fisiología de la cognición

Fisiologa de la cognicin y su relacincon el sndrome de la disritmia tlamocortical

Resumen

U no de los aspectos esenciales de la orga-nizacin neuronal en la funcin global delcerebro es la rica interconectividad tlamo-cortical y muy particularmente la naturaleza recprocade este circuito. Adems, la interaccin entre lossistemas talmicos especficos e inespecficos a nivelcortical sugiere que el tlamo, ms que una simplecompuerta para el cerebro, representa un epicentromediante el cual todas las reas corticales puedencomunicarse entre s de modo isocrnico con inde-pendencia de la distancia transcortical. Los objetivosde este artculo son explorar: 1) la propuesta de quela coincidencia temporal, a gran escala, de la actividadtalmica especfica e inespecfica genera los estadosfuncionales que caracterizan la cognicin humana; y2) la posible relacin entre la disritmia tlamocortical yalgunas enfermedades neuropsiquitricas.

Palabras clave: consciencia, disritmia tlamo-cortical, oscilacin gamma, facilitacin, deteccin porcoincidencia y colorante sensible a voltaje.

1. La cognicin como propiedadcerebral intrnseca

Consideremos, para empezar, dos propuestascruciales que vinculan la cognicin a la funcin cere-bral global. Primera, que el estado cognitivo es tansolo uno de los diversos estados funcionales globalesque el cerebro puede generar y segunda, que talestado se relaciona ms estrechamente con la activi-dad intrnseca que con la actividad sensorial (v.g. soyconsciente de la implicacin futura de mis presentesactos).

Acadl.lco Honorario Dr. Rodolfo R. L1inas M.O., Ph. 0.*

De hecho, hace ms de una dcada suger que laconciencia es un estado funcional de tipo onrico elcual, ms que ser generado, es modulado por lossentidos (1). Segn este punto de vista, los eventosinternos, tales como el pensamiento, la imaginacin ola memoria, se hallan estrictamente confinados a laactividad neuronal intrnseca que transita por nuestroscircuitos neuronales de un modo recurrente. Estapropuesta se apoya en el hecho de que un alto porcen-taje de la conectividad cerebral es de naturaleza recu-rrente y que no es tanto la entrada sensorial, como laactividad neuronal intrnseca, la que la impulsa (2).

As pues, la cognicin (la capacidad de sentir,juzgar, responder y recordar) es uno de los posiblesestados funcionales del cerebro. Otros, como el dormirsin ensueos, el estado de coma o el estado epilptico,no generan tal cognicin, ni el sentimiento de laautoconciencia. Tal vez la diferencia ms espectacularentre los diversos estados cerebrales globales es laque existe entre la vigilia y el sueo delta sin ensueos.Es bien sabido que el sueo ocurre sin cambios anat-micos que pudieran explicar la disparidad entre estosdos estados, indicando con ello que la diferencia debeser funcional. Esto es evidente si consideramos larapidez con que despertamos ante un estmulo sen-sorial intenso (v.g. reloj despertador). Tambin resultaclaro que, dado el gran nmero de elementos neuro-nales involucrados, el nico sustrato capaz de generarcambios tan veloces entre estados tan profundamentedi'9rentes debe ser de naturaleza elctrica y susten-tar~;e en la coherencia temporal. En otras palabras, laactividad elctrica neuronal organizada globalmente,junto con sus interacciones sinpticas, son el nicomecanismo suficientemente rpido para iniciar o termi-nar abruptamente la vigilia desde el estado de ensue-o. Estos datos, junto con la velocidad con quepodemos percibir y responder a nuestro ambiente,

Departamento de Fisiologa y Neurociencia, Facultad de Medicina, Universidad de Nueva York. Presentado en la Academia Nacional deMedicina, sesin especial del28 de noviembre de 2002. "Bases neuronales de la conciencia y sus modificaciones en neurologa y psiquiatra".

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estn entre las claves ms importantes que tenemossobre la naturaleza de la consciencia.

Respecto a la localizacin de tal actividad, laneurologa clsica nos dice que las lesiones en la corte-za cerebral del mamfero pueden ocasionar diversassituaciones disfuncionales bien definidas que modificano reducen la consciencia. Dao a la corteza del polooccipital se acompaa de ceguera de diversos tipos,segn la localizacin del insulto cortical. Similareshallazgos tambin se encuentran en otras estructurascorticales; as, lesiones en las cortezas auditiva, soma-tosensorial, motora o premotora se acompaan detrastornos bien definidos. De hecho, la primera lesinneurolgica que dio a conocer la localizacin de lafuncin cortical fue la disartria producida por dao enel rea de Broca.

En vista de ello se acept histricamente que lacognicin puede equipararse con la funcin cortical.Sin embargo, esta perspectiva ignora el hecho que elsistema nervioso es profundamente reentrante en suconectividad. Como tal, es ms factible que se tratede una organizacin crtico-subcortical, dinmica-mente recurrente, que de una organizacin estricta-mente jerrquica que termine en la corteza como puntofinal.

Dada la popularidad de la concepcin jerrquicavale la pena subrayar algunos de los problemas quetal hiptesis crea. La actividad neuronal en una estruc-tura jerrquica tendera a la convergencia neuronal,en la que cada clula representara un paso ms haciael reconocimiento sensorial, proceso que culminaracon el famoso concepto de neurona-abuela (es decir,lleva a la idea de que hay neuronas especializadasque representan cada uno de los objetos de nuestracognicin, como por ejemplo, la imagen de nuestraabuela). Este planteamiento tiene, entre otras, lassiguientes limitaciones: i) el nmero de posiblesperceptos es muy superior al nmero total de neuronasen el manto cortical; ms an, dado el carcter conver-gente de la arquitectura jerrquica, el nmero de talesneuronas (abuela) tendra que ser un pequeo porcen-taje del nmero total de neuronas corticales (3). ii) elnmero de neuronas especializadas representandocada una un componente de la realidad, sera tanexorbitante que hara inmanejable el problema deencontrar la neurona especfica y el tiempo requeridopara hacerlo hara la cognicin muy lenta. Tiene intersaqu el hecho de que tal teora puede demostrarse falsahaciendo un sencillo experimento de psicofsica; encualquier estrategia secuencial tomara mucho mstiempo concluir que la cara no es conocida (ello impli-cara efectuar comparaciones con todas las "carasconocidas") que el que tomara concluir que la cara esfamiliar (la bsqueda persistira slo hasta "encontrar"la cara conocida). El resultado de tal experimento esclaro: el promedio de tiempo requerido para identificaruna cara como familiar o como desconocida es aproxi-

madamente el mismo; es decir, la organizacin neuro-nal bsica no es secuencial sino paralela. Y iii), final-mente, la hiptesis de la neurona-abuela no explicacmo tales neuronas comunicaran al resto del sistemanervioso su "integracin perceptual" nica en la cima(los elementos especficos de una categora dada). Enotras palabras, considerando su posicin nica en lacima de la jerarqua, cmo comunicara la clulaabuela lo que sabe al resto de las neuronas?

Si por el contrario, las categoras se generan me-diante un mapeo espacio/temporal en el sistema tla-mocortical, una representacin dinmica basada enla coherencia temporal tendra la rapidez necesariapara sustentar las constantes de tiempo de la cogni-cin. As, es posible considerar que un mapeo simult-neo aprovechara la organizacin paralela y sincrnicade las redes cerebrales para generar la cognicin.

Las hiptesis que discutimos ahora derivan de dosreas de investigacin: 1) registros electrofisiolgicosde clulas nicas y de redes celulares realizados enanimales tanto in vivo como in vitro y 2) medicionesde la funcin cerebral humana con imgenes obtenidascon tcnicas no invasivas, particularmente con lamagnetoencefalografa (MEG). La discusin gira entorno de la suposicin de que las propiedades elctri-cas intrnsecas de las neuronas y los eventos dinmi-cos derivados de su conectividad, resultan en estadosresonantes globales conocidos como consciencia.

A la luz de este enfoque, la literatura actual seinteresa por dos perspectivas relacionadas, referentesal mecanismo real de esta condicin funcional. Unade ellas postula que los eventos coherentes queresultan en cognicin ocurren a nivel cortical, y quetales eventos corticales son el sustrato primario de laconjuncin (binding). Una segunda perspectivapropone que el sustrato debe ser tlamo-cortical y nopuramente cortical (1, 7). Examinemos alguna de lasrazones que apoyan la segunda propuesta. Pese aque la corteza recibe un gran nmero de aferentes notalmicos, el dao al tlamo es cognitivamente equi-valente al dao a la corteza a la que proyecta. Resul-tados experimentales con tcnicas no invasivas comola MEG en humanos y la investigacin con registrosextra e intracelulares en animales in vivo (8) indicanque la cognicin es sustentada por la actividad elctricaresonante que recurre entre las estructuras talmicasy corticales en la banda de frecuencia gamma (es decir,en frecuencias de oscilacin de 20 a 50 Hz agrupadasen torno a los 40 HZ). Tales hallazgos favorecen lahiptesis de que los eventos cognitivos dependen deun tipo de actividad que requiere columnas de actividadrecurrente tlamocorticales. De hecho, ya comienzana dilucidarse los mecanismo neuronales responsablesde las oscilaciones talmicas de alta frecuenciacapaces de sustentar la sincronizacin y la coherenciatlamo-cortical.

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i) Propiedades oscilatoriasde las clulas talrnicas

Hace dos dcadas se propuso que, en una redneuronal, la presencia de elementos celulares conpropiedades intrnsecas oscilatorias y resonantes facili-tara la coherencia entre los elementos interconectados(9). Adems, en una serie de estudios in vitro fue po-sible caracterizar las propiedades elctricas intrnsecasde las neuronas talmlcas que sustentan las frecuen-cias en la banda gamma (25-50 Hz). Se trataba deoscilaciones subumbral que se general a nivel dendr-tico cuando las neuronas talmicas son despolarizadasms all de -45 mV (10). De hecho, el mecanismoneuronal que subyace a la generacin de las oscila-ciones gamma se ha estudiado en neuronas nicas yen circuitos neuronales ajenos al tlamo. Por ejemplo,se ha demostrado que el potencial de membrana delas neuronas inhibitorias parvoespinosas de la capaIV cortical muestra oscilaciones del voltaje a frecuenciagamma. En este caso la oscilacin se produce por laactivacin secuencial de una corriente de sodio persis-tente de bajo umbral. En cambio, las oscilacionesrpidas de las clulas talamocorticales dependen dela activacin de canales de calcio voltaje-dependientes(10) (Figura 1).

A

() nA 11 nA--

20 ITlS

B ~\;s:z50 ms

-.43mv~,~~w~lA ...

56mV~ __ ~ __I110mV

200 rns

Figura 1. Propiedades oscilatorias de las neuronas talmicas.

Registro intracelular in vitro de una neurona talmica. A. La activacin

directa de una clula talmica con un potencial de membrana de

-66 mV (panel izquierdo) evoca una corta y rpida rfaga (burst) de

potenciales de accin desencadenado por la activacin de la

conductancla de calcIo de bajo umbral. Al activar con la misma

amplitud una clula con un potencial de membrana cercano a los

-40 mV (panel derecho), se evocan potenciales de accin repetidos

que disparan de modo tnico por toda la duracin el estmulo. B. La

inyeccin sostenida y directa de corriente saliente evoca, a

potenciales de membrana de -46 a menos 43 mV, oscilaciones sub-

umbral de alta frecuencia. El autocorrelograma del recuadro

corresponde al trazado a -43 mV. Adaptado de [10].

La importancia funcional de las oscilaciones den-driticas del tlamo radica en que la retroalimentacincortical al tlamo se establece sobre segmentos den-drticos distales, lo que permite una oportunidad nicapara que haya resonancia entre las oscilaciones intrn-secas dendrticas y las oscilaciones corticales. Estepunto tiene ulterior significacin porque los estadosde vigilia y de sueo REM se asocian con despolari-zacin de las neuronas talmicas mientras que elsueo de onda lenta lo hace con hiperpolarizacintalmica (11). Cada uno de los dos niveles del potencialde membrana genera en las clulas talmicas un tipodiferente de propiedad oscilatoria intrnseca y de inte-gracin neuronal. Considerando estos datos podemosconcluir que la coherencia de los ritmos rpidos en losbucles talamocorticales depende tanto del patrn delas entradas sinpticas como del estado de modulacinde las propiedades intrnsecas de las neuronas invo-lucradas.

Puesto que las entradas sensoriales generan unarepresentacin fragmentada de los universales, elproblema de la unidad perceptual tiene que ver conlos mecanismos que permiten que tales componentessensoriales se renan en una imagen global. Desdehace unos aos esto se conoce como "reunificacin"(binding) y uno de los mecanismos que la implemen-tara se ha denominado conjuncin temporal.

La activacin neuronal sincrnica producida porentradas sensoriales se ha estudiado en las clulascorticales visuales de mamfero durante la presenta-cin de barras de luz con una orientacin y desplaza-miento ptimos (4). Los componentes de un estmulovisual que corresponden a un objeto cognitivo, porejemplo, una barra en un campo visual, generan oscila-ciones gamma coherentes en regiones corticales sepa-radas 7 mm o incluso con neuronas en la cortezacontralateral. Adems, en tales circunstancias, la acti-vidad oscilatoria gamma muestra una alta correlacincruzada entre columnas corticales relacionadas.

Hace ms de diez aos que los registros MEGmostraron en el humano despierto, oscilaciones tla-mocorticales coherentes a 40 Hz (7). Este estudio de-mostr que la estimulacin sensorial poda producirun realineamiento de fase de las oscilaciones queexhiben un alto grado de organizacin espacial. Estapeculiaridad geomtrica hace que tal frecuencia osci-latoria, a la que vez que conserva un alto grado dediferenciacin espacial, sea particularmente apta paraengendrar la conjuncin temporal de la actividad neu-ronal rtmica sobre un rea cortical extensa.

La conclusin de que los circuitos tlamo-cortica-les son capaces de configurar una conjuncin espaciotemporal coherente se basa, entre otros datos, en im-genes de la distribucin espaciotemporal de la activi-dad aferente, utilizando la tcnica de tincinvoltaje-dependiente in vitro, en la corteza somatosen-sorial de roedores (12). De hecho, la repeticin de


estmulos elctricos de baja frecuencia (10Hz o me-nos) a dos entradas corticales aferentes da origen ados ondas de excitacin (placa 1-A, cuadrante supe-rior izquierdo) que se desplazan horizontalmente y sesuman sobre la superficie de un rea cortical muy am-plia (Placa 1-A, cuadrante superior derecho), con unaduracin total de 10 mseg. Tal distribucin de la activi-dad elctrica carece de la granularidad espacial nece-saria para una discriminacin cognitiva rica y no seajusta a la organizacin columnar observada en lacorteza somatosensorial (13) o visual (14). En cambio,al estimular con frecuencias superiores (40 Hz) lageometra de la activacin se restringe rpidamente areas de rdenes inferiores al milmetro, o sea, delorden del tamao de una columna cortical (placa 1-A,panel inferior derecho) en lugar de la geometra msamplia observada con la activacin a frecuenciasinferiores.

Estos resultados concuerdan con evidencia deque ciertos ritmos cerebrales de baja frecuencia (meno-res de 15 Hz), como los que caracterizan el sueo deondas lentas (es decir, husos de sueo y oscilacioneslentas) muestran una coherencia cortical de largo al-cance, que en ocasiones puede abarcar toda la neo-corteza (11). Por el contrario, durante los estados deactivacin tales como el estar despierto o durante elsueo REM, las oscilaciones de alta frecuencia (20-50 Hz) muestran un patrn de coherencia el cual, obien se restringe a las cercanas inmediatas o bien seda entre reas distantes, pero su geometra es igual-mente discreta. Sin embargo, ms importante an, alexaminar farmacolgicamente el mecanismo que dalugar a tal granularidad funcional, se observa que lasreas de silencio entre los parches de actividad a 40Hz se generan por inhibicin activa. As, en presenciade bloqueantes del GABA desaparece la fina granula-ridad que caracteriza la activacin gamma.

Lo anterior concuerda claramente con el hallazgoque las neuronas corticales inhibitorias pueden oscilara altas frecuencias y con la propuesta de que, dadoque tales neuronas tienen un acoplamiento sinpticoelectrotnico y disparan sincrnicamente, intervienenen la generacin de la actividad cortical de bandagamma.

Estos resultados in vivo sugieren que la inhibicincoherente a nivel cortical tendra una funcin adicional,consistente en generar "columnas resonantes tlamo-corticales". De aqu se deduce que la columna reso-nante tlamo-cortical representara la unidad funcionalbsica para generar la conciencia. As, tales columnasconstituiran una red con las propiedades de filtro espa-cial, frecuencia-dependiente. Segn lo anterior, la fre-cuencia forja la forma geomtrica de la activacincortical, aumentando el contraste de la codificacin me-diante la oscilacin en banda gamma. En fin, el au-mento de contraste entre la activacin y la inhibicinsubyace a la organizacin columnar (13) observada in

vivo durante ja estimulacin visual del manto cortical(14). Esta organizacin espacial aporta la ventajaadicional de esculpir la resonancia tlamo-cortical quevincula tal activacin columnar para formar los grandespatrones necesarios para la coincidencia temporal glo-bal, madre de la cognicin.

Cuando la interconectividad de los ncleos tal-micos se combina con las propiedades intrnsecas delas neuronas individuales, emerge una red neuronalde oscilacin resonante en la que los circuitos crtico-tal amo-corticales tienden a resonar en la frecuenciagamma. Segn esta hiptesis, y particularmente sa-biendo que las clulas vecinas del ncleo reticularpueden hallarse acopladas electrnicamente, habraneuronas a diferentes niveles, muy particularmente lasdel ncleo reticular, que se encargaran de sincronizarlas oscilacin tlamo-cortical gamma globalmente (15).

2. Unificacin dinmica de la actividad talmicaespecfica e inespecfica

i) Unificacin Temporal y Actividad CoherenteTlamo-cortical en la banda gamma.

Como hemos visto, la representacin sensorialsobre el manto cortical tiene como caracterstica elestar espacialmente fragmentada, lo que plantea inte-rrogantes fundamentales sobre el mecanismo respon-sable de la unidad de la percepcin. Es posible, portanto, que tal unificacin ocurra gracias a la coinciden-cia temporal de la activacin que la sinapsis tlamo-corticales especficas e inespecficas producen sobrelas dendritas apicales de las clulas piramidales. Talactivacin genera los potenciales de accin eferentesde las clulas piramidales que retornan al tlamoestableciendo la recurrencia de activacin resonantetlamocortical.

Como muchas de tales recurrencias se activansimultneamente, reas cerebrales muy distantes unasde otras conforman as una funcin coherente. Estosgrandes conjuntos de eventos iscronos, sostenidospor las propiedades oscilatorias de las neuronas tal-micas, pueden reunir todas las entradas sensorialesmediante la coincidencia temporal. Para que tal meca-nismo sea til, las entradas talmicas especficasdeben mantener constantemente actualizadas a lasestructuras corticales acerca de los eventos externos,es decir, el contenido cognitivo posible: a la vez, lasentradas talmicas no especficas escogen y unificanla informacin respecto del contenido basndose enel significado interno, es decir, el contexto, que mo-mento a momento emerge de la corteza de las cortezasde asociacin y que denominamos atencin (16).Segn esta hiptesis, la activacin del tlamo a partirde la actividad recurrente crtico-talmica servira paramantener un bucle autosostenible de retroalimentacin


que es modificado continuamente por la informacinsensorial entrante. la hiptesis segn la cual las entra-das sensoriales talamocorticales especficas e inespe-cficas se suman en las dendritas de las clulaspiramidales se someti a prueba experimental en unapreparacin in vitro de rodajas tlamo-corticales utili-zando imgenes de tincin sensible a voltaje (17). Enestos experimentos se estimularon, a frecuencia debanda gamma, algunos ncleos talmicos especificos(ventrobasal VB) e inespecficos (centrolateral, Cl).Fue as como se visualiz directamente la propagacinde la actividad generada en los ncleos VB y Cl a lacorteza, as como la interaccin de esta actividad anivel cortical.

En la placa 1-B, se ha superpuesto una muestrarepresentativa de la propagacin de la actividad gene-rada al estimular los ncleos VB y Cl en una rodajatlamo-cortical impregnada con tincin de NISL. Trasla estimulacin del VB se observ activacin sinpticaen el ncleo reticular tlamico primero, en el estriado/putamen despus y por fin en la corteza somatosen-sorial. En sta la activacin de la capa 4 se propagaradialmente a la capas 2/3 y 5. En cambio, con esti-mulacin del Cl, adems del ncleo reticular y estriado/putamen, se observa a nivel cortical la activacin delas capas 1,5 Y6. Cuando se activan simultneamentelos ncleos VB y Cl a frecuencia gamma, las dosactividades se suman supralinealmente en la corteza(Placa 1-C). Estos resultados apoyan la hiptesis deque la unificacin temporal de las entradas talmicasespecficas e inespecficas en frecuencia de bandagamma ocurre a nivel cortical.

As pues, las entradas talamocorticales espec-ficas e inespecficas suman supralinealmente en lacorteza, donde la activacin coincidente de las capas1 y 4 es integrada probablemente en la dendrita apicalde las pirmides de las capas 5 y 6. Se trata de unpunto crucial, ya que estas dos capas representan lasalida de retorno al tlamo va capa 6 de la corteza yla salida principal al resto del sistema nervioso, vacapa 5. Respecto de las proyecciones tlamo-corti-cales, el hecho de que el sistema inespecfico activela capa 1 concuerda con la distribucin anatmica deestos terminales axnicos y pone de relieve la impor-tancia de las entradas sinpticas en los penachosdistales de las dendritas apicales de las clulas pira-midales de dichas capas (18).

Se ha demostrado experimentalmente que laactivacin sinptica de los penachos apicales sirve deintegrador de coincidencias (19). la unificacin tem-poral fue demostrada al activarse la capa 1 por elestmulo Cl y las capas 2/3 y 4 por estmulo del VB, yobservarse una integracin bien organizada de estasactividades. De este modo, la conjuncin temporal delas entradas a las capas 1 y 4 hace posible detectarpor coincidencia, como ya se haba propuesto sobre

bases tericas y por estudios a nivel celular unitario.la demostracin de que tal evento ocurre fisiolgica-mente es crucial puesto que representa el mecanismocelular para que la unificacin temporal global generelos eventos cognitivos singulares basados en el enor-me caudal de actividad sensorial que llega al cerebroen un momento dado.

lo anterior puede resumirse mediante un esque-ma muy simplificado del supuesto circuito neuronal quepodra servir para la unificacin temporal (Placa 1-D),en el cual las clulas piramidales de las capas 5 y 6 serepresentan con un solo elemento. las oscilacionesgamma de los ncleos especficos del tlamo estable-cen una resonancia cortical mediante la activacindirecta de las dendritas de las clulas piramidales ymediante la activacin de 40 Hz de las neuronas inhibi-torias de la capa 4 (Placa 1-D en verde) las oscila-ciones de las pirmides retornan al tlamo a travs delas colaterales axnicas sobre las neuronas del ncleoreticular, que a su vez inhibe las neuronas talmicas,y de modo directo sobre las neuronas talmicas. Elotro sistema, inespecfico, se ilustra en azul. En estecaso se ve como los ncleos talmicos inespecficosproyectan a las capas 1 y 5 Y al ncleo reticular. laspirmides de la capa 5 devuelven las oscilaciones alncleo reticular, a los ncleos intralaminares. Se hademostrado que la clulas de este complejo oscilan afrecuencia de banda gamma y pueden activarse demodo recurrente.

la revisin de la literatura cientfica deja claro queninguno de estos dos circuitos es capaz de generar lacognicin por s solo. De hecho, como ya se mencion,las lesiones del tlamo inespecfico producen gravesperturbaciones de la conciencia, entre ellas la hemine-gligencia, en tanto que las lesiones a los ncleos espe-cficos conllevan dficit de la modalidad particular.Segn este esquema, las reas de la corteza con fre-cuencia mxima en la banda gamma, representaranlos componentes del mundo cognitivo que han logradouna actividad ptima en un momento particular.

En conclusin, el sistema tlamo-cortical funcio-nara en base a la coherencia temporal, que se expre-sara en la simultaneidad de las descargas neuronales,que resultan de la conduccin dendrtica tanto pasivacomo activa a lo largo de los conductores centrales delas dendritas apicales. Es as como la actividad tempo-ralmente coherente de las entradas oscilatorias espe-cficas y no especficas resultara de hecho en lacoherencia cortical a 40 Hz, suministrando as un me-canismo para la unificacin global. De esta forma, elsistema especfico aportara, desde el mundo exter-no, el contenido, y el sistema inespecfico prestara laconjuncin temporal, o el contexto relacionado con laatencin. Estos dos eventos generaran la experienciacognitiva unificada.


3. Resonancia tlamo-cortical como sustrato dela conciencia: estudios con MEG en humanos

La actividad encontrada a nivel tlamo-cortical enlos experimentos in vitro en roedores, antes descritos,es relevante para comprender la funcin cerebral enhumanos dada la similitud en propiedades neuronalesy la interconectividad en mamferos. Si bien es impo-sible llevar a cabo estudios similares en tejido humano,ya hace ms de una dcada que se demostr actividadtlamo-cortical recurrente en cerebro humano median-te estudios mangnetoencefalogrficos (MEG) (20)(Figura 2).

Despierto A~l

Dormido

Soando

Ruido del Instrumento O "." 1__ ._ . 1100 n

300 600 mseco

Figura 2. Magnetoencefalografia registrando los camposmagnticos oscilantes que acompaan la actividad cerebralhumana en la banda gamma. A. Reiniciacin de las oscilacionesen la banda gamma evocada por un estimulo (clic auditivo) en unindividuo despierto. B) Durante el sueo delta, un estmulosemejante no evoca dicha reiniciacin y no se observa actividadespontnea en la banda gamma. e) Durante los ensueos (sueoMOR), no hay reiniciacin en la banda gamma aunque s hayactividad gamma espontnea. D) Ruido bsico instrumental enfemtoteslas (fT). (Modificado de [7].

Tales estudios con MEG indican que existe unintervalo temporal mnimo para la discriminacin sen-sorial, un quantum unificador, del orden de 15 mseg.Este hallazgo sugiere que la coincidencia es un proce-so funcional discontinuo determinado por las propie-dades dinmicas del sistema tlamo-cortical (21).Adems, al registrar de forma continua la actividadmagntica espontnea, se demuestra una actividadsemejante en banda gamma durante la vigilia y elsueo REM, pero no durante el sueo delta (7). Final-mente, si bien durante la vigilia, los estimulos auditivosgeneran claras respuestas oscilatorias de realinea-miento de fase a 40 Hz (Fig. 2A), en ninguno de los

sujetos examinados se observ dicho realineamientodurante el sueo de ondas lentas (Fig. 2B) o duranteel sueo REM (Fig. 2C).

Estos hallazgos indican que, si bien la vigilia y elsueo REM son estados elctricamente semejantesen cuanto a la presencia de oscilaciones de 40 Hz,existe entre ellos una diferencia fundamental: la incapa-cidad del estimulo sensorial de realinear la actividad40 Hz durante el sueo REM. De hecho, durante elsueo REM, los estimulos del mundo externo (inferio-res al umbral de despertar) no se perciben, ya queestn fuera de contexto con el estado funcional gene-rado por el cerebro en ese momento. En otras palabras,el estado de ensoacin es una situacin de hipera-tencin a la actividad intrnseca, durante la cual la en-trada sensorial puede no acceder fcilmente a lamaquinaria que genera la experiencia consciente. Estepuede tambin ser el caso en estados psiquitricosalucinatorios.

Una posibilidad interesante que se plantea al con-siderar el posible sustrato morfofisiolgico es que elsistema tlamo-cortical inespecfico, particularmenteel complejo intralaminar (IL), desempee un papel enla generacin de la coincidencia. Tanto ms cuantoque las neuronas de este complejo IL proyectan deuna forma espacialmente continua a las capas mssuperficiales de todas las reas corticales. incluyendolas cortezas sensoriales primarias. Tal posibilidad resul-ta atractiva dado que en registros intracelulares in vitroen carnvoros se demostr que tales clulas descargansalvas a 30-40 Hz, especialmente durante el sueoREM (22). Este hallazgo es consistente con los regis-tros magnticos macroscpicos comentados aqu (verfigura 2) y con el hecho de que las lesiones en elcomplejo IL llevan al letargo o al coma (23-24).

i) Introspeccin, Realidad, Emulacin y Cognicin

Como ya se mencion, diversas lneas de inves-tigacin sugieren que el cerebro es, en esencia, unsistema cerrado capaz de autogenerar actividad envirtud de las propiedades elctricas intrnsecas de lasneuronas que lo componen y de su conectividad. Dichahiptesis considera que el SNC es un sistema emu-lador de la "realidad". La entrada sensorial determinalos parmetros que definen tal "realidad"; sin embargo,es la actividad iterativa tlamo-cortical la que proveeel mecanismo para colocar tal entrada en un contextocoherente que genere la cognicin. Esto est tambinde acuerdo con la observacin de que las proyeccionescrtico-talmicas son ms numerosas que las del siste-ma sensorial perifrico.

Adems, las neuronas con capacidades oscilato-rias intrnsecas que residen en el entramado sinpticodel complejo tlamo-cortical, permiten que el cerebrogenere estados dinmicos oscilatorios que configuranlos eventos funcionales desencadenados por la estimu-


lacin sensorial. En este contexto, estados funcionalestales como la vigilia, el sueo REM, u otras etapas delsueo representan ejemplos sobresalientes de la multi-plicidad de estados que la actividad cerebral es capazde generar. Esta hiptesis supone que, al nacer, lamayor parte de las conexiones del cerebro humanoest ya presente, y que se reajusta con precisin du-rante la maduracin normal. Tal a priori neurolgicofue sugerido por las primeras investigaciones enneurologa. Entre ellas, el descubrimiento del centrocortical del habla por Broca y el descubrimiento de losmapas somatotpicos punto a punto en las cortezasmotoras y sensoriales y en el tlamo.

Un segundo principio organizador puede tener unvalor equivalente, el que se basa ms en las relacionestemporales de las neuronas que en las espaciales. Estemapeo temporal puede considerarse como un tipo degeometra funcional.

4. El sndrome de la disritmia tlamo-cortical

Desde hace mucho tiempo diversos trastornosneuro-psiquitricos han sido relacionados con reascorticales paralmibicas y el ncleo talmico dorso-me-dial. De hecho, algunos estudios con pacientes hanrevelado que, en tales reas cerebrales, existe unaactividad oscilatoria de baja frecuencia, anormalidadeshistopatolgicas, hipometabolismo y cambios en la RMfuncional.

Recientes estudios de MEG en pacientes con tras-tornos neurolgicos o psiquitricos sugieren una corre-lacin significativa entre tales desrdenes y la hiptesisdel dilogo tlamo-cortical en lo referente a la genera-cin de la conciencia. Los registros de la actividad es-pontnea en el MEG de pacientes con dolor neurog-nico, acfenos, enfermedad de Parkinson, depresin,trastorno obsesivo-compulsivo o sndrome esquizo-afectivo muestran un incremento en la ritmicidad thetade baja frecuencia (placa 2A, paneles superiores), juntocon un importante aumento generalizado de lacoherencia entre las oscilaciones a altas y bajasfrecuencias (placa 2A, panel fondo azul central). Esdecir, en pacientes con los trastornos mencionadosse encuentran una disritmia tlamo-cortical (DTC) ca-racterizada por un estado oscilatorio anormal conti-nuo y por hiper-coherencia entre frecuencias altas ybajas, que no ocurren normalmente.

La actividad theta coherente, resultado de la inte-raccin resonante entre el tlamo y la corteza, correla-ciona claramente con la generacin de salvas deespigas de calcio de bajo umbral en las clulas tal-micas. Estas salvas estn directamente relacionadascon la hiperpolarizacin de las clulas del tlamo comoconsecuencia de un exceso de inhibicin o con la hiper-polarizacin que resulta de la desaferentacin, es deciruna disfacilitacin (25). Se considera que la emergen-

cia de sntomas clnicos positivos es el resultado de laactivacin ectpica de la banda gamma, que hemosllamado el "efecto de borde" (12). Este efecto se ve comoun aumento en la coherencia entre oscilaciones debajas y altas frecuencias que probablemente resultade una asimetra inhibitoria entre mdulos tlamo-corticales de baja y alta frecuencia a nivel cortical.

Que las dolencias neuropsiquitricas menciona-das corresponden al sndrome de la disritmia tlamo-cortical (DTC) es apoyado por el hallazgo, tanto de laactividad de espigas talmcas de bajo umbral duranteintervenciones neuroquirrgicas (25) como de los pa-trones caractersticos en registros MEG descritos an-tes en tales pacientes (26).

El sndrome de la DTC est caracterizado por lasiguiente secuencia de eventos:

i) Hiperpolarizacin de las clulas talmicas de rele-vo y/o del ncleo reticular talmico (NRT) debidaa un exceso de inhibicin o a una disfacilitacin.Este estado hiperpolarizado es la causa de ladeinactivacin de los canales T de calcio que pro-duce salvas de espigas de calcio de bajo umbralen neuronas talmicas (Fig. 1) y/o reticulares.

ii) Cuando las neuronas se encuentran en tal estadoimponen una ritmicidad lenta en sus lazos talamo-corticales y son trabadas en el dominio theta debaja frecuencia por las conductancias de sus neu-ronas. Las proyecciones crtico-talmicas recu-rrentes y las del NTR que vuelven al tlamo per-miten que estas frecuencias se difundan con lasuficiente coherencia hacia diversas reas corti-cales relacionadas.

En estas condiciones, los registros MEG y EEGdemuestran un aumento en la potencia del ritmotheta que adems parece relacionarse con el hipo-metabolismo cortical y talmico observado en latomografa de emisin de positrones (PET). Enlos desrdenes psicticos, la fuente de la enfer-medad podra hallarse en el dominio de la cortezaparalmbica o del estriado paralmbico, dandolugar a una activacin crtico-talmica de baja fre-cuencia.

ii) El ltimo paso en la descripcin de este sndromese basa en la posible existencia de una activacinde los dominios corticales en la frecuencia gammadebida a una inhibicin lateral asimtrica en loscircuitos corticales GABArgicos. El mecanismopara lo anterior se ha denominado el "efecto deborde" (12) (anlogo al "efecto de borde" obser-vado en la retina el cual se debe a la asimetra dela inhibicin lateral). Tal efecto, que se ha demos-trado experimentalmente in vitro se debera a lainhibicin asimtrica entre un rea cortical de baja


frecuencia y dominios prximos de alta frecuencia,lo que resulta en un rea de desinhibicin que asu vez lleva a la activacin de la corteza que rodeaal rea de baja frecuencia. Esto recuerda la imagi-nera visual observada en la migraa. Los estudiosde MEG apoyan el postulado del mencionado"efecto de borde", puesto que en estos desrdenesse observa una amplia coherencia a diversas fre-cuencias entre los dominios theta y gamma, enlos pacientes examinados. En tal caso, la activa-cin aberrante de reas corticales, a alta frecuen-cia, se expresara en un actividad coherencia anor-mal entre frecuencias bajas y altas en el MEG talcomo se ve en pacientes psicticos.

Las caractersticas del sndrome DTC surgierenlas bases de un posible tratamiento que supere losneurolpticos de uso actual. Un abordaje prometedorconsistira en desarrollar bloqueantes de canales decalcio de tipo T que operen especficamente sobre gru-pos talmicos particulares. Tales agentes controlaranla actividad talmica intrnseca de baja frecuencia ob-servada en los pacientes ya descritos (25). Mientrasestas drogas especficas son desarrolladas, otros pro-cedimientos que han resultado muy favorables parapacientes con enfermedad de Parkinson, podran im-plementarse en otras enfermedades. Entre ellos seincluyen la estimulacin cerebral profunda (ECP) (28)o la mini-ablacin selectiva (MAS) de estructuras pre-talmicas o talmicas inespecficas (26).

Lo anterior se ilustra en el ejemplo que sigue. Seobtuvo la imagen MEG de un paciente con una histo-ria de 20 aos de un trastorno esquizoafectivo farmaco-rresistente, caracterizado por manifestaciones deliran-tes, alucinatorias y afectivas bipolares. Los registrosdel MEG mostraban un espectro de frecuencia conaumento en la amplitud del dominio theta (4-8 Hz),con presencia de 1 o 2 pices (placa 28, panel supe-rior derecho rojo). Adems, se observaba un incre-mento en la amplitud beta y en la coherencia tantodentro del dominio theta como entre el dominio theta ylos dominios alfa y beta (9-13 Hz y 13-30 Hz) (placa28, panel inferior del centro, marcado prequirrgico).El pice a frecuencia alfa prcticamente se suprimi(comprese con los resultados post-quirrgicos en elmismo panel. azul). Adems, la localizacin MEG delorigen de la actividad theta demostr una distribucinmuy definida de actividad sobre los dominios paralm-bicos asociativos (placa 28, conjunto superior de pane-les), comparada con los resultados del mismo pacientedespus de la MAS (placa 28, conjunto inferior de pa-neles) (29). Algunas semanas despus de una talamo-toma centrolateral posterior (TCP) y de una palidoto-ma anteromedial (PAM), este paciente comenz a

aliviarse progresivamente de sus sntomas hasta lamejora total. Hoy, a los dos aos y medio despus dela ciruga, disfruta de la persistencia de esta mejora.

Resumen y conclusiones

La hiptesis bsica en relacin con la gnesis deeste sndrome es que la DCT es una propiedad intrn-seca del sistema nervioso central producida por cam-bios en las conductancias inicas intrnsecas depen-dientes de voltaje a nivel de las neuronas talmicasde relevo, a saber, la deinactivacin de los canales decalcio tipo T por la hiperpolarizacin de la membranacelular. El resultado de tal deinactivacin es una osci-lacin talmica continua debido a la produccin de lassalvas de espigas de calcio de bajo umbral que sintoni-zan la porcin afectada de los circuitos tlamo-cortica-les en un "attractor" de resonancia de baja frecuencia.La continua recurrencia de frecllencias lentas disfacilitala corteza a la que proyectan generando los sntomasnegativos de la DTC (parlisis en el Parkinson, sorderaen los acfenos, inatencin en la psicosis). Esta fre-cuencia baja, adems, desinhibe los circuitos corticalesanatmicamente relacionados dando lugar a una activi-dad de banda gamma, el "efecto borde", ya la genera-cin de sntomas positivos (temblor en el Parkinson,acfenos, delirios y alucinaciones en la psicosis). Cuan-do la causa es talmica, el mecanismo disrtmico es"ascendente" (bottom-up), del tlamo a la corteza. Enotras situaciones como la epilepsia o dolor neurognicocentral, o en algunos trastornos neuropsiquitricos deorigen cortical, el mecanismo de la disritmia es"descendente" (top-down), y sera desencadenado poruna reduccin de la entrada crtico-talmica. Ambassituaciones (ascendente o descendente) resultan enun exceso de inhibicin a nivel talmico o disfacilita-cin, generando hiperpolarizacin de membrana yoscilacin de baja frecuencia. La propuesta es que elmismo mecanismo que es responsable de la gnesisde la consciencia puede generar trastornos neuropsi-quitricos cuando se altera su organizacin y tempo-ralidad. En ambos casos se genera un atractor de bajafrecuencia asociado a otro de alta frecuencia.

En conclusin, la cognicin, propiedad de los rit-mos tlamo-corticales, funcionara en base a la cohe-rencia temporal. Cambios en esta dinmica resultanen estados neurolgicos y psiquitricos que puedenentenderse y abordarse clnicamente mediante admi-nistracin de frmacos y en caso de estadios frmaco-rresistentes, mediante ciruga estereotxica, con el finde implantar electrodos para estimulacin elctricaprofunda o microlesiones de puntos especficos en elcircuito tlamocortical.


APlaca 1.A. Imgenes de la actividad elctrica de tajadas decorteza cerebral de roedores utilizando tinciones de fluores-cencia voltaje sensitivas in vitro.El color de la imagen representa el potencial de membrana de lasneuronas teidas cuando estn despolarizadas (rojo) e hiper-polarizadas (morado) [ver barra de colores a la derecha]. las lneaspunteadas indican el borde cortical superior e inferior de la tajada.los puntos blancos representan la posicin de los electrodos bipo-lares de estimulacin en la sustancia blanca sub-cortical. Panelessuperiores: Respuestas corticales promediadas a 5 ms (panel iz-quierdo) y 10 ms (panel derecho) despus de la estimulacin elctri-ca sub-cortical repetida a 10Hz. Paneles Inferiores. Paradigma ex-perimental igual a la de los paneles inferiores derecho e izquierdopero con estimulacin elctrica a 40 Hz. Ntese que a los 10 ms deiniciada la estimulacin a 10 Hz, la actividad cortical se difundeampliamente sobre la corteza (izquierda, superior) mientras que, a40 Hz, la activacin cortical se convierte en columnar, lo cual demues-tra que la geometra de la activacin cortical es frecuencia depen-diente (modificado de [12].

Estimulo e1clnco de nudeocentro-lateral del tlamo

BEstimulo elclnco de nucleoventn>-basal del tlamo

al 1'= ..".dc. capa 5 cap. del \2.1... 3%2... 4%2va I(no9) ( 1) l"'lSl

Placa 1.8. Imagen voltaje sensitiva de la actividad tlamo-cor-tical en una tajada cerebral de roedor in vitro.Promedio de una serie de estmulos elctricos aplicados sobre losncleos talmicos Cl (Centrolateral) [panel de la izquierda] y VB(Ventrobasal) [panel de la derecha]. la imagen generada por laconduccin de la actividad evocada por la estimulacin del Cl yVB. Esta imagen fue luego superpuesta directamente sobre la tincinde Nissl de la tajada cerebral una vez terminado el experimentopara relacionar la imagen elctrica con la anatoma de la tajada.Tanto la estimulacin Cl como la VB activaban el ncleo reticular(NRT) y despus el cuerpo estriado (ES). las dos diferentesestimulaciones talmicas producen direntes activaciones corticales.As, mientras que la estimulacin VB activaba las capas 4, 2/3 Y 5,la estimulacin Cl activaba las capas 6, 5 Y 1. los recuadros de laizquierda y derecha corresponden, respectivamente, a perfilesindividuales de pxeles que, tras la estimulacin Cl y VB, se activansobre el ncleo reticular (lineas negras), en el cuerpo estriado/puta-men (lneas azules), y en las capas 5 (lneas verdes) y 1 (lneasrojas), lo que ilustra las diferentes latencias de las respuestas acada nivel. El intervalo promedio entre el sitio de la estimulacin yel punto del registro (medido como el intervalo entre el estmulo y elcomienzo de las respuestas individuales de pxeles) se ilustra en latabla adjunta bajo cada tajada (modificado de 17). Ntese lageometra de la actividad tlamo-cortical en la cual Cl y VB activancapas alternantes de la corteza, especialmente en su porcinsuperior.


e Quinto Estimulo

0(5)(1)...15)11o*4DF/F50 ms

o 0,002.~! '-

Placa 1,C, Imagen del voltaje de la unificacin temporal tlamo-cortical en una tajada de cerebro de roedor,Esta imagen representa el mismo paradigma descrito en B. En estecaso la respuesta a diez estmulos elctricos repetidos a frecuenciagamma sobre los ncleos talmicos Cl (panel superior), al VB (paneldel medio) y tanto al VB como al Cl (panel inferior), Ntese la mar-cada suma de las respuestas cuando se estimula simultneamentelos ncleos Cl y VB, A la derecha se muestran los perfiles de unpxel aislado tomado de la capa 5 durante las tres condiciones deestimulacin, la suma es supralineal (modificado de 17).

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CapasCorticales

o+

11/111

IV+

- -- NeuronaPiramidal

v+VI

Placa 1,0, Diagrama de los dos sistemas tlamo-corticales,los ncleos especficos sensoriales o motores (azul) proyectan a lacapa IV de la corteza produciendo una oscilacin cortical debida ala activacin directa y a la inhibicin pre-alimentante generadas porlas nter-neuronas que disparan a 40 Hz (verde), los colaterales deestas proyecciones producen un efecto inhibitorio de retroalimen-tacin a travs del ncleo reticular tlamico (verde), la va de retor-no (flecha circular izquierda) devuelve esta oscilacin a los ncleostalmicos especficos y al ncleo reticular a travs de las clulaspiramidales de la capa VI (marron), la segunda retroalimentacin(flecha circular derecha) muestra cmo los ncleos intralaminaresinespecficos proyectan a la capa ms superficial de la corteza, concolaterales al ncleo reticular. las clulas piramidales de la capa Vdevuelven la oscilacin a los ncleos talmicos inespecficos y alncleo reticular estableciendo as un segundo circuito resonante.Se propone que la conjuncin de recurrencias especficos y noespecficos genera la unificacin cognitiva temporal.

Revista MEDICINA - Vol. 25 No, 2 (62) - Agosto 2003

AF'recuncia (HzI hecuncia [tu}

B Pre-Quirrgico

Post-Quirrgico

Placa 2.A. Imgenes de MEG de un paciente con DTCPsiquitrico. Grficas de los espectros de energia en fTesla(paneles izquierda) y de coherencia de frecuencias (paneles de fondoazul a la derecha). Las grficas superior izquierda: ilustran espectrosde energa/frecuencia contra frecuencia promediados de seis sujetoscontrol (azul) y de un registro tpico de paciente con DTC (rojo). Encontraste a los registros en control, los pacientes con DTCdemuestran un cambio de frecuencia con un pice de energa/frecuencia en el dominio theta y un aumento en las bandas theta ybeta. La grfica a la derecha de la anterior ilustra el espectro de unpaciente esquizoafectivo crnico farmacoresistente, antes (rojo) ydespus de la micro ablacin selectiva MAS (azul) [25]. Los panelesde la derecha (fondo azul) ilustran el anlisis de coherencia espectralde frecuencias entre Oy 40 Hz. El panel de la izquierda muestra losresultados de un sujeto control. Los paneles del medio y de laderecha ilustran los cambios en la coherencia espectral antes ydespus de una intervencin quirrgica tipo MAS (Modificado de[29]).

Control Pre~OUIl J'glCO Post-QuuUrgico

'0

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3.!!!:~ 20

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10 ~ UJ }

Frecuncia (Hz]

II

Placa 2.8. Localizacin de la fuente del MEG en un pacienteesquizoafectivo tras AMS. Localizacin de la fuente del MEG enun paciente esquizoafectivo. Proyeccin de la actividad a 4-10 Hzen una imagen de RM de todo el cerebro antes (4 imgenessuperiores) y despus de una intervencin tipo MAS (4 imgenesinferiores). La DTC de este paciente se localiz en el dominioparalmbico derecho que comprenda reas del polo temporal, yreas parahipocmpica anterior, orbitofrontal y prefrontal basalmedial bilateral. Estos focos de baja frecuencia desaparecendespus de la intervencin. (Modificado de [29]).

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fisiología de la cognición

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