analgésicos con escaso valore terapéutico

VALOR TERAPÉUTICO DE

ANALGÉSICOS DE USO

FRECUENTE

Dolor leve:

Paracetamol, AINEs orales

AINEs tópicos, SYSADOAs

Dolor moderado:

Antidepresivos,

Anticonvulsivantes

Opioides menores

Manejo del dolor

Dolor intenso:

Opioides

mayores

SYSADOA

(SYmptomatic Slow Acting

Drugs for OsteoArthritis)

IMPACTO SYSADOA EN DP 2016

Euros %

Gasto Total 2016 34.929.074,24 100

CONDROITÍN SULFATO 191.488,05 0,55

GLUCOSAMINA 20.657,66 0,06

DIACEREINA 1.796,76 0,01

SYSADOA 213.942,47 0,61

¿Para qué está indicado? 1

- Condroitin sulfato: Tratamiento sintomático de la artrosis.

- Glucosamina: Alivio de los síntomas de la osteoartritis de rodillaleve a moderada.

- Condroitin sulfato + Glucosamina: Tratamiento sintomático de la artrosis de rodilla en pacientes con dolor moderado a grave.

- Diacereína: Balance beneficio/riesgo desfavorable (nota AGEMED MUH (FV), 30/2013)

Indicaciones en FT

1. Ficha técnica del producto. www. agemed.cima.es

- Revisión Cochrane (2009)1: 25 ECA (4.963 pacientes). GS frente placebo en artrosis de

RODILLA.

Resultó superior en reducción del dolor (-0,47 puntos; IC 95% –0,72 a –0,23) y en mejoría de la capacidad

funcional (-0,47 puntos; IC 95% –0,82 a –0,12) medidos mediante el índice de Lequesne.

No mostró diferencias significativas frente a placebo en dolor, mejoría funcional ni disminución de la

rigidez medidas mediante la escala WOMAC.

“Los resultados no fueron positivos de forma uniforme en los estudios incluidos”.

- Metanálisis (2013)2: 19 ECA (3.159 pacientes) en artrosis de RODILLA.

“Glucosamina podría tener efectos beneficiosos en la funcionalidad, cuando se administra durante

más de 6 meses”.

Datos combinados de estudios de más de 6 meses de duración dan índice de Lequesne de -0,36 (IC 95%

–0,56 a –0,17) en la funcionalidad. No mostró beneficios en la reducción del dolor después de 6 meses de

terapia 3-5.

- En otras localizaciones como COLUMNA LUMBAR O CADERA, glucosamina no mostró ser superior

a placebo en la mejoría de la funcionalidad ni del dolor 6,7

1. Towheed T, Maxwell L, Anastassiades TP, Shea B, Houpt J, Welch V, et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. N.º:CD002946.

doi:10.1002/14651858.CD002946.pub2

2. Wu D, Huang Y, Gu Y, Fan W. Efficacies of different preparations of glucosamine for the treatment of osteoarthritis: a meta-analysis of randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Int J Clin Pract. 2013;67:585-94.

3. Wilkens P, Scheel IB, Grundnes O, Hellum C, Storheim K. Effect of glucosamine on pain-related disability in patients with chronic low

back pain and degenerative lumbar osteoarthritis: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;304:45-52. doi: 10.1001/jama.2010.893

4. Rozendaal RM, Uitterlinden EJ, van Osch GJ, Garling EH, Willemsen SP, Ginai AZ, et al. Effect of glucosamine sulphate on joint space narrowing, pain and function in patients with hip osteoarthritis; subgroup analyses of a

randomized controlled trial. Osteoarthritis Cartilage. 2009;17:427-32. doi: 10.1016/j.joca.2008.05.022. Epub 9 Oct 2008.

5. Wilkens P, Scheel IB, Grundnes O, Hellum C, Storheim K. Effect of glucosamine on pain-related disability in patients with chronic low back pain and degenerative lumbar osteoarthritis: a randomized controlled trial. JAMA.

2010;304:45-52. doi:10.1001/jama.2010.893

6. Bennell KL, Hunter DJ, Hinman RS. Management of osteoarthritis of the knee. BMJ. 2012;345:e4934. doi: 10.1136/bmj.e4934

7. Durmus D, Alayli G, Bayrak IK, Canturk F. Assessment of the effect of glucosamine sulfate and exercise on knee cartilage using magnetic resonance imaging in patients with knee osteoarthritis: a randomized controlled

clinical trial. J Back Musculoskelet Rehabil. 2012;25:275-84. doi: 10.3233/BMR-2012-0336

EC para la indicación GS

Glucosamine therapy for treating osteoarthritis (Review)

The Cochrane Library 2009, Issue 4

Towheed T, Maxwell L, Anastassiades TP, Shea B, Houpt JB,Welch V, HochbergMC,Wells GA

Glucosamine therapy for treating osteoarthritis The Cochrane Library 2009, Issue 4

Glucosamine therapy for treating osteoarthritis The Cochrane Library 2009, Issue 4

11 estudios, 2173 pac.

10 estudios, 2017 pac.

- Metanálisis de Reichenbach (2007)1: 20 ECA (3.846 pacientes) en pacientes con artrosis de RODILLA

O CADERA.

El análisis de los 3 ECA de mayor calidad metodológica indican reducción del dolor de –0,03 (IC 95% –

0,13 a 0,07) que se corresponde con una diferencia de 0,6 mm en la EVA de 100 mm, motivo por el que

los autores concluyeron que no se debería recomendar su uso.

- Metanálisis (2013)2.

Variable principal: reducción de la intensidad del dolor en pacientes artrosis de RODILLA. Tras un período

3 a 6 meses, se encontró un valor de –5.6 mm (IC 95% –9,50 –1,72) en una escala EVA de 0 a 100 mm.

“Efecto analgésico muy discreto y de dudosa relevancia clínica”.

- Revisión bibliográfica en PubMed (2012)3: ECA, metanálisis, revisiones sistemáticas y artículos de

revisión en ARTROSIS de MEDLINE entre enero de 1996 y agosto de 2012.

Los autores encuentran un efecto beneficioso en el dolor y la funcionalidad de la artrosis (no

incluyeron a estos dos metanálisis anteriores!!!)

- En artrosis de MANO se dispone de pocos ECA. Destacar el estudio FACTS4 (162 pacientes artrosis de

manos sintomática grave).

Los autores afirman que la magnitud de los resultados en la reducción del dolor fue relativamente

modesta y que se desconoce su impacto clínico. Además, los resultados solo se podrían aplicar a

pacientes con una sintomatología artrósica importante.

28. Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, Trelle S, Bürgi E, Bürgi U, et al. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med.

2007;146:580-90.

27. Schneider H, Maheu E, Cucherat M. Symptom-Modifying Effect of Chondroitin Sulfate in Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis of Randomized Placebo-

Controlled Trials Performed with Structum®. Open Rheumatol J. 2012;6:183-9.

7. Hochberg M, Chevalier X, Henrotin Y, Hunter DJ, Uebelhart D. Symptom and structure modification in osteoarthritis with pharmaceutical-grade chondroitin

sulfate: what’s the evidence? Curr Med Res Opin. 2013;29:259-67. doi: 10.1185/03007995.2012.753430. Epub 31 Jun 2013.

31. Gabay C, Medinger-Sadowski C, Gascon D, Kolo F, Finckh A. Symptomatic effects of chondroitin 4 and chondroitin 6 sulfate on hand osteoarthritis: a

randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial at a single center. Arthritis Rheum. 2011;63:3383-91.

EC para la indicación CS

- Metanálisis (2010)1: 10 ECA (3.803 participantes) con GS, CS o la combinación de ambos en

osteoartritis de CADERA o RODILLA.

Los autores sugerían en las conclusiones la no financiación de estos medicamentos (resultados

similares al placebo)

- GAIT2. (2006). 1.583 participantes con GS, CS , la combinación de ambos o celecoxib en artrosis de

RODILLA.ECA doble ciego, multicéntrico y frente a placebo. 6 meses de duración. 4g paracetamol como analgésico de rescate. El

78% presentaba artrosis leve. Variable principal: porcentaje de pacientes que experimentaban un 20% de mejoría dolor en la

subescala WOMAC.

“GS y CS no resultaron eficaces ni en monoterapia ni en combinación en reducir el dolor. El

celecoxib sí mostró resultados favorables frente a placebo. Análisis exploratorios sugieren que la

combinación de GS y CS puede ser eficaz en el subgrupo de pacientes con dolor de moderado a

severo de la rodilla”.

- MOVES3, (2014). ECA de no inferioridad de GH+CS frente a celecoxib en artrosis de RODILLA 6 meses de duración. 3 gramos de paracetamol como medicación de rescate. A diferencia del GAIT, no se asignaron

pacientes a la rama de placebo.

Se muestra que GH+CS no ha sido inferior en eficacia a celecoxib a los seis meses. También se

observa que GH+CS habría sido inferior a celecoxib en los resultados al mes, a los dos meses y a

los cuatro meses Y que fue necesario tomar más comprimidos de paracetamol en el grupo de GH+CS en

el primer mes.

1. Wandel S, Juni P, Tendal B, Nüesch E, Villiger PM, Welton NJ, et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with

osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ. 2010; 341:c4675. doi:10.1136/bmj.c4675

2. Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, Klein MA, O’Dell JR, Hooper MM, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for

painful knee osteoarthritis. N Engl J Med. 2006;354:795-808.

3. Hochberg MC, Martel-Pelletier J, Monfort J. Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre,

randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib. Ann Rheum Dis, 2015 Jan 14

EC para la indicación GS + CS

- A mayor independiencia del estudio, más pequeños son los hallazgos clínicos (GAIT)

- La mayor controversia viene en el uso de la asociación CS + GS.

- La disminución del estrechamiento del espacio articular carece de valor clínico (variable

subrogada que no aporta resultados en salud y cuya implicación clínica es desconocida)

- Si cuesta demostrar la superioridad de los SYSADOA frente placebo en el tratamiento

sintomático de la artrosis de rodilla, cuanto más en manos, cadera o columna y frente a otros

tratamientos considerados de primera línea como paracetamol y/o AINE tópicos u orales.

- Tan sólo MOVES enfrenta los SYSADOA a un AINE (celecoxib), pero:

1. ¿Celecoxib?

2. Criterios de inclusión: dejan fuera pacientes de alto riesgo cardiovascular o gastrointestinal.

3. No hay rama placebo. ¿Qué resultados hubiera mostrado una rama placebo + paracetamol a

demanda? (en GAIT dio lugar a que el 60% de los pacientes respondieran)

4. ¡¡¡3g paracetamol de rescate al día!!!

5. GH+CS resultó inferior a celecoxib en los resultados al mes, a los dos meses y a los cuatro meses .

Si hay que esperar hasta los seis meses para que disminuya el dolor igual que con un AINE que no es

de elección…, ¿es una opción aceptable?

Calidad de los EC

- A excepción de la diacereína (hepatotoxicidad y diarrea severa), son fármacos

seguros. Las más frecuentes son cefalea, diarrea, náuseas y dispepsia.

- A día de hoy la eficacia es controvertida.

- En muchos países dentro y fuera de Europa están a las alternativas

fuera de la financiación ya que tienen la categoría de “nutraceicos”. En España

tienen un coste bastante superior

32. http://www.aragon.es/ DepartamentosOrganismosPublicos/ Organismos/ServicioAragonesSalud/

AreasTematicas/InformacionProfesional

Seguridad, eficacia y coste

PREGABALINA

IMPACTO PREGABALINA EN DP 2016

Euros %

Gasto Total 2016 34.929.074,24 100

PREGABALINA 427.462,48 1,22


- Dolor neuropático periférico (neuropatía diabética y neuralgia post-herpética).

- Dolor neuropático central (lesión en médula espinal).

- Epilepsia, como tratamiento complementario.

- Trastorno de ansiedad generalizada (ansiedad prolongada o nerviosismo en la vida diaria).

1. Informe EMA/229012/2010 EMEA/H/C/546

Indicaciones en FT

- 10 EC publicados frente a placebo (3000 pacientes en total)

Variable principal: reducción de un 50% del dolor según escala EVA.

Resultado: diferencia estadísticamente significativa con dosis diarias de 150

mg frente a placebo. En dolor periférico, un 18% de los pacientes con

placebo registraron esa reducción y un 35% con PGB. En dolor central: 8%

y 35%.

- 1 EC amitriptilina/PGB frente a placebo en neuropatía

diabética (no publicado)

Variable principal: reducción de un 50% del dolor según escala EVA.

Resultado: 600mg/día no mostró diferencias estadísticamente significativas

frente a placebo, pero si amitriptilina 75mg/día.

1. Informe EMA/229012/2010 EMEA/H/C/546

EC para la indicación dolor neuropático

- Comparador: placebo. Único estudio donde aparece otro F de comparador (amitriptilina 75mg) no fue publicado. Existen metanálisis1 que demuestran que PGB no supera a gabapentina, su análogo estructural (caducidad patente Pfizer).

- Exclusión de los pacientes que no habían respondido a gabapentina en muchos de estos EC.

- Irregularidades en el análisis estadístico de los resultados de los pacientes a los que se les permitía mantener ttos. concomitantesdurante el EC (ISRS, paracetamol, bzd acción corta y ATC).

- No distribución de los pacientes en función de la intensidad del dolor de partida (variable final era disminuir dolor un 50% y no tiene la misma relevancia clinica pasar de 8 a 4 que de 4 a 2).

Calidad de los EC

1..Quilici S, Chancellor J, Lothgren M et al. Meta-analysis of duloxetine vs. pregabaline and gabapentin in

the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain. BMC Neurol 2009, 9:6.

- Mareos (30%) y somnolencia (23%)(caídas). Edema periférico,

aumento de apetito y peso (diabéticos), ataxia, temblor, sequedad

de boca, vértigo, visión borrosa, estreñimiento, disfunción eréctil y

dependencia(1-10%).1,2 Idem para gabapentina. Amitriptilina tiene

mal perfil de seguridad en ancianos.

- Aún obviando la calidad de los EC, la disminución máxima es de

-1.69 NPH y -1.45 en NPD en EVA a dosis de plenas

(600mg/día)3,4. Gabapentina no es menos eficaz. Amitriptilina si

posee resultados de eficacia mejores.

- Tercer fármaco más rentable de Pfizer (alta rentabilidad con escasa

evidencia. Sildenafilo, atorvastatina,…es mucho mayor)

1. Nota Farmacoterapéutica Servicio Madrileño Salud, vol14, núm1, 2007.

2. Ficha técnica pregabalina.

3. Nora Izco García, Montserrat Vilanova Boltó. Servicio de Farmacia. Hospital Son Llàtzer, pregabalina en dolor neuropático, 2006.

4. El Comprimido, nº 17, noviembre de 2009


• En la NPD y la NPH, los antidepresivos

tricíclicos (amitriptilina) son los fármacos

de primera elección por razones de

eficacia y coste, salvo en ancianos por su

perfil de efectos adversos.

• Gabapentina no es inferior a PGB ni en

eficacia ni en perfil de seguridad.

Conclusiones

OXICODONA/NALOXONA

IMPACTO OXICODONA-NALOXONA DP

Euros %

Gasto Total 2016 34.929.074,24 100

OXICODONA / NALOXONA 190.653,87 0,55


- Dolor intenso, que solo se puede tratar adecuadamente con analgésicos opioides.

Indicaciones en FT

1. Ficha técnica del producto. www. agemed.cima.es

Evaluación de la eficacia analgésica:

Estudio fase III, doble ciego, de 12 semanas de duración con 464 pacientes con

lumbalgia moderado-grave que habían respondido adecuadamente a tratamiento

con oxicodona 10-40mg/día1. Se trata de un estudio frente a placebo con control

activo (sin comparar directam. oxicodona vs. oxicodona/naloxona)

- Oxicodona/naloxona (10mg/5mg o 20mg/10mg cada 12 h)

- Oxicodona LP (10mg o 20mg cada 12h)

- Placebo

Objetivo principal: Medición del tiempo hasta el primer acontecimiento de

dolor. Se les permitia recibir oxicodona de liberación inmediata como medicación

de rescate.

Resultado: No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los

dos grupos activos en el resultado principal, ni en el riesgo de dolor recurrente.

-

1. Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W, Hopp M, Szombati I, Hermanns K, et al. Analgesic efficacy and safety of

oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J

Pain. 2008;9:1144-54.

EC para la indicación analgésica

Evaluación de la eficacia para contrarrestar el estreñimiento:

- Se han publicado 2 EC1,2 en estreñimiento por opioides en DOLOR NO ONCOLÓGICO.

Objetivo principal: mejora en escala BFI de Bowel a las 12 semanas. Se permite

recibir oxicodona de LI y bisacodilo como medicación de rescate.

• 322 pacientes aleatorizados para recibir oxicodona/naloxona (dosis media diaria de 32,2mg

de oxicodona) u oxicodona LP sola (dosis media diaria de 33,0mg). La diferencia en el

descenso del BFI fue de -15,2 (IC 95%: -18,2 a -12,2; p<0.0001).

• 278 pacientes de similares características, excepto la dosis media de oxicodona que era

superior (de 60-80mg/día). La diferencia en el descenso del BFI fue de -14,9 (IC 95%: -17,9

a -11,9; p<0,0001) a las 4 semanas de tratamiento.

.- Se publicó también EC3 fase II de 185 pacientes en DOLOR ONCOLÓGICO. Objetivo

principal: mejora en escala BFI de Bowel a las 4 semanas con opción de usar

medicación de rescate. La diferencia en el BFI entre grupos fue de -11,14 (IC95%: -

19,03 a -3,24; p<0,01.

1. Simpson K, Leyendecker P, Hopp M, Müller-Lissner S, Löwenstein O, de Andrés J, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with

oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. CMRO. 2008; 24 (12): 3503-12.

2. Löwenstein O, Leyendecker P, Hopp M, Schutter U, Rogers PD, Uhl R, et al. Combined prolonged-release oxycodone and naloxone improves bowel

function in patients receiving opioids for moderate-to-severe nonmalignant chronic pain: a randomised controlled trial. Expert Opin

Pharmacother. 2009 Mar;10(4):531-43.

3. Ahmedzai SH, Nauck F, Bar-Sela G, Bosse B, Leyendecker P, Hopp M. A randomized, double-blind, activecontrolled, double-dummy, parallel-group

study to determine the safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic

cancer pain. Palliat Med. 2012;26(1):50-60.

EC para la indicación laxante

- Los ensayos clínicos únicamente se realizaron frente a placebo, no

disponiéndose de ensayos clínicos frente a

• Opioides de elección (morfina)

• Opioide + laxante.

- En ninguno de los estudios se logró prescindir del laxante de rescate

(bisacodilo) en una proporción reseñable de pacientes. Además, su uso

como rescate puede afectar a los resultados.

- Aunque el diseño de ambos estudios plantea la medida de los resultados

pasadas 12 semanas, sólo se publican los resultados obtenidos a las 4

semanas (eficacia como analgésico crónico???)

- Durante las 4 primeras semanas la diferencia entre oxicodona/naloxona y

oxicodona LP en escala Bowel fue de 15 puntos en los ensayos con

pacientes con dolor no oncológico y de 11 puntos en el ensayo con

pacientes oncológicos (12 es el límite de lo clinicamente significativo)

Calidad de los EC

- Efectos adversos: Estreñimiento, naúseas, vómitos, somnolencia, prurito, depresión

respiratoria.

- Eficacia: La dosis diaria máxima de oxicodona/naloxona es de 80mg/40mg. Por

oxicodona es 400mg para la oxicodona sóla ¿Qué pasa con pacientes que requieran

una dosis total de oxicodona superior a 80mg? Tendrían que tomar oxicodona no

asociada a naloxona, por lo que el efecto sobre el estreñimiento puede variar.

- Coste: El precio del Targin va desde los 26 a los 160 euros. El duphalac 50 sobres

son 7 euros.


COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS DE EUSKADI. INFORME DE EVALUACIÓN Nº 190/2012

• Esta asociación ni contiene el opioide de elección ni evita el uso

de laxantes.

Conclusiones

GRACIAS!!!

analgésicos con escaso valore terapéutico

Health & Medicine