoria Reciente Reciente y remota

No evaluable

Lenguaje Anomia Afasia sensorial Ecolalia, palilalia

Marcha Normal Vagabundeo Anormal

Comportamiento Indiferente, delusional

Indiferente, delusional

Agitado

Movimientos involuntarios

No No Mioclonías

USAMEDIC 2007 25

Enfermedad de AlzheimerExámenes Auxiliares LCR: aumento de proteína Tau TAC: atrofia córtico-subcortical RMN: atrofia hipocampo y temporo-parietal SPECT: disminución de flujo temporo-parietal PET: disminución de metabolismo temporo-

parietal. EEG: lenificación difusa

USAMEDIC 2007 26

Causas de DemenciaPotencialmente Reversibles

Neuroquirúrgicas: Hidrocéfalo a presión normal,

hidrocéfalo obstructivo, hematoma subdural, tumor cerebral

Nutricionales: Deficiencia vitamina B12 y acido fólico

Endocrinas: hipotiroidismo Metabólicas: hiponatremia Alcoholismo Farmacológicas: anticolinérgicos,

benzodiazepinas Vasculitis , infecciones Psiquiatricas: depresión severa

USAMEDIC 2007 27

Enfermedad de AlzheimerAtrofia de Hipocampos

USAMEDIC 2007 28

Enfermedad de AlzheimerTratamiento Sintomático. Déficit colinérgico:

Tacrine: inhibidor de acetilcolinesterasa, poco utilizado por efecto sobre hígado.

Donepezilo: inhibidor de acetilcolinesterasa. Rivastigina: inhibidor de acetilcolinesterasa y

butirilcolineterasa. Galantamina: estimulación de receptores nicotínicos.

USAMEDIC 2007 29

Enfermedades Desmielinizantes

USAMEDIC 2007 30

Esclerosis Múltiple

Enfermedad autoinmune desmielinizante más común, sensibilización de linfocitos a mielina central, fondo genético y desencadenante ambiental.

Predominante: mujeres, raza blanca, mayor riesgo a mayor latitud en hemisferio norte, agrupación familiar de enfermedades autoinmunes.

Presentación en episodios de desmielinización a repetición con placas glióticas en sustancia blanca periventricular, tronco, cerebelo y médula espinal.

Episodios con manifestación objetiva que dure por lo menos 24 horas. Empeoran con ejercio o calor.

Inicialmente cuadro clínico se recupera completamente, poco a poco van quedando secuelas.

USAMEDIC 2007 31

Esclerosis Múltiple

Tipos: Recaídas y remisiones: recidivante, benigna (episodios muy alejados) o

clásica Primaria progresiva o crónica Secundaria progresiva Progresiva con recaídas

Síndromes asociados: Neuritis óptica Oftalmoplegia internuclear Signo de Lhermitte Síndrome cerebeloso Hemiplegia o paraparesia espásticas Síndrome cordonal posterior Síndromes neurálgicos.

USAMEDIC 2007 32

Remielinizacion/desmielinización=> Desmielinización + perdida axonal temprana => Perdida axonal predominante

Re

stri

ngi

da

=>

Mul

tifo

cal

=>

Difu

saIn

flam

ac.

+

In

flam

ac.+

++

N

ecr

osi

s

Recuperación

Enfermedad Progresiva Primaria

Epi

sodi

o A

gudo

Mon

ofas

ico

Enfermedad Progresiva Secundaria

Recaídas/remisiones clásicas

MuerteForma

Fulminante

USAMEDIC 2007 33

Esclerosis Múltiple

Diagnóstico: Cuadro clínico RMN: placas desmielinizantes en sustancia blanca

periventricular y tronco o médula, LCR: incremento de linfocitos y sobre todo bandas

oligoclonales de IgG, incremento en proteína básica de mielina.

Potenciales evocados visuales, auditivos y somatosensitivos: desmielinización aún asintomática.

USAMEDIC 2007 34

Áreas redondeadas múltiples hiperintensas en sustancia blanca profunda y periventricular, algunas perpendiculares a ventrículos, en RMN.

FLR T2

USAMEDIC 2007 35

Esclerosis MúltipleTratamiento Ataque agudo: metilprednisolona EV en bolo de 1 gr/d

por 3 a 5 días, seguido de prednisona PO por unos meses.

Sintomático: baclofeno o tizanidina para para espasticidad, amantadina o modafinil para fatiga; carbamacepina u otro para dolor neuropático.

Profilaxis: Beta 1ª inteferón (Avonex): semanal, IM. Beta 1b interferón (Betaserón): tres veces por semana, SC. Copolímero A (Copaxone): diario, SC.

USAMEDIC 2007 36

Mielinolisis Póntica Central

Desórden raro de la sustancia blanca de la protuberancia.

Cuadriparesia o cuadriplegia flácida, parálisis de la mirada horizontal, obnubilación que lleva al coma y muerte.

Corrección rápida y excesiva de hiponatremia.

USAMEDIC 2007 37

Mielinolisis Póntica Central

USAMEDIC 2007 38

Enfermedades Neuromusculares

USAMEDIC 2007 39

Miastenia Gravis

Autoinmune, linfocitos B de órganos linfoides y timo atacan receptores de acetilcolina en unión neuromuscular, los aglutinan e internalizan.

Fatiga o debilidad fluctuante de músculos estriados que empeora con actividad y en el transcurso del día, mejora con reposo. Compromiso inicial generalmente craneal y luego generalización.

Formas congénitas raras y adquiridas frecuentes. Predomina en mujer joven con inicio entre los 10 y 40 años. Timoma en 10% de casos.

Tipos: Mistenia ocular: sólo diplopia y ptosis, si no hay generalización luego de

2 a 3 años. Miastenia generalizada: clásica, fatiga asimétrica de inicio

generalmente craneal (40 a 60%) y generalización ulterior.

USAMEDIC 2007 40

Miastenia Gravis

USAMEDIC 2007 41

Miastenia Gravis

Diagnóstico: Cuadro clínico. Prueba de edrophonium (Tensilón) EV revierte

manifestación objetiva, inhibidor de colinesterasa de efecto ultra corto.

Anticuerpos antireceptor de aceitlcolina en suero. EMG: estimulación repetitiva a 3 a 5 Hz (frecuencia

baja) produce decremento de amplitud de PAMC.

USAMEDIC 2007 42

Prueba de Edrophonio

USAMEDIC 2007 43

Prueba de Estimulación Repetitiva

Decremento

USAMEDIC 2007 44

Miastenia Gravis

Tratamiento: Colinérgicos orales: agentes anticolinesterásicos tipo

piridostigmina (Mestinón), 30 a 60 mg cada 3 a 4 horas.

Timectomía: obligatoria en timoma; mejor indicación en mujer joven con poco tiempo de evolución.

Corticoterapia PO con remisión luego de varias semanas y marcados efectos secundarios.

Plasmaféresis: invasivo, mejoría rápida, útil en crisi miasténica.

USAMEDIC 2007 45

Crisis Miasténica

Episodio severo de fatiga que llega a parálisis repiratoria y necesidad de apoyo ventilatorio.

Desencadenado por exceso de medicación o infección intercurrente.

Plasmaféresis útil para revertir esta debilidad extrema. Otros: síndrome de Lambert-Eaton: miastenia

paraneoplásica asociada a carcinoma pulmonar a células en avena, anticuerpos que hacen bloqueo presináptico en UNM, estimulación repetitiva a frecuencia alta (10 Hz) induce incremento de PAMC.

USAMEDIC 2007 46

Miopatías

Distrofias musculares son un grupo de miopatías degenerativas y progresivas, genéticamente determinado.

Enfermedad de Duchenne: Más común y severa, con herencia ligada a X recesiva (mujer portadora, hijo

hombre afectado). Gen de la distrofina mutado con ausencia de la proteína en el 95% de fibras

musculares. Debilidad de inicio proximal y en cintura pélvica, músculos fibrosos y atrofiados

con pseudo hipertrofia de gemelos. Presentación en el segundo año de vida, a los 10 años no sube escaleras ni

puede estar de pié, hacia los 12 años confinado a silla de ruedas, fallecen en la tercera década de vida.

En sangre incremento importante de enzimas musculares y en EMG patrón neuropático.

Enfermedad de Becker: variante clínicamente semejante de evolución más lenta con inicio más tardío (adolescencia) y sobrevida prolongada. Igual localización genética con producción de proteína anormal o disminuída.

USAMEDIC 2007 47

Ejemplo de Familia con Enfermedad de Duchenne

X X XY

XX XY X X X Y

XY X X X Y

X Y

USAMEDIC 2007 48

Enfermedadde Duchenne:Signo deGowers

USAMEDIC 2007 49

Enfermedad de Duchenne

USAMEDIC 2007 50

Enfermedad de Becker

USAMEDIC 2007 51

Miopatías

Distrofia muscular miotónica: Enfermedad de Steinert, distrofia muscular más frecuente,

autosómica dominante, cromosoma 19, gen de la miotonina, asociado a un triplete repetido anormalmente amplificado, anticipación en edad de inicio y cuadro clínico.

Inicio variable, hombres y mujeres afectados. Miotonía (retardo en la relajación muscular) asociada a atrofia

muscular en cara y parte distal de extremidades; fenotipo: calvicie, ptosis, cataratas, labio inferior evertido y boca entreabierta, rostro alargado (atrofia temporales y de maseteros); otros: defectos de conducción cardiaca, intolerancia a la glucosa, riesgo anestésico elevado, atrofia testicular.

EMG: descargas en “picada de bombardero”. Aumento de CPK. Forma congénita por herencia materna con retardo mental. Tratamiento de miotonía: estabilizadores de membrana tipo

quinina, procainamida, difenilhidantoína, tocainamida.

USAMEDIC 2007 52

Distrofia Miotónica de Steinert

USAMEDIC 2007 53

Miopatías Inflamatorias

Poli y dermatomiositis, esporádicas, distribución bimodal (5 a 15 y 50 a 60).

Debilidad muscular simétrica, a predominio proximal, que progresa en semanas a meses; puede haber disfagia y dificultad respiratoria. Atrofia es tardía.

Exacerbaciones y remisiones espontáneas. Formas: idiopática, asociada a carcinoma, asociada a vasculitis,

asociada a otra enfermedad del colágeno. DM: rash o eritema en región malar, manos; calcinosis en el pecho. Ex. Aux.: CPK elevada, EMG con patrón miopático, biopsia con

inflamación intersticial y perivascular, necrosis y atrofia muscular, degeneración/regeneración.

Tratamiento: esteroides.

USAMEDIC 2007 54

Neuropatías Periféricas

Etiología: hereditaria, metabólica, inflamatoria, por toxinas, nutricional,etc.

Mononeuropatías: compromiso de un solo nervio, frecuentemente compresivo, parálisis facial (herpes), túnel del carpo, ciática, radial, ciático poplíteo externo, etc.

Polineuropatías: axonal o desmielinizante, sensitivo-motriz, déficit en media y guante.

USAMEDIC 2007 55

Polineuropatías Hereditarias Mutaciones en PMP22, Po, Cx32

N. Tomacular: Monosomía PMP22 Normalidad: Disomía PMP22 N.Ch-M-T 1A: Trisomía PMP22 N.Ch-M-T 1B: Mutación Po N. Dejerine-Sottas: Cuadrisomía PMP22 N.Ch-M-T X: Mutación Cx32

USAMEDIC 2007 56

Polineuropatías HereditariasCharcot Marie Tooth Común, niños y adolescentes, compromiso

motor y sensitivo, inicio en adulto jóven, AD Debilidad muscular distal y atrofia, disminución

de sensibilidad, arreflexia, deformación de pies Tipo 1: desmielinizante e hipertrófica, velocidad

de conducción disminuída < 50 % Tipo 2: axonal, velocidad de conducción normal,

atrofia mayor

USAMEDIC 2007 57

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

USAMEDIC 2007 58

Poliradículoneuropatía inflamatoria desmielinizante aguda o síndrome de Guillain-Barré: Desmielinización segmentaria en fibras motoras, anticuerpos

contra P2 de mielina periférica, precedida por cuadro viral o perturbación de inmunidad.

Inicio: parálisis flacida lentamente ascendente con parestesias y arreflexia que puede tomar músculos craneales.

EMG: VCM disminuida y bloqueo de conducción tempranamente.

LCR disociación albúminocitológica a los 15 días. Tratamiento: plasmaféresis. Variante axonal: secuela significativa, manifestaciones

vegetativas.

Neuropatías Periféricas

USAMEDIC 2007 59

Polineuropatía Diabética

En primer diagnóstico de DM puede encontrarse hasta 7.5 % de pacientes con PNP.

En el seguimiento de pacientes con DM hasta 60.8 % desarrolla compromiso PNP si se les evalúa clínica y electromiográficamente.

Aún con control estricto, algunos pacientes desarrollan polineuropatía, existiendo otros factores relacionados.

USAMEDIC 2007 60

Clasificación de Neuropatía Diabética PNP simétrica sensorimotora distal PNP diabética proximal o amiotrofia diab. PNP diabética autonómica PRP diabética PRP + PNP diabética MN diabéticas dolorosas o nó, craneales o

extracraneales: PFP, neuralgia del trigémino, del femorocutáneo

MN múltiple

USAMEDIC 2007 61

Neuropatía Diabética

TIPO DE COMPROMISO: Axonal: daño a estructura central del nervio,

con atrofia o déficit que tienden a ser persistentes

Desmielinizante: daño a la cubierta de células de Schwann, que puede regenerarse

Axonal y desmielinizante

USAMEDIC 2007 62

Neuropatía Diabética: Aspectos Fisiopatológicos Disfunción uniforme de fibras de pequeño calibre. Flujo sanguíneo endoneural reducido en paralelo a

disminución en velocidad de conducción. Edema endoneural reduce flujo y transporte

axonal. NGF circulante disminuído en paralelo. Acúmulo de sorbitol y glucosa por incremento en la

vía del poliol.

USAMEDIC 2007 63

Neuropatía Diabética

Puede ocurrir con o sin tratamiento. Mayor descontrol = mayor neuropatía. 60 % de reducción en presentación de neuropatía con

adecuado control con insulina. Evolución natural del dolor neuropático: se controla en 6

a 18 meses aunque la neuropatía continúe. Dolor neuropático se controla en 85 %, adormecimiento

en 50 %, fuerza muscular en 70 %. 18 % de pacientes pueden no lograr alivio del dolor

neuropático asociado con un medicamento.

USAMEDIC 2007 64

Polineuropatía DiabéticaAproximación Clínica Prevención: educación, búsqueda de manifestaciones,

búsqueda de signos. Manifestaciones: debilidad, atrofia, fasciculaciones; dolor,

parestesias, disestesia, hiperestesia, hipoestesia; cambio de coloración, sudoración, diarrea, disfunción eréctil.

Al examen: hipo o arreflexia osteotendinosa (puede no haber respuesta plantar), debilidad proximal o distal o segmentaria, atrofia, fasciculaciones, anestesia en media o guante, disminución de sensibilidad vibratoria, dolor neuropático.

USAMEDIC 2007 65

Otras Neuropatías Periféricas Polineuropatía desmielinizante crónica: disinmunitaria,

remisiones y recaídas, mayor compromiso sensitivo, respuesta a esteroides o plasmaféresis, mas asociado a enfermedad sistémica.

Polineuropatías tóxicas: Por drogas (INH, STM, metotrexato, sales de oro, ciclosporina, etc.); por metales (plomo, mercurio, arsénico).

Adrenoleucodistrofia: PNP hereditaria ligada a X; asociada a espasticidad, RM y pérdida visual; falla de metabolismo de ácidos grasos de cadena larga e insuficiencia adrenal; desmielinización de sustancia blanca central.

Otras: porfiria, difteria, PNP por mordedura de garrapata.