Analgésicos (opiodes)

I. Acciones de los opiodes Imitan NT endógenos: endorfinas, encefalinas, dinorfinas ↑ salida de K postsinaptico hiperpolarización ↓ entrada de Ca+2 presináptico no potencial de acción ni liberación de NT

(glutamato) Modulación de la Proteína G ↓ en la actividad de la AC ↓ en la producción de AMPc ↓Ca IC favorece la salida de K: hiperpolarización celular

Normalmente opiodes endógenos se liberan hasta cierto nivel pero no es tan importante así que se libera el GABA actúa sobre el receptor dopaminergico e inhibe la liberación de dopamina (no hay excesiva euforia, liberación de PRL, etc)

Pero cuando entra heroína o morfina inhibe la liberación de GABA (inhibe al inhibidor) mayor liberación de Dopamina (euforia, placer)

II. Receptores de opiodes U (pre y postsináptico) más importante

para analgesia (térmica, química y mecánica) y está relacionado con depresión respiratoria y euforia (sedación)

K (presináptico) analgesia (química, térmica)

Delta (presináptico) conductuales Epsilon

III. Agonistas de opiodes

1. MORFINA

Mecanismo de acción Receptores de Morfina pre y postsináptico Interacción con receptores de opiodes en membranas de células en

SNC, aparato digestivo y vejiga urinaria K receptores láminas I y II de astas posterior de la médula espinal ↓ Liberación de Sustancia P modula percepción del dolor Inhibe liberación de NT excitadores A través de dos canales

Receptor opioide MOR1 = efecto analgésico Receptor opiode MOR1D, estimula el receptor GRPR =

picazón.

Acciones Analgesia (alivio de dolor sin pérdida de conciencia) DOSIS

DEPENDIENTE ↑ Umbral álgico en médula espinal Modifica percepción de dolor en cerebro (se percatan de dolor

pero ya no es desagradable) Anestesia sistémica y raquídea (escasa sedación)

Euforia Sensación de alegría y bienestar Desinhibición de neuronas con dopamina en área

tegumentaria ventral Respiración

Depresión respiratoria ↓ Sensibilidad al CO2 de las neuronas del centro respiratorio Se da en dosis normales en pacientes que no han recibido

opiodes Tolerancia en administración repetida Puede acentuarse cuando la dosis incrementa hasta que no

hay respiración (causa más frecuente de muerte por opiodes) Depresión del reflejo tusígeno

Supresión de tos por diferentes receptores que analgesia Codeína y dextrometorfano son más usados

Miosis (pupilas puntiformes) estimulo de Edinger- Westphal Receptores u y k ↓ Tolerancia Dx diferencial porque otras causas de coma y depresión dan

midriasis Vómitos

Zona de activación de quimiorreceptores en área postrema que induce el vómito

Aparato digestivo Alivia la diarrea por ↓ motilidad ↓peristaltismo ↑ tono del M.liso circular intestinal ↑ tono del esfínter anal Se puede dar difenoxilato y loperamida Estreñimiento con ↓ tolerancia

Se da laxantes para estreñimiento inducido por opiodes: docusato (ablandador de heces) y sena (estimulante)

↑ Presión en vías biliares por contracción de la vesícula biliar y el esfínter de Oddi ↓ secreciones biliares y pancreáticas

CV No tiene efecto importante sobre PA o FC a dosis bajas ↑ dosis hipotensión (ortostática), bradicardia Depresión respiratoria con retención de CO2 dilata vasos

cerebrales ↑ presión del LCR (contraindicado en individuos con traumatismos o lesiones cerebrales)

Tratamiento de edema pulmonar agudo (relacionado con insuficiencia ventricular izquierda) Morfina IV ↓ Disnea, vasodilatador

↓Precarga y post carga, ↓Ansiedad Liberación de histamina (desde mastocitos)

Urticaria Sudoración Vasodilatación Broncoconstricción (CONTRAINDICACIÓN EN ASMA)

Acciones hormonales ↑ Liberación de GH ↑ Secreción de PRL ↑ Secreción de ADH retención urinaria

Farmacocinética Administración

VO abs lenta y errática metabolismo en TG Hay LP para mejores IM, SC o IV mejor respuesta Perfil lineal dosificación + predecible y + flexible

Destino Se conjuga con ácido glucurónido en hígado

a. Morfina- 6- g analgésico 2-4 veces mayor que morfina SNC acumulación sedación excesiva y depresión respiratoria

b. Morfina- 3- g (podría ser antagonista de morfina) no analgesia, efectos neuroexcitadores a ↑ dosis

Se excretan en ↑ orina ↓bilis Duración de acción 4-6 h por vía sistémica si se toma por 1°

vez ↑ en vía epidural

↑ Edad más sensibles a analgesia (en ancianos se debe dar ↓ dosis) por:

a. ↓Metabolismob. ↓Masa magrac. ↓Función renal

No a RN por ↓ conjugación Distribución

Penetra en todos los tejidos corporales Incluye tejidos fetales en embarazadas no debe usar

durante trabajo de parto ↓ [ ] atraviesa BHE porque es ↓ lipófila que otros opiodes

como (fentanilo y metadona) Hijos de adictos dependencia física y experimentan

abstinencia Efectos adversos

U agonistas Depresión respiratoria grave Muerte por sobredosis aguda Impulso respiratorio puede suprimirse en pacientes con

enfisema o cor pulmonare ↑ Presión intracraneal por vasodilatación cerebral por el ↑PC02 Contraindicación en Asma, hepatopatía o disfunción renal Si es administrada a pacientes sin dolor:

Disforia Ansiedad Confusión mental

Tolerancia y dependencia física SI:

Efectos depresores respiratorios Analgésicos Euforia Sedación

No Constricción pupilar Estreñimiento

Dependencia física y psicológica síndrome de abstinencia más asintomático pero no suele ser mortal

↑ Tolerancia Síndrome de intoxicación por opiodes:

• Desinhibición Apatía y Sedación• Lentitud Psicomotora• Deterioro de la Atención• Alteración del Juicio• Funcionamiento Personal Alterado• Coexisten: Hipotermia y Depresión de los Reflejos Osteotendinosos• Somnolencia y Disartria• Miosis• Pupilas Puntiformes

• Disminución del Estado de conciencia (Estupor y Estado de Coma)• Depresión Respiratoria• Pérdida del Interés Sexual

Interacciones medicamentosas Poco comunes Acciones depresoras se intensifican con fenotiazinas, IMAO

(Inhibdores de monoaminooxidasa ) y antidepresivos tricíclicos Usos terapéuticos

ANALGESIA Infarto Miocardio Enfermedades terminales Cirugía Procedimientos obstétricos.

TRATAMIENTO DE DISNEA POR EDEMA PULMONAR Resistencia periférica Capacitancia de compartimientos vasculares esplácnicos

2. CODEÍNA Natural Analgésico débil Dolor leve- moderado Se usa con paracetamol para manejar dolor Metabolito activo: morfina por CYP450 2D6 Interacciones medicamentosas altera eficacia, toxicidad, varía en pacientes

(↑ metabolización ↑ sobredosis) Antitusígeno a ↓ dosis reemplazado por Dextrometorfano (no analgesia,

menor abuso)3. OXICODONA

Derivado semisintético Activo VO Se puede dar + AINES o paracetamol VO x2 más analgesia que morfina Metabolilzado por CYP 450 2D6/3A4 Se excreta por riñon Abuso en LP puede ser letal, solo se debe dar LP en tolerantes a opiodes

4. OXIMORFONA Semisintético Vía parenteral x10 más que morfina VO x3 más que morfina Acción inmediata y LP No interacciones medicamentosas NO CYP

5. HIDROMORFONA Análogo semisintético de morfina Activo por VO x8 más que morfina Se prefiere en pacientes con disfunción renal por ↓ acumulación de

metabolitos activos6. HIDROCODONA

Análogo semisintético de codeína

Éter metílico de hidromorfona Débil analgésico VO analgesia = que morfina + Paracetamol o ibuprofeno dolor moderado o intenso Antitusígeno Se metaboliza en el hígado CYP450 2D6 metabolitos como hidromorfona

7. FENTANILO Sintético Relación química con meperidina Analgesia x 100 más que morfina Anestesia se combina con anestésicos locales para anestesia epidural

(trabajo de parto, postoperatorio) IV Anestia por efectos analgésicos y sedantes Lipófilo, de inicio rápido y duración corta (15-30’) Oral transmucosa tratamiento del cáncer en pacientes con dolor

intercurrente tolerantes Parche transdérmico (acción se retrasa 12 h pero es LP) Muerte por

hipoventilación, contraindicación en 1° vez, NO en dolor agudo postoperatorio

8. SUFENTANILO, ALFENTANILO, REMIFENTANILO Sintéticos relacionados con fentanilo Analgesia y sedante en cirugías Sulfentanilo es más potente que fentanilo Alfentanilo y remifentanilo menos potentes que fentanilo, acción más corta Remifentanilo disponible y más importante en Perú

Duración EN MINUTOS!!! Mientras está la infusión, si esta para ya no hay analgesia o dura 3 minutos

SE DEGRADA EN EL MISMO PLASMA y en el mismo tejido Se usa en trasplante, p ejm en corazón:

Dolor por corte Dolor libera catecolaminas afecta ritmo cardíaco Se una remifentanilo si hace depresión respiratoria quita

infusión y pasa la depresión respiratoria

9. METADONA Sintético oral con potencia equianalgésica variable comparable con morfina Conversión no lineal peligro de acumulación depresión respiratoria y

muerte ↓Euforia ↑ Tiempo de acción U receptores Antagonista de NMDA Inhibe recaptura de noradrenalina y serotonina dolor nociceptivo y

neuropático Abstinencia controlada de toxicómanos dependientes de opiodes y heroína VO sustituto del opiode del que se abusa y se disminuye lentamente la

dosis Síndrome de abstinencia de metadona es más leve pero más prolongado (días

o semanas) Se absorbe bien ↑Presión biliar y causa estreñimiento pero menos que morfina No produce metabolitos activos Se puede usar en disfunción renal Farmacocinética:

Se absorbe rápido por VO Biotransformación en hígado Excreta en heces Lipófila se acumula en tejidos adiposos Semivida larga 12-40 h puede extenderse hasta 150 h pero la

duración real de la analgesia es de 4-8h La administración repetida toxicidad y sobredosis Isoenzimas CYP450 pueden haber polimorfismos e interacciones

farmacológicos Mezcla racémica:

Isómero S: agonista de NMDA Dependencia física pero ↓ neurotóxica NO METABOLITOS ACTIVOS Prolonga intervalo QT taquicardia ventricular en entorchado interactúa

con canales de K en corazón10. MEPERIDINA

Sintético de ↓ potencia sin relación estructural con morfina Dolor agudo K agonista, cierta actividad U agonista Lipófila anticolinérgicos ↑ delirio, midriasis

Ach favorece micción, miosis, cronotrópico e inotrópico negativo, aumenta la motilidad, secreción glandular y el peristaltismo gastrointestinal, broncoconstricción, mayor sudoración

↓ Duración se da solo en tratamiento a corto plazo (<48 horas)

Metabolito activo (normeperidina) vía renal Neurotóxica delirio, hiperreflexia, mioclono, convulsiones Contraindicación: ancianos, insuficiencia hepática, afectación respiratoria

previa o administración de IMAO Síndrome de Serotonina por inhibir recaptura de serotonina (ISRS) DOLOR CRÓNICO

IV. Agonistas parciales Se unen a receptor opiode pero con ↓ actividad intrínseca

1. BUPRENORFINA U receptor se une con firmeza acción prolongada 1° vez = morfina Consumidores síndrome de abstinencia ↓ intenso y más breve que

metadona Desintoxicación de opiodes comprimidos (buprenorfina + naloxona) ↓ Sedación, depresión respiratoria o hipotensión Autorizado de manera ambulatoria Parche e inyectable 1 vez por semana para dolor moderado- intenso Metabolismo en hígado excreción bilis y orina Efectos adversos

Depresión respiratoria que no se revierte con naloxona ↓PA Náuseas, mareos

V. Agonistas-antagonistas mixtos Generalmente, agonistas K y antagonistas μ Estimulan un receptor pero bloquean otro Dependen de exposición previa

1° vez agonista analgesia Dependientes Bloqueadores (síntomas de

abstinencia)1. PENTAZOCINA

K receptores agonista y antagonista débil en u y δ receptores No revierte depresión respiratoria inducida por morfina síndrome de

abstinencia Analgesia

Activación de receptores en médula espinal Dolor moderado

↓Euforia ↑ Dosis

Depresión respiratoria ↓ Actividad Gi ↑ PA Alucinaciones, pesadillas, disforia, taquicardia y mareos

Tolerancia y dependencia Precaución ↑PA sistémina y pulmonar, ↑GC

Angina Arteriopatía coronaria

2. NALBUFINA No acción en corazón, no ↑ PA

Nalorfina Nalbufina Pentazocina Ciclazocina Butorfanol

Efecto techo para depresión respiratoria todos antagonistas-agonistas mixtos

Limitado en dolor crónico No VO Efectos psicoticomimétivos < Pentazocina

3. BUTORFANOL Similar a Nalbufina Vía Nasal para cefaleas intensas Si tiene efecto cardíaco

VI. AntagonistasVII. Otros analgésicos

1. TAPENTADOL Metabolitos inactivos (glucuronidación) No es

necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal (leve o moderada)

No inhibe o induce CYP450 Acción central U receptor

Inhibición recaptura de noradrenalina dolor neuropático Dolor moderado a intenso crónico y agudo Debe evitarse en pacientes que recibieron IMAO en los últimos 14 días

2. TRAMADOL Acción central U receptor Metabolismo CYP450 2D6 metabolito activo con ↑ afinidad por U receptor Inhibición débil de la recaptura de noradrenalina y serotonina Dolor moderado a intenso Depresión respiratoria < Morfina Naloxona revierte ↓ analgesia por tramadol o su metabolito Rx anafilácticas Sobredosis o interacción con ISRS, IMAO y antidepresivos tricíclicos

TOXICIDAD excita SNC y convulsiones

ANTAGONISTAS: NALOXONA Atropina órganos fosforadosAlcohol etilico para metílicoFlumazenilo benzodiacepinasN acetil cisteína paracetamol

VIII. Antagonistas ↑ afinidad pero no activan receptor No efectos en individuos normales En dependientes contrarrestan agonistas de U

receptores y síndrome de abstinencia: Fase I: hasta 8 horas

Ansiedad Deseo de consumir

Fase II: 8-24 h Ansiedad Insomnio Trastornos GI Rinorrea Midriasis Diaforesis

Fase III: hasta 3 días Taquicardia Náuseas y vómitos Escalofríos Espasmos musculares HTA Temblores Convulsiones Diarrea Fiebre

Tratamiento de la abstinencia por opiáceos: Clonidina 100 a 300 mg vía oral no exceder los 900 mg. Disminuir la dosis si disminuye la PA El tto se mantiene por 12 días Otros derivados opiáceos como la metadona, o la buprenorfina

1. Naloxona Desplaza opiodes de receptores Actúa a los 30 segundos tras inyección IV revertir el coma y la depresión

respiratoria VO no efecto Semivida: 30-80 minutos luego regresión de depresión respiratoria Antagonista competitivo de u, k y δ receptores

i. Con 10 veces más afinidad por u que por kii. Por u ↓ depresión respiratoria

iii. Por k ↓ analgesia (receptores en la médula)

2. Naltrexona Similar a naloxona ↑ duración de acción 1 dosis VO inhibe heroína inyectada hasta por 24 horas Naltrexona + Clonidina (a veces con buprenorfina) desintoxicación Tratar el alcoholismo crónico pero se prefiere benzodiacepinas y clonidina Hepatotoxicidad

IX. Medicamentos que interactúan con opiodes

Agonista Tipo Agonismo Vía Semivida Metabolismo Dolor Contraindicación ComentariosMorfina

Fena

ntre

no

Nat

ural

Potente VO (LI,LP),VR IM, IV, SC AI, SL, AE

Acción: 4-6 h Vía sistémica si es 1° vez

Absorbe en TGIM1°Paso en hígado 90% excretado en orina, el resto en heces

Intenso (cáncer,trauma)

-Presión intracraneal-Asma-Disfunción renal

-Antitusígeno-Metabolitos activos se eliminan por vía renal

Codeína Débil VO, SC CYP450 2D6Se excreta por riñonMetabolito: morfina

Leve-moderado -Cuidado con las interacciones medicamentosas

-Antitusígeno (mayor indicación) pero se reemplaza por dextrometorfano

Oxicodona

Sem

isint

ético

Moderado VO (LI,LC) CYP 450 2D6/3A4

Moderado -LP solo en tolerantes a opiodes sino puede ser letal

x2

Oximorfona Potente VO (LI,LP)IV

No CYP Moderado-intenso

-No interacciones medicamentosas

Vía Parenteral: x10VO: x3

Hidromorfona Potente VO (LI,LP)VRIV,SC,AE,AI

Moderado-intenso

-Se prefiere en pacientes con disfunción renal ↓ acumulación de metabolitos activos

x8

Hidrocodona Potente VO (LI,LP) CYP450 2D6Metabolito:hidromorfona

Moderado-intenso (con paracetamol o ibuprofeno)

- Igual que morfina-Antitusígeno

Fentanilo

Feni

lpip

erid

inas

Sint

ético

s

Potente IV,AE,AI,TDOTFC,SL, bucal, nasal

Acción en minutosDura solo 1 hora

Efecto de primer paso 5%

Intenso Parche transdérmico en 1° vez de uso muerte por hipovent.

x100Tratamiento de cáncer oral en pacientes con dolor intercurrente tolerantes

Sulfentanilo, alfentanilo y remifentanilo

Potente Remi: durante infusión

Remi: no tiene efecto de 1° pasoPor esterasas plasmáticas y tisulares, en

Intenso - Sulfentanilo más potente que fentaniloAlfentanilo y remi: meno potente que fentanilo y son de acción corta

ácido de remifentanilo.

Meperidina Potente VO,IV,SCAE,AI

Acción: < de 48 h

Metabolito Normeperidina vía renal

Agudo (k agonista)Crónico

-Ancianos-Insuficiencia renal y hepática-Afectación respiratoria previa-Adm de IMAO

Anticolinérgicos delirio, midriasis

Metadona (agonista parcial)

Dife

nilh

ept

ano

Potente VO, IV, IM, SC

12-40 hAcción: 4-8 h

Conversión no lineal

Dolor nociceptivo y neuropático (ISRS y noradre)

-Si se puede usar en disfunción renal

Equianalgesia variableNo tiene metabolitos activos↓Euforia ↑tiempo de acciónAntagonista NMDA

AI: Anestesia intratecal, AE: anestesia epidural, LC: liberación controlada, OTCF: citrato de fentanilo oral transmucoso

Agonistas parciales

Tipo Agonismo Semivida Metabolismo Dolor Contraindicación Comentarios

Buprenorfina Fenantreno Moderado SL, TD, IM Parche

Acción prolongada

HepáticoExcreta bilis y orina

Moderado- intenso

- -Autorizado ambulatoriamente-Poca sedación, depresión respiratoria o hipotensión-Síndrome de abstienencia más breve que metadona-Si hay depresión respiratoria no se revierte con naloxona

Agonistas- antagonistas

mixtas

Tipo Vía Semivida Metabolismo Dolor Contraindicación Comentarios

Pentazocina Benzmorfeno Agonista KAntagonista u y δ

VO, parenteral

Moderado -Angina-Arteriopatía coronaria↑PA sistémica y pulmonar ↑ GC

No revierte depresión respiratoria por morfina

Nalbufina Fenantreno Agon-ant No VO Limitado en dolor crónico

No efecto cardíaco

Se usa de maneral nasal para cefaleas intensas

Butorfanol Fenantreno Agon-ant No VO Limitado en dolor crónico

Efecto cardíaco

Otros analgésicos Vía Semivida Metabolismo Dolor Contraindicación ComentarioTapentadol VO (LI,LP) Metabolitos inactivos

No inhibe o induce CYP450

Neuropático (inhibe recaptura de noradre)Moderado- intenso (crónico o agudo)

-No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal leve o moderada-Pacientes que recibienron IMAO en los últimos 14 días

Tramadol Pico máximo: 1-2h

Efecto de 1° pasoFase IN y O-desmetilación (CYP2D6): O-desmetiltramadol (M1).Fase II glucuronidación y sulfoconjugación. 30% se excreta como fármaco inalterado.Metabolito activo más afin por receptor

Moderado- intenso

-Rx anafilácticas-Interacción con ISRS, IMAO y antidepresivos tricíclicos

Menor depresión respiratoria que morfina-Naloxona revierte su analgesia

Antagonistas Vía Semivida Metabolismo Contraindicación ComentarioNaloxona VO nulo efecto

IV30 segundos tras IVAcción:30-81 min

Revertir coma y depresión respiratoria

Naltrexona VO Hepatotoxicidad Mayor duración de acción Inhibe heroína hasta por 24 hDesintoxicaciónAlcoholismo crónico

ESCALERA ANALGÉSICA

Primer nivel de manejo: AINES (ketorolaco), paracetamol, naproxeno, diclofenaco Segundo nivel de manejo: opiodes débiles: tramadol (como analgésico), codeína (no se

emplea como analgésico), dihidrocodeína, dextropopoxifeno Nivel intermedio: OXICODONA, pentazocina, buprenorfina Tercer nivel de manejo: MORFINA, FENTANILO (100 veces más que morfina),

sulfentanilo, alfentanilo y remifentanilo (este último en nuestro medio).Si hay tolerancia a Morfina fentanilo, meperidina

OTC opiodes de venta libre más común DEXTROMETORFANO (amproxol) Morfina, oxicodona, etc. (opiodes mayores) receta especial FDA (B, C-D) mejor no emplear, considerar riesgo beneficio Indicaciones preferible en dolor severo, postquirúrgico, supresión de tos,

antidiarreicos En niños cuando se retiene diarrea infecciosa se puede complicar más por

ejemplo en adultos (diarrea del viajero) CARACTERÍSTICA FC de opiodes: LIPÓFILOS BHE, placenta feto

ACCIONES

1. Inhibición de liberación de NT como Sustancia P y CGRP, glutamato