Estudios Estudios importantes y importantes y GPC en DM2 GPC en DM2 en el en el úúltimo altimo añño o Manel Mata CasesEAP La Mina. Sant Adrià de Besòs (Barcelona)RedGEDAPS

Estudios importantes y guEstudios importantes y guíías de pras de prááctica ctica clclíínica en el nica en el úúltimo altimo aññoo

Beneficios del control glucBeneficios del control glucéémicomico

Seguridad de los fSeguridad de los fáármacos para la DM2:rmacos para la DM2:AntiadiabAntiadiabééticos orales y enfermedad CVticos orales y enfermedad CVGlitazonas, riesgo CV y fracturas Glitazonas, riesgo CV y fracturas óóseasseasTerapias incretTerapias incretíínicas y pancreatitisnicas y pancreatitisInsulina y cInsulina y cááncerncer

Nuevas guNuevas guíías 2009: ADA/EASD, NICE y AACEas 2009: ADA/EASD, NICE y AACE

<7%<7%

Objetivo de HbA1c en la DM2¿Cuanto más baja mejor?

<6,5%<6,5%

?

Estudios ACCORD, ADVANCE y VETERANS Resumen principales resultados

ACCORD: <6% vs 7-8%Aumento de mortalidad total (22%) y CV (35%)Reduccion no significativa de ECV (10%) Reducción IAM no fatal 24% Reducción ECV en pacientes sin ECV previa (22%) o con HbA1c<8% (24%)

ADVANCE: <6,5% vs GPCNo reduccion de ECV. No efecto sobre mortalidad total ni CV Reducción ECV en pacientes sin ECV previa (14%) y <65 años (14%)Reducción de incidencia o deterioro de nefropatía 21%No reducción de retinopatía

VETERANS AFFAIRS DIABETES TRIAL: <6% vs 8-9%Reduccion no significativa de ECV (13%) No aumento mortalidad total (HR 1,07)Aumento no significativo mortalidad CV (32%)No reducción de complicaciones microvasculares

Conclusiones estudios ACCORD y ADVANCE Comentario editorial NEJM

No hay evidencias de que conseguir una HbA1c<7% con tratamiento farmacológico sea beneficioso en la mayoría de pacientes con DM2.

En el estudio ACCORD el tratamiento intensivo es perjudicial y podría deberse a la rapidez con que se consiguió la reducción de la HbA1c o bien a los niveles de HbA1c conseguidos.

Los pacientes de bajo riesgo (HbA1c<8% o sin ECV previa) podrían beneficiarse del tratamiento intensivo.

Se refuerza la recomendación de la ADA de “Objetivos menos estrictos en pacientes con hipoglucemias graves o frecuentes”

Cefalu WT. NEJM editorial 6 junio 2008

Skyl

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32:

187

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9

2009: 3 nuevos Metaanálisis sobre control glucémico intensivo y eventos cardiovasculares

5 grandes estudios: UKPDS, PROACTIVE,

ACCORD, ADVANCE, VADT33.040 participantes

Ray KK et al Lancet 2009; 373:1765-72

4 grandes estudios: UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT

27.049 participantesTurnbull FM. Diabetologia. 2009 Aug 5

5 grandes estudios: UKPDS 33, UKPDS 34,

ACCORD, ADVANCE, VADT27.802 participantes

Kelly TN et al. Ann Intern Med 2009; 394:394-403

Metanálisis control intensivo↓ IAM 17%↓ Cardiop. Isquémica 15%↓ AVC (ns) 7%= Mortalidad total (HR 1,02)

Mortalidad total

C. Isquémica ↓15%

IAM ↓17%

UKPDS (33+34), PROACTIVEACCORD, ADVANCE, VADT

Excluídos: UGDP, ADOPT, Kumamoto, RECORD y STENO

Ray KK et al. Lancet 2009; 373:1765-72

Metanálisis control intensivo y ECV(riesgo a 5 años)

↓ ECV 10%↓ CI 11%↓ IAM 16%= Mortalidad total (0,98)= Mortalidad CV (0,97)Mayores beneficios en UKPDS

↑ hipoglucemia grave (2,03)

Kelly TN et al. Ann Intern Med 2009; 394:394-403

Infarto de Miocardio 15% (0.76-0.94)Eventos cardiovasculares mayores 9% (0.84-0.99)Ictus 4% (0.83-1.10)

Sin efecto sobre la mortalidad total ni cardiovascular

Reducción del Riesgo

Metaanálisis CONTROLCollaborators on Trials of Lowering Glucose writing group

4 grandes estudios: UKPDS 33, ACCORD, ADVANCE, VADT

27.049 participantesTurnbull FM. Diabetologia. 2009 Aug 5

Beneficios del control intensivo en cuanto a eventos cardiovasculares

Metaanálisis CONTROLCollaborators on Trials of Lowering Glucose writing group

Turnbull FM. Diabetologia. 2009 Aug 5

Pacientes que se benefician de manera significativa:

HbA1c basal inferior a 8,5%Duración de la DM2 menor de 5 años

Pacientes sin complicaciones

Volvamos a los objetivos.....Volvamos a los objetivos.....

Modificaciones en las Modificaciones en las Standard recommendationsStandard recommendations ADA 2009ADA 2009

• Complicaciones microvasculares:• Los beneficios del control glucémico intensivo sobre las

complicaciones microvasculares y neuropáticas están bien establecidos para las diabetes tipos 1 y 2.

• Recomendación HbA1c <7%.“Recomendación de nivel A para la ADA y de clase I para la ACC/AHA” (nivel de evidencia A)

Skyler JS et al. Diabetes Care 2009; 32: 187-192

• Complicaciones macrovasculares:

• En las diabetes tipos 1 y 2 diversos ensayos clínicos no han demostrado una reducción de los eventos cardiovasculares con el control glucémico intensivo frente al convencional

• Sin embargo, estudios a largo plazo como el DCCT y el UKPDS sugieren que HbA1c alrededor del 7% se asocian con reducciones alargo plazo del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Por lo que un nivel de HbA1c <7% puede ser razonable.

“Recomendación de nivel B para la ADA y de clase IIB para la ACC/AHA” (nivel de evidencia A)

<7%<7%

• Complicaciones macrovasculares:• Metas de HbA1c menores del 7% podrían ser apropiadas para

determinados pacientes (evolución corta de la diabetes, larga esperanza de vida, sin enfermedad cardiovascular importante) si se pueden lograr sin grandes hipoglucemias u otros efectos secundarios

“Recomendación de grado B para la ADA y de clase IIA para la ACC/AHA” (nivel de evidencia C)

• Por el contrario, metas menos estrictas de HbA1c que el objetivo general de <7% pueden ser apropiadas para los pacientes con una historia de hipoglucemias, esperanza de vida limitada, complicacionesmicro- o macrovasculares avanzadas, o comorbilidad importante.

“Recomendación de grado C para la ADA y de clase IIA para la ACC/AHA” (nivel de evidencia C)

Skyler JS et al. Diabetes Care 2009; 32: 187-192

<7%<7%

Standards of medical care 2009. American Diabetes Association (ADA)

Individualizar según:Duración de la DM2

Edad/esperanza vidaComplicaciones CV y MV

HipoglucemiasOtras consideraciones

<7%<7%

Pero hay otras opiniones diferentes a las del mundo de la endocrinología….

Recomendaciones A diferencia del control de la glucemia, la evidencia sobre los beneficios de tratar la presión arterial o la hipercolesterolemia es robusta. Los clínicos deben focalizarse más en el control de estos factores que en el de la glucemia.

El control del peso y el ejercicio son seguros y eficaces en prevenir y controlar la DM2 y deben ser promovidos de manera continuada.

Medicamentos: Utilizar solo los que se han mostrado seguros y eficaces en reducir complicaciones (p.e. metformina) o si son necesarios para reducir síntomas.

No recomiendo intentar conseguir una HbA1c<7% a menos que pueda ser obtenido con tratamiento no farmacológico y/o con metformina.La prudencia aconseja no utilizar tratamientos orales múltiples.

El control glucémico en la DM2: tiempo para desafiar la

“sabiduría” convencional

Conclusiones y recomendaciones

No se ha demostrado que el control estricto tenga más beneficios que perjuicios. Aunque se podría justificar en pacientes recién diagnosticados necesitamos más estudios que confirmen sus beneficios antes de imponerlo a nuestros pacientes.

El control intensivo puede promover frustración, incumplimiento y estrés financiero en algunos pacientes (por ej: muchos pacientes no se benefician del autoanálisis y lo podrían reducir o eliminar)

Mantener la HbA1c entre 7% y 7.5% parece razonable en muchos pacientes. El indicador de HbA1c para medir la calidad debería situarse en 9%, en lugar del 7%, que puede incitar a los clínicos a ignorar la carga para el paciente y el contexto.

Medicación: recomendamos basar la selección en factores como la vía de administración y los efectos adversos. Debemos implicar al paciente en la elección.

El control glucémico en la DM2: tiempo para un giro de 180º

basado en la evidencia

Mensajes para llevar a casa

1. No tenemos suficientes evidencias que justifiquen objetivos de HbA1c inferiores al 7% en la mayoría de pacientes y se han de individualizar, especialmente en los ancianos.

2. Un objetivo inferior al 7% es deseable en pacientes “jóvenes” (<60 años) y/o corta duración de la diabetes (<10 años) siempre y cuando se pueda conseguir sin un riesgo inaceptable de hipoglucemia.

3. En pacientes de larga evolución de la DM2, con complicaciones o hipoglucemias frecuentes, es aceptable un objetivo de HbA1c<8%, o incluso de <9% (Winocour 2002, Montori 2009).

Beneficios clínicos

Efectos adversos

Tratamiento de la DM2: una cuestión de seguridad?

El temor a lo desconocido es razonable..... esto es peligroso ?

Antidiabéticos orales y enfermedad

cardiovascular

METFORMINA

SULFONILUREAS

MORBILIDAD CV

Nuevo MetanálisisADOs y morbilidad cardiovascular

Selvin E et al. Arch Intern Med. 2008; 168(19):2070-80

RR 0,85RR 1,04

ROSIGLITAZONA

PIOGLITAZONA

MORBILIDAD CV

Selvin E et al. Arch Intern Med. 2008;168(19):2070-80

Nuevo Metanálisis ADOs y morbilidad cardiovascular

Selvin E et al. Arch Intern Med. 2008;168(19):2070-80

En estudios comparativos con otros ADOsMetformina reduce 24% mortalidad CV

Rosiglitazona es neutra en mortalidad CV

MORTALIDAD CV

Es segura la terapia combinada?Es segura la terapia combinada?

UKPDS 34. Lancet 1998

537 pacientes aleatorizados a seguir con SU o añadir Metformina

UKPDS 34Exceso de mortalidad (OR 1,96) al añadir

metformina en pacientes tratados con sulfonilureas

1.041.961.961.601.60

1.091.210.84

0.780.0390.0390.0410.041

0.730.610.62

Cualquier indicador r. diabetesMuerte r. con diabetes*Muerte cualquier causa*

Infarto de miocardioA.V.C.Microvasculares

RR pSeguimiento medio 6.6 años 0.1 1 1.0

Mejor SU solaMejorañadir

metformina

Riesgo relativo& IC 95%

* Interpretar con precaución (números pequeños): 26 (SU+M) vs 14 (SU) muertes

Metanálisis de estudios observacionales

Rao AD et al. Diabetes Care 2008; 31:1672-78

SU+Metformina: mayor riesgo de ECV fatales y no fatales OR 1,43 (IC95%: 1,10-1,85) (en relación a metformina en monoterapia)

OR 1,43

Resultado PrimarioHospitalizacion o muerte CV

Event rate 2.8% per annum

People at risk

Cumulativeincidence(%, SE)

Rosiglitazone 2220 2086 1981 1883 1795 1720 918Metformin/SU 2227 2101 1995 1895 1798 1697 908

0

2

4

6

10

14

16

18

Time (years)0 1 2 3 4 5 6

12

8

HR 0.99 (0.85,1.16) p=0.93

Rosiglitazone 321 eventsMetformin/SU 323 events

Analisis subgrupos : Historia previa CV

Todas causas muerte

23521688105Muerte/Hospital. CV

Control(n=1838)

Rosiglitazona(n=1837)

Control(n=389)

Rosiglitazona(n=383)

No Hª CV previaSi Hª CV previa

Ins. Cardiaca

Angina Inestable

AVC 5436910

2144817

1491015

Muerte CV

IAM

112934543

47372423

37441920

Pacientes con eventos (n)

Control glucémico: evolución de la HbA1c (%)

Model-adjusted mean (%, SE)

+ metformin

Rosiglitazone(n=1106)

Sulfonylurea (n=1084)

6.8

7.2

7.6

8.0

Time (years)0 1 2 3 4 5

+ sulfonylurea

Rosiglitazone (n=1083)

Metformin (n=1096)

6.8

7.2

7.6

8.0

Time (years)0 1 2 3 4 5

HbA1c (%) HbA1c (%)

P<0.0001 P<0.0001

Glitazonas y riesgo de fracturasGlitazonas y riesgo de fracturas

Loke YK et al. CMAJ 2009; 180 (1): 32-39.

Glitazonas y riesgo de fracturasLong-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis

Mujeres

Varones

OR 1

OR 2,23

RA ADOPT 9,3% vs 5,09%RA PROACTIVE 5,1% vs 2,5%

Las mujeres diabéticas tienen un riesgo aumentado de fracturas de cadera (doble)

Existe asociación entre el uso de GTZ y la pérdida de masa osea en columna lumbar y cadera.

GTZ duplican el riesgo de fracturas en mujeres con DM2 (fracturas proximales y distales de extremidad inferior)

Un análisis post-hoc del ADOPT no ha mostrado diferencias por etnias, edad, peso o riesgo hipoglucemia.

Loke YK et al. CMAJ 2009; 180 (1): 32-39.

Glitazonas y riesgo de fracturas

En cuantos pacientes se consigue el objetivo de LDL<100 ?

Glitazonas: ¿Los peligros sobrepasan los beneficios?

¿¿que pacientes se pueden beneficiar?que pacientes se pueden beneficiar?

¿cuando no debemos prescribir glitazonas?

• Ambas GTZ en Ins. Cardíaca ymujeres con riesgo de fracturas• Rosiglitazona en CI o AP

• Insulinizados • Mayores de 65 años

1. Solo Metformina ha demostrado reducción de morbimortalidad CV (UKPDS) aunque todavía existen dudas sobre la seguridad de la combinación sulfonilurea + metformina

2. Las glitazonas son fármacos útiles y eficaces en pacientes obesos y/o con síndrome metabólico y mejoran otros FRCV.

3. La EMEA recomienda evitar Rosiglitazona en pacientes con cardiopatía isquémica, arteriopatía periférica o tratados con insulina

4. No prescribir glitazonas en pacientes con insuficiencia cardiaca o con riesgo elevado de fracturas (NICE 2008)

Mensajes para llevar a casa

18 de agosto de 2008 casos de pancreatitis y exenatida

25 de septiembre 2099:casos de pancreatitis y sitagliptina

Alerta FDA (agosto 2008): 6 casos de pancreatitis grave

(2 de ellos fallecieron)

1. Noel RA et al. Diabetes Care 2009; 32: 834-82. Dore DD et al. Current Med Res Op 2009; 25: 1019-27

• Los pacientes con DM2 tienen una mayor incidencia de enfermedadbiliar (RR 1,91) y pancreatitis (RR 2,83) que los no diabéticos 1

• Incidencia de pancreatitis similar a la de otros fármacos orales (RR 1)2

1. Noel RA et al. Diabetes Care 2009; 32: 834-82. Dore DD et al. Current Med Res Op 2009; 25: 1019-27

• Los pacientes con DM2 tienen una mayor incidencia de enfermedadbiliar (RR 1,91) y pancreatitis (RR 2,83) que los no diabéticos 1

• Incidencia de pancreatitis similar a la de otros fármacos orales (RR 1)2

Alerta FDA Sitagliptina (25 septiembre 2009)

88 casos de pancreatitis declarados (2 graves)(aunque la incidencia es similar a la del resto de pacientes con DM2 )

1. Los pacientes con DM2 tienen una mayor incidencia de enfermedad biliar (RR 1,91) y de pancreatitis (RR 2,83) que los no diabéticos

2. En un estudio observacional la incidencia de pancreatitis con exenatida o sitagliptina fue similar a la de otros fármacos orales

3. La pancreatitis aguda se ha incorporado a la ficha técnica de ambos fármacos (FDA)

4. La sospecha de pancreatitis requiere la remisión inmediata a un hospital para su diagnóstico y tratamiento.

Incretinas y pancreatitisMensajes para llevar a casa

26 de junio de 2009: Glargina y cáncer

t 26 junio 2009

Cáncer y diabetes: una relación conocida

• Algunos factores de riesgo de diabetes, como la obesidad, la menor actividad física y algunos aspectos de la dieta, se asocian a mayor riesgo de cáncer

• La diabetes se asocia a mayor riesgo de cáncer

• Algunos tratamientos de la diabetes (Sulfonilureas e insulinas) se asocian a mayor riesgo de cáncer

• La insulina glargina, ¿se asocia a mayor riesgo de cáncer que la insulina humana u otros análogos de la insulina?

Metformina vs sulfonilureas e insulina:Menor incidencia y mortalidad por cáncer

Incidencia de cáncer Metformina vs SU o Insulina

HR 0,50Evans JM et al. BMJ 2005; 330:1304-5

Incidencia de cáncer de colon en DM2 insulina

HR 2,1 p=0,005Yang H et al. Gastroenterology 2004;127:1044-50

Mortalidad por cáncerInsulina vs Met: HR 1,9 p<0,0001

SU vs Met: HR 1,3 p=0,012Bowker SL et al. Diabetes Care 2006; 29(2):254-8

Insulina y cáncer:¿existe alguna relación?

Plausibilidad:La insulina tiene afinidad por los receptores del IGF-1:

se une a los receptores de la insulina pero también a los del IGF-1 que expresan las células tumorales.

Cáncer de mama y de colon son sensibles al IGF-1 (JNCL, 1999)

Relación positiva entre concentración de IGF-1 y cáncer de mama en premenopáusicas, pero no en menopáusicas (Lancet 1998)

Estudios observacionales muestran aumento de riesgo de cáncer de colon en pacientes tratados con insulina humana (BMJ 2005).

Análogos de insulina y cáncer:¿existe alguna relación?

Análogo de insulina B10Asp suspendida investigación en 1992 por aumentar riesgo cáncer de mama en ratas.

Los análogos de insulina tienen actividad mitogénica (lispro, detemir y glargina) y antiapoptótica (glargina y detemir) similares al IGF-1.

La insulina humana no estimula proliferación celular. Weinstein D. Diabetes Metab Res Rev 2009

Insulina Glargina y cáncer:¿existe alguna relación?

Glargina es mitogénica en células de osteosarcoma. La afinidad al receptor y la potencia mitogénica es 6-8 veces mayor que la de la insulina humana (Kurtzhals P. Diabetes 2000)

Glargina se podría comportar como el IGF-1 y podría tener un potencial carcinogenético similar al de la B10Asp (Chantelau E. 2006)

En un estudio Glargina tiene mayor afinidad por el IGF-1 que la insulina humana (Zelobowska K. Endokrynol Pol 2009)

Insulina Glargina y cáncer:¿existe alguna relación?

Glargina no estimula (o es mínima) la mitogenicidad en células cancerígenas que expresan receptores IGF-1 (mama y osteosarcoma) en comparación con insulina humana (Liefvendhal E. Horm Metab Res 2008)

En estudios de has2 años de duración en roedores no hay evidencia de carcinogenicidad (Stamnberger I. Int J Toxic 2002)

Glargina no altera la supervivencia de pacientes con carcinoma de páncreas (Erbel S. Diabetes Care 2008)

Glargina se metaboliza rápidamente (72% en 30 minutos) (Agin A. Diabetes Metab 2007) y el metabolito (M1) tiene menor afinidad (45%) al receptor IGF-1 que la insulina humana (Sommerfeld M. Diabetologia 2009)

Glargina vs otras insulinas Incidencia de cáncer en Alemania

Incidencia de cáncer(Alemania N 127.031: : 23.855 Glargina, 95.804 Humana)

Incidencia cáncer (Tasas x 100 habitantes-año) :

glargina 2,14

humana 2,50

lispro 2,13

aspart 2,16

Glargina vs Ins humana

Dosis diaria 10 UI HR 1,09 Dosis diaria 30 UI HR 1,19Dosis diaria 50 UI HR 1,31

No diferencias significativas entre lispro, aspart vs humana

Hemkens LG et al. Diabetologia 2009; 26-6-09

Glargina vs otras insulinas Incidencia de cáncer en Escocia

Incidencia de cáncer Glargina vs Otras: HR* 1,02

Escocia, n= 16506 (3959 Glargina)

Gl sola Gl+otras ins

Cualquier cáncer HR* 1,55 HR* 0,80 Mama HR* 3,39 HR* 0,87Colorectal, pulmón, páncreas y prostata NS*Ajustadas por sexo, edad, cancer, tipo DM, año del calendario,

Colhoun HM et al. Diabetologia 2009; 26-6-09

Glargina vs otras insulinas Incidencia de cáncer en Suecia

Incidencia de cáncer Glargina sola vs OtrasSuecia, N= 114.841 (5970 Glargina sola)

HR ajustada edad

Cualquier cáncer 1,07 Mama 1,99Gastrointestinal 0,93 Próstata 1,27Joanson JM et al. Diabetologia 2009; 26-6-09

Insulina vs Metformina y Sulfonilureas Incidencia de cáncer en UK

Incidencia de cáncer Insulina vs Met UK, n= 62.809

Cualquier cáncer HR 1,42 Colorectal HR 1,69 Pancreas HR 4,63Mama HR 1,07 ns Prostata HR 1,10 ns

Glargina vs otras insulinasMama HR 0,86

Currie CJ et al. Diabetologia 2009; 26-6-09

Algunos editorales con títulos contundentes sobre “el caso glargina”

Insulina Glargina y cáncerMensajes para llevar a casa

Los resultados de los estudios observacionales no son consistentes y no permiten establecer relación de causalidad.

El ECA de retinopatía a 5 años (Rosenstock) y el metanálisis de 31 ECAs y de 26 estudios no controlados (Home) no muestran asociación

Conclusión: La asociación no puede ser confirmada ni descartada.

Las agencias internacionales (FDA,EMEA) y AEMPS recomiendan no cambiar glargina por otras insulinas, salvo que se juzgue conveniente, como medida de precaución, a exclusivo criterio médico. (AEMPS 29-06-09)

Nuevas guías 2009-Consenso ADA/EASD 2009: Un algoritmo polémico-Guía NICE 2009: donde situar glitazonas e I. DPP4? -Algoritmo AACE/ACE 2009: todo vale?

1er escalón 2º escalón 3er escalón

Nivel 1: Tratamientos básicos con buena evidencia

Nivel 2: Tratamientos con menor evidencia

Estilos de vida + Metformina

+Pioglitazona

Estilos de vida + Metformina

+GLP-1 agonistas

Estilos de vida + Metformina

+Pioglitazona

+Sulfonilurea

Estilos de vida + Metformina

+Insulina Basal

En el diagnóstico

Estilos de vida (E/V)+

Metformina

Estilos de vida + Metformina

+Insulina basal

Estilos de vida + Metformina

+Sulfonilureas

E/V + Metformina+

Insulinización intensiva

E/V + Metformina+

Insulinización intensiva

??

Algoritmo de tratamiento DM2 ADA/EASD 2009

Algoritmo de tratamiento de la hiperglucemia Guía NICE 2009

Algoritmo de tratamiento de la hiperglucemia.

Guía NICE 2009

Insulina en monoterapia

(dos o más inyecciones)

Criterios mayores de Insulinización

• Hiperglucemia severa• Cetosis• Pérdida de peso• Embarazo

Metformina

A1c>7%

Dieta + ejercicio

Metformina+ insulina

(dos o más inyecciones)

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2009 Disponible en http://www.redgedaps.org

Añadir Sulfonilurea*o glitazona, o glinida, o inhibidor DPP-4,

o inhibidor α-glucosidasas

Añadir insulina basal o tercer fármaco oral o agonista GLP-1*

El objetivo de A1c <7% (o <53 mmol/mol) se debe individualizar en cada paciente. * En algunos casos se puede optar por añadir insulina basal en el segundo escalón. Ocasionalmente, como alternativa a la insulinización, puede utilizarse un agonista de GLP1 en asociación con metformina y/o sulfonilurea si IMC>35 kg/m2

Mensaje para llevar a casa

alguna preguntao comentario?

Mortalidad total

Mortalidad Cardiovascular

Turnbull FM. Diabetologia. 2009 Aug 5

Metaanálisis CONTROLCollaborators on Trials of Lowering Glucose writing group

4 grandes estudios: UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT

27.049 participantes