PSICOPATOLOGIA EXPERIMENTAL

Enfermedades Mentales y su Tratamiento

Psicopatología Experimental

• Estudio del aprendizaje y respuestas conductuales en animales.

• Utilización de modelos animales en el estudio de trastornos psiquiátricos.

• Provocación deliberada de psicopatologías en el laboratorio para investigar el origen y mecanismos subyacentes de una enfermedad y diseñar nuevas terapias.

Premio Nóbel en Fisiología o Medicina, Diciembre 1904

Ivan Pavlov (1849-1936)

XIV CONGRESO MEDICO INTERNACIONAL

CONFERENCIA

Ivan P. Pavlov.

Director del Departamento de Fisiología. Instituto de Medicina Experimental i Profesor de Farmacología

de la Academia Médica Militar, Moscú, Rusia:

“Psicología y Psicopatología experimentales en animales”.

Salón de Actos de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense

Madrid, 28 de abril de 1903

Modelo de Condicionamiento Clásico (Pavloviano):Un estimulo no condicionado (ENC) provoca siempre una respuesta no condicionada (RNC).Cuando el estimulo condicionado es pareado una y otra vez con un ENC, induce una respuesta, equivalente a la RNC, que constituye una respuesta condicionada (RC).

Neurosis Experimental en perros: Alteraciones conductuales debidas a “excitación o inhibición generalizada del SNC”.

Pavlov: Not dog´s best friend

Jules H Masserman

• Psiquiatría dinámica: “toda conducta resulta de las potencialidades genéticas del organismo, de las diferentes rutas y velocidad de maduración y de sus experiencias exclusivas”.

• Establecer una base experimental con el objetivo de encontrar formas eficaces de terapéutica: “inducir psicopatologías en animales y después curarlos”.

• La psicopatología es causada por conflictos y no es necesario utilizar estímulos dolorosos para provocarla.

Principles of Dynamic Psichiatry, Saunders, Philadelphia, 1961

El gato neurótico de Masserman

• Entrenar al gato para obtener alimento.• Lanzar descargas de aire comprimido a la cara

del gato al ir por alimento, luego de un estimulo condicionado.

• Respuesta: ansiedad, hipertensión, taquicardia, diarrea, letargia, agresividad.

• Conflicto entre necesidad de comer y evitación de un estímulo doloroso.

• Presentar un macho y alimento a una gata en celo y hambrienta: ansiedad, evitación compulsiva o depresión

The neurotic cat, in Readings in Psichiatry Today, CRM Books, Del Mar California, 1969

Principios Biodinámicos

• I) Principio de motivación: la conducta es dirigida hacia la satisfacción de necesidades fisiológicas.

• II) Principio de evaluación ambiental: la conducta es contingente y adaptativa a la interpretación que el organismo realiza de su medio ambiente total, de acuerdo a las capacidades y experiencias previas.

• III) Principio de substitución: los patrones de conducta tienden a desviarse o fragmentarse bajo estrés y cuando son bloqueados asumen formas sustitutivas y simbólicas.

• IV) Principio del conflicto: Dos o mas motivaciones entran en conflicto si sus patrones consumatorios son parcial o totalmente incompatibles: aumenta la ansiedad, la conducta se vuelve vacilante, errática y aparentemente no adaptativa (“neurótica”) o excesivamente sustitutiva o simbólica (“psicótica”).

Harry F. Harlow• Establecimiento de vínculos afectivos, privación y desarrollo de

psicopatología en monos. Ruptura artificial de los vínculos.• En que medida el establecimiento de vínculos apropiados en la

etapa adecuada del desarrollo posibilitan el comportamiento normal adulto.

• Aislamiento social total (privación): monos aislados desde su nacimiento, con “madres” inanimadas, por 3-6-12 meses: anorexia, aislamiento, respuestas exageradas de terror, temerosos (síndrome depresivo).

• Aislamiento social parcial (deprivación): monos en jaulas individuales que pueden ver, oir y oler a otros monos, aunque no tienen contacto físico con ellos: catatonia, estereotipia, hiperagresividad (síntomas esquizofrénicos).

Learning to Love: Ballantine Books, New York, 1973

Los monitos de Harry Harlow

When presented with examples of mindless animal experiments, scientists usually claim that we, as lay-people, do not understand the importance of their work. But the fact is that, many animal experiments are performed merely to prove the obvious. Nowhere is this more true that in experimental psychology. Among the best-known psychology experiments are those of H.F. Harlow, who in the late 1950s began a series of maternal deprivation experiments at the University of Wisconsin Primate Research Centre.

Martin Seligman: Back to the dogs

Learned Helplessnes(Desesperanza, desamparo o indefensión aprendida)

• Perros colocados en una jaula de dos compartimientos, la aplicación de choques eléctricos provoca carreras, saltos, aullidos, y escape.

• Aplicación de choques eléctricos inevitables a perros inmovilizados: El animal aprende que la situación es incontrolable.

• En la jaula de condicionamiento, los perros reaccionan igual, luego se echan y reciben pasivamente los choques disminuyendo el escape.

• Ha llegado a ser uno de los métodos mas populares para evaluar actividad antidepresiva.

Hipótesis de la Desesperanza AprendidaLos animales, incluyendo el hombre, cuando son expuestos a eventos aversivos sobre los cuales no tienen control, sufren una disminución en la motivación para responder, déficit cognitivos que interfieren con nuevos aprendizajes, y trastornos emocionales, primero ansiedad y luego, con la exposición prolongada al evento aversivo, depresión.

La cognición es el corazón de la teoría de Seligman.

Seligman ME, Fall in Helplessness, Psychology Today, Vol. 7, Nº 1, Junio 1973).

Confirmada en perros, gatos, ratas y seres humanos.

Hipótesis del Déficit de Activación Motora

• Según JM Weiss, la desesperanza aprendida es producida por “cierta forma de debilitación inducida por estrés”, basado en que..

• El pobre desempeño evitación-escape en los perros era evidente 24 h después de la sesión de choques inescapables pero estaba totalmente ausente cuando se ensayaba 48 h después.

• La rápida disipación del efecto de la desesperanza aprendida no sería característica de aprendizaje sino que indicaría un desbalance fisiológico de corta duración que se corrige a si mismo con el tiempo.

Estrés y Noradrenalina (NA)

El nivel de NA cerebral se reduce en forma aguda después de la exposición a choques inescapables, pero se recupera en las siguientes 48 h, desapareciendo la desesperanza.

Modelos Animales

• Un modelo es una representación simple de un sistema complejo.

• Típicamente, los modelos son preparaciones animales que intentan imitar una condición humana, incluyendo psicopatologías.

• Importantes herramientas en el estudio de los trastornos psiquiátricos ya que permiten usar métodos que no pueden ser usados en humanos por razones éticas

Propósitos de un Modelo Animal

• Intentar reproducir un síndrome psiquiátrico completo en un laboratorio animal (difícil de conseguir).

• Proporcionar un camino para estudiar sistemáticamente los efectos de tratamientos terapéuticos potenciales. El modelo puede o no imitar el trastorno psiquiátrico real. Solo intenta reflejar la eficacia de agentes terapéuticos nuevos (“isomorfismo farmacológico”).

• Imitar solo signos o síntomas específicos asociados con condiciones psicopatológicas, en lugar de imitar un síndrome completo.

¿ Qué aporta realmente el estudio en animales a estas entidades?

• Los modelos permiten especular con hipótesis principalmente neurobiológicas.

• Los modelos son necesarios para el desarrollo de nuevos psicofármacos para el tratamiento de las psicopatologías humanas.

Criterios para Evaluar un Modelo

• Fiabilidad: se refiere a la consistencia, estabilidad y reproducibilidad con la cual se observan las variables de interés.

• Validez: se refiere al grado en el cual un modelo es útil para un determinado propósito, ejemplo: aclarar los mecanismos fisiopatológicos de los trastornos psiquiátricos humanos.

Tipos de ValidezValidez Predictiva: Capacidad del modelo para

identificar drogas con potencial valor terapéutico para tratar trastornos psiquiátricos humanos (isomorfismo farmacológico).

Validez de Constructo: Exactitud con la cual la prueba mide lo que intenta medir (raramente puede establecerse).

Validez Etiológica: Las etiologías involucradas en la conducta observada en el modelo animal y en la condición humana son idénticas.

Validez Aparente: Similitud fenomenológica entre la conducta exhibida por el modelo animal y los síntomas específicos de la condición humana.

Modelos Animales de Psicosis y Trastorno Bipolar

Modelos Animales de Psicosis y Trastorno Bipolar

No sabemos si existen las psicosis y el trastorno bipolar en animales (probablemente no).

De manera cierta, no sabemos si podemos inducirlas experimentalmente (probablemente sí).

Si existen o se inducen: ¿son semejantes al ser humano? (probablemente no).

Si existen o se inducen: ¿se pueden tratar del mismo modo? (probablemente sí).

Modelos animales de esquizofrenia

• Dificultad para desarrollar un modelo de esquizofrenia, dada la complejidad de la patología.

• Esquizofrenia se caracteriza por déficits en procesos relacionados con atención, procesamiento de la información, percepción y filtración de estímulos sensoriales (“sensorimotor gating”).

Modelos de Esquizofrenia• Tratamiento crónico con psicoestimulantes:

– En humanos induce psicosis paranoica.– En animales induce sensibilización a algunas

conductas (estereotipia) y habituación a otras (exploración).

• Tratamiento con antagonistas de receptores NMDA– Fenciclidina, ketamina, dizoclipina– En humanos, induce sintomas psicoticos y

trastornos cognitivos.– En animales, aumento temporal de actividad

locomotora.• Tratamiento con drogas psicotomiméticas

– LSD, mescalina.– En humanos induce alucinaciones visuales.– En animales, cambios en actividad locomotora o

alteración conductual.

Modelos de Esquizofrenia• Modelos sensoriomotores y cognitivos:

– Adquisición de respuestas condicionadas.

– “Prepulse Inhibition (PPI)”: Reducción de una respuesta de sobresalto por un estimulo sensorial previo. Tratamientos dopaminergicos disminuyen PPI. PPI está reducido en la esquizofrenia

– “Latent Inhibition (LI)”: Inhibición de una respuesta condicionada (evitación de un choque) por preexposición al estimulo condicionado (un tono auditivo). LI es anormal en esquizofrénicos, incapacidad para ignorar estímulos irrelevantes

Modelos Animales de Depresión

Modelos Animales de Depresión

Pueden ser útiles para identificar agentes con efectos sobre determinados sistemas neuroquímicos (5-HT o noradrenalina).

Pueden ser inútiles para identificar antidepresivos efectivos con diferentes mecanismos de acción.

Posibilidad de investigar respuestas fisiológicas vistas en deprimidos, por ej. a nivel endocrino o inmunológico.

Los modelos son útiles para el tamizaje de nuevas moléculas pero, por sus limitaciones, no son garantía contra fracasos en el desarrollo clínico.

Requisitos de un Modelo Animal de Depresión

• Mostrar cambios conductuales que simulen aquellos que ocurren en pacientes deprimidos.

• Los síntomas deberían responder (normalizarse) cuando se administra un antidepresivo.

• Deberían responder óptimamente solo con administración crónica.

• La mayoría de los modelos no cumple estos requisitos.

Modelos Animales de Depresión

• Conductas inducidas por Reserpina: – Uno de los primeros modelos para imitar un

trastorno psiquiátrico. En humanos induce síntomas de depresión.

– En roedores induce depresión locomotora. • Desesperanza Aprendida:

– Variedad de paradigmas en que el animal es expuesto a estímulos aversivos inescapables (choques, inmovilización, etc), que inhiben aprendizaje de respuestas de escape y evitación. Tiene validez predictiva.

Modelos Animales de Depresión

• Desesperación Conductual: – Relacionada con la desesperanza aprendida.– Natación forzada en ratas y ratones– Suspensión de la cola en ratones

• Modelo de estrés crónico leve.• Modelos Genéticos:

– Selección en base a fenotipo, animales transgénicos y “knockout”

Natación forzada

Suspensión de la cola

Anhedonia Inducida por Estrés

• Eventos vitales estresantes predisponen a la depresión.

• Ratas sometidas a una situación de estrés crónico, leve e impredecible muestran pérdida de sensibilidad a la recompensa:– Consumo de sacarosa– Capacidad de asociar recompensa con un

ambiente característico. – Sensibilidad a estimulación eléctrica cerebral

gratificante.• La conducta normal se restituye con el tratamiento

crónico con antidepresivos y electrochoque.• Validez aparente, etiológica y predictiva.

Depresión humana y anhedonia inducida por estrés en ratas

Depresión hombre Anhedonia ratas

Sintomas Humor deprimidoPérdida de interés o placerDisminución interés sexualBaja autoestima

No puede ser simuladoAnhedoniaDisminución act sexualDisminución agresividad

Factores de riesgo Eventos vitales estresantesAislamiento en infancia

Estrés crónico leve (ECL)Animales aislados son mas vulnerables al ECL

Marc. biológicos Disminuye latencia REMAumenta tiempo total REM

Disminuye latencia REMAumenta tiempo total REM

Trat. activos Triciclicos, atípicos, ISRS, ISRN, IMAO, TEC, otros

Triciclicos, atípicos, ISRS, ISRN, IMAO, TEC, otros

Trat. inefectivos Ansiolíticos, antipsicóticos, psicoestimulantes, analgésicos

Ansiolíticos, antipsicóticos, psicoestimulantes, analgésicos

Modelos Animales de Miedo y Ansiedad

Modelos Animales de Ansiedad

La mayoría solo intenta imitar aspectos conductuales que son vistos en trastornos de ansiedad.

Modelos de ansiedad basados en respuestas condicionadas y no condicionadas, estados de miedo inducido por drogas, estimulación cerebral o estimulo social adverso.

La teoría detrás de estos modelos es que el miedo o la ansiedad determina inhibición de la conducta ya que los ansiolíticos pueden reducir la inhibición.

Los modelos mas antiguos que permiten detectar BDZ fallan en detectar drogas con otros mecanismos de acción.

Modelos Animales de Miedo y Ansiedad

• Miedo y ansiedad son señales de alerta que protegen al organismo y lo capacitan para tomar medidas defensivas.

• Miedo no condicionado o no aprendido : es el natural, innato o instintivo: miedo a la oscuridad, ambientes desconocidos, depredadores, ruidos intensos, estímulos dolorosos. Los estímulos que lo provocan son llamados no condicionados.

• Miedo condicionado o aprendido: es el adquirido por asociación con un estímulo aversivo. Aumenta el valor adaptativo del miedo innato. La mayoría de los miedos son adquiridos. Los estímulos condicionados provocan miedo porque se asocian con un estimulo no condicionado.

¿Qué es el Miedo?

Una sensación de agitación y ansiedad causada por la presencia o inminencia de un peligro.

Un estado emocional adaptativo que motiva y organiza respuestas defensivas necesarias para la supervivencia.

El miedo se is infiere por la presencia de respuestas defensivas (“fight, flight or freezing”)

Miedo y Ansiedad no Condicionados

Piso perforado

‘’Open field’’

Laberinto en cruz elevado

“Murble burying”

Claro-obscuro

Efectos de A. polystachya

A. POLYSTACHYA: LABERINTO EN CRUZ

0

10

20

30

40

50

60

% ENTRADAS % TIEMPO

PO

RC

EN

TA

JE

CONTROL AP-1.56 AP-6.25 AP-12.5 AP-25 AP-50 DZP-1

* * * * * ****

Miedo Condicionado

• Sobresalto potenciado por miedo:el miedo se refleja por la intensidad del sobresalto (acústico o táctil) facilitado por un EC previamente pareado con un ENC.

• Miedo contextual condicionado (clasico o pavloviano): cambio en actividad locomotora (congelamiento) cuando el animal es colocado en la cámara donde el EC fue pareado con ENC. El miedo se generaliza al EC.

• Condicionamiento de evitación (instrumental u operante): el EC (tono o luz) es pareado con un ENC (choque eléctrico). El ENC provoca respuestas de escape. El EC es la señal de alerta que provoca respuesta de evitación.

Sobresalto potenciado por

miedo

McNish, Gewirtz, & Davis, Beh Neurosci, 2000

Miedo Condicionado

Variaciones del Miedo Condicionado

TRAINING

CONTEXTUALTEST

CUED TEST

Contextualseñalizado

A.TRAINING CONTEXTUAL

TEST

Solo Contextual

Discriminación Contextual

TRAINING

TEST

Context 1

Context 2

Context 1

B.

C.

0 1 2 3 4 5 6 70

25

50

75

100

Time (min)

Fre

ezin

g (%

) 0 1 2 3 4 5 60

25

50

75

100

Time (min)

Fre

ezi

ng

(%)

0 1 2 3 4 50

25

50

75

100

Time (min)

Fre

ezi

ng

(%)

Training

Señalizado

Contextual

Miedo Contextual Condicionado

Evitación Pasiva

Step-Through Step-DownTraining

Test: latencia para entrar

Training

Test: latencia para bajar

Evitación Activa

Training Test: Como evitar el castigo?

CONDICIONAMIENTO DE EVITACION ACTIVA

0

5

10

15

20

25

30

% C

AR

s

CONTROL AP-1.56 AP-6.25 AP-12.5 AP-25 AP-50

* **

**

CONDICIONAMIENTO DE EVITACION PASIVA

0

50

100

150

200

250

300

CONTROL AP 12.5 AP 25 AP 50 AP 100

SEG

UN

DO

S

* *

Efectos de A. polystachya

El análisis dimensional de los trastornos psicopatológicos, en particular la psicosis, es imposible de ser investigado “a priori” en modelos animales.

A pesar de sus limitaciones, los modelos animales pueden ser instrumentos muy útiles para la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en los trastornos psiquiátricos y en la investigación psicofarmacológica que aporte nuevas respuestas terapéuticas.

CONCLUSIONES

Pero…no olvidar que:

La psicopatología puede ser experimentalmente estudiada en animales.

Los animales poseen temperamento.La variabilidad temperamental es común en los

animales.Las respuestas adaptativas deficientes son tan

posibles en los animales como en el ser humano.

Pavlov,1941; Liddell,1947; Masserman,1943; Hebb, 1947.