Diagnstico etiolgico

Enfoque del diagnstico etiolgicoLas anemias hemolticas se deben a causas

muy diversas (fig. 1), pero algunos elementos sim-ples permiten orientar su diagnstico etiolgico.El contexto clnico es decisivo. No es difcil diag-nosticar una enfermedad hemoltica del recinnacido o un accidente de aloinmunizacin trans-fusional, aunque la verdadera meta consiste enprevenirlos. Tambin es posible orientar desdeun principio el diagnstico cuando existen ante-cedentes claros, como el consumo de un medi-camento, la exposicin a un txico, un contextoinfeccioso, etc. Para aclarar rpidamente la etio-loga existen dos exmenes de laboratorio: laprueba de Coombs directa (cuya positividadorienta hacia una hemlisis inmunolgica) y labsqueda de esquizocitos en un extendido desangre (cuya presencia lleva a sospechar un sn-drome de fragmentacin de los glbulos rojos).

Anemias hemolticas inmunolgicasAnemias hemolticas autoinmunitarias (AHAI)

La definicin de la naturaleza autoinmunitariade una anemia hemoltica se basa en el hallazgode autoanticuerpos antieritrocitos mediante laprueba de Coombs directa. Las AHAI se clasificansegn la temperatura a la que el autoanticuerpo

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Anemias hemolticas adquiridas

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unque las anemias hemolticas adquiridas obedecen a causas muy diversas, algunos elementos simples(toma de un medicamento, exposicin a un txico, contexto infeccioso, etc.) permiten orientar su diag-

nstico etiolgico. Existen dos exmenes de laboratorio especialmente tiles: la prueba de Coombs directa y labsqueda de esquizocitos en un extendido de sangre.

Palabras clave: anemia hemoltica, esquizocito, prueba de Coombs, microangiopata trombtica, hemoglobi-nuria paroxstica nocturna.

A 2002, Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Pars. Todos los derechos reservados.

Introduccin

En las anemias hemolticas adquiridas se aso-cian signos de hemlisis y de anemia. La hetero-geneidad de los mecanismos en juego explica lagran diversidad de cuadros clnicos.

Diagnstico positivo y diferencialde las anemias hemolticas

adquiridas

Diagnstico positivoCon el trmino anemias hemolticas adquiridas

se designan numerosas patologas que aparecenen contextos muy diferentes, pero que compartenalgunos rasgos en los estudios de laboratorio.

Signos relacionados con la destruccin excesiva de glbulos rojos

Anemia normo o macroctica, aumento de labilirrubina libre y de las lactatodeshidrogenasas(LDH) y la disminucin de la haptoglobina. Estasanomalas no son especficas y sobre todo pue-den tener mayor o menor intensidad y asociarseen grado variable. En los casos difciles se mideobjetivamente la disminucin de la duracin devida de los hemates marcados con cromo 51.

Este examen isotpico pocas veces es necesariopara el diagnstico y se solicita principalmentepara precisar el foco de la hemlisis.

Signos relacionados con la aceleracin de la eritropoyesis

La concentracin de reticulocitos superior a120 000/mm3 explica la frecuente macrocitosis.La eritroblastosis sangunea con mielemia e leu-cocitosis indica una regeneracin medular muyactiva. La mdula es rica, hipereritroblstica.Pueden encontrarse signos de dismielopoyesis ode carencia flica secundaria.

Debe recordarse que si la hemlisis est biencompensada puede no haber anemia.

Diagnsticos diferencialesAnemias sin destruccin perifrica

Patologas que asocian anemia y reticuloci-tosis: hemorragias, correccin de una carencia dehierro o de vitaminas (folatos o vitamina B12),recuperacin de una insuficiencia medular.

Patologas que asocian anemia e ictericia:eritropoyesis ineficaz con hemlisis intramedular,como la que puede verse en las carencias vitam-nicas o en la resorcin de hematomas profundos.

Anemias hemolticas

Se deben a las hemoglobinopatas o anoma-las constitucionales de los glbulos rojos pordeficiencia enzimtica o de membrana.

se fija con mayor avidez en el blanco eritroctico.As se distinguen los anticuerpos calientes (avidezmxima alrededor de 37 C), que son principal-mente inmunoglobulinas G (IgG) de los anticuer-pos fros (avidez en aumento cuando la tempera-tura disminuye a 4 C), que en la mayora de loscasos son IgM.

Cuadro clnico y bioqumico

Se distinguen tres cuadros: la forma crnicacon hemlisis extravascular, la forma aguda conhemlisis intravascular y la forma crnica con cri-sis agudas.

Forma progresiva crnica con hemlisis extravascular

Generalidades.Se observa generalmente en el adulto y se

debe a anticuerpos calientes de la clase IgG, quea menudo tienen una especificidad Rhesus. Co-mienza de modo progresivo e insidioso. Puedeser primitiva o secundaria en cuyo caso la AHAIpuede poner de manifiesto o complicar la evolu-cin de enfermedades autoinmunitarias (lupuseritematoso diseminado, tiroiditis, artritis reuma-toide, etc.) o de un sndrome linfoproliferativo(leucemia linfoide crnica, linfoma, y particular-mente linfadenopata angioinmunoblstica).

Circunstancias en que se descubre la AHAI.Son muy variables. Cuando la regeneracin

medular llega a compensar la hemlisis, la AHAIpuede ser asintomtica. El diagnstico puedeestablecerse, por ejemplo, al descubrir una ane-mia normo o macroctica regenerativa en unhemograma de rutina, o una dificultad de agru-pamiento por aglutinacin espontnea de loshemates en una evaluacin preoperatoria, obien una prueba de Coombs positiva en los con-troles sistemticos prescritos a los pacientes tra-tados con A-metildopa.

En otros casos, los sntomas reveladores, amenudo engaosos, provienen de la anemia yde la hipoxia hstica: sntomas menores (fatiga,vrtigos, cefaleas, palidez) o mayores (insuficien-cia respiratoria progresiva, insuficiencia corona-ria o cardaca).

En el examen fsico se encuentra una ictericiams o menos intensa, un sndrome anmico (pali-

dez, taquicardia, soplo funcional) y, en el 80 % delos casos, una esplenomegalia.

Forma aguda sbita con hemlisis intravascular

Generalmente se debe a la presencia de anti-cuerpos fros, a menudo de clase IgM, con especi-ficidades I y P. Es ms frecuente en el nio. Se pre-senta como crisis hemolticas agudas, bruscas, conhemlisis intravascular. El cuadro clnico se esta-blece en algunas horas. Relaciona los signos dechoque hemoltico con los sndromes anmico yhemoltico. La cura se obtiene al cabo de unosdas. Estas formas suelen aparecer despus deinfecciones agudas (rinofaringitis, otitis, neumopa-tas atpicas o por Mycoplasma pneumoniae, virosis).

Forma crnica con crisis agudas

La forma mejor individualizada es la enferme-dad de las aglutininas fras, de causa desconoci-da, que afecta principalmente a hombres de alre-dedor de 50 aos. Evoluciona por crisis de hem-lisis que suelen desencadenarse con el fro. Dichahemlisis, a menudo moderada, parece deberseal enfriamiento de la sangre en las extremidadesy muchas veces se acompaa de signos locales:acrocianosis, sndrome de Raynaud, necrosis ogangrena cutnea. El diagnstico se basa en latitulacin de las aglutininas fras (nivel alto).

Deteccin de la autoinmunizacin

Prueba de Coombs directa

Se utiliza para demostrar la presencia de Ig ode factores del complemento fijados in vivosobre los hemates. Consiste en someter loshemates del enfermo a la accin de un antisue-ro animal que contiene anticuerpos dirigidosespecficamente contra aquellas protenas. Si loshemates se aglutinan, la prueba de Coombsdirecta es positiva. El reactivo empleado en estaprueba lleva el nombre de antiglobulina huma-na polivalente, porque reconoce a la vez las IgGy el C3 humano activado. Cuando la prueba deCoombs directa resulta positiva con una antiglo-bulina polivalente, mediante antiglobulinasespecficas anti-IgG o anticomplemento, sepuede precisar la naturaleza de la positividad(IgG sola, IgG ms complemento o complemen-to solo).

La mayora de los anticuerpos son IgG e IgM. Acausa de la elucin resulta difcil detectar las IgMen la superficie de los hemates, por lo tanto sedeben buscar en el suero. En cambio, quedacomplemento en la superficie de los hemates.As pues, una prueba de Coombs positiva de tipocomplemento indica la posibilidad de que existaun autoanticuerpo de clase IgM.

Estudio complementario de la prueba de Coombs

La prueba de Coombs debe completarse con: la bsqueda de anticuerpos sricos: permi-

te especialmente detectar los anticuerpos nodetectables por la prueba de Coombs directa,como las IgM;

la prueba de elucin-fijacin: consiste endesprender el anticuerpo fijado en los hemates ydemuestra el carcter autoinmunitario de dichoanticuerpo, precisando su especificidad.

Es importante sealar: que existen autnticas AHAI con prueba de

Coombs negativa; que una prueba de Coombs positiva no es

sinnimo de AHAI, sino que indica simplementela presencia de IgG o de complemento fijado enla superficie de los hemates.

Tratamiento

AHAI con anticuerpos calientes

Tratamiento de primera eleccin.Se basa principalmente en la corticoterapia.

Dosis inicial de prednisolona (durante por lomenos 3 semanas): 1 mg/kg/da. Cuando la con-centracin de la hemoglobina alcanza 10 g/l o senormaliza, la dosis diaria de corticoides se redu-ce a 0,5 mg/kg en un plazo de 4 a 6 semanas.Despus se sigue disminuyendo la dosis progre-sivamente por un perodo de 3 a 6 meses, hastasuspender por completo la corticoterapia. Laprueba de Coombs puede seguir resultando posi-tiva. El criterio de remisin completa es la desa-paricin de los signos bioqumicos de hemlisis.Junto con la corticoterapia se administra siste-mticamente un suplemento de cido flico. Lastransfusiones slo se indican cuando est en peli-gro la vida del paciente, porque a menudo sonpoco eficaces.

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E - 4-0030 - Anemias hemolticas adquiridas

Anemias hemolticas adquiridas

Autoinmunizacinanticuerpo caliente

anticuerpo fro

Aloinmunizacinaccidente transfusionalenfermedad hemoltica

del recin nacido

Hemlisisinmunoalrgica(medicamentos)

Sndrome defragmentacinde hemates

Agresin directa en elglbulo rojo de los agentesinfecciosos o qumicos

Hemoglobinuriaparoxsticanocturna

MATPrpura trombticatrombocitopnica

Sndrome hemolticoy urmico

Causascardacas

Agentesinfecciosos

Hemlisisbacteriana

Hemlisispaldica

Hemlisisqumica

Hemlisis inmunolgicas Hemlisis no inmunolgicas

1 Anemias hemolticas adquiridas.MAT: microangiopata trombtica.

Esplenectoma.Se considera esta posibilidad en los pacientes

corticodependientes o corticorresistentes, des-pus de haber practicado una prueba isotpica:un secuestro esplnico exclusivo o predominan-te es un elemento predictivo de eficacia, aunqueno de modo absoluto.

Tratamiento de las formas resistentes.Puede realizarse con inmunosupresores

(ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, ci-closporina, etc.), con danazol o con Ig poliva-lentes en altas dosis.

Casos particulares

En pacientes tratados con A-metildopa: sus-pender el medicamento.

En un sndrome linfoproliferativo: tratar lahemopata.

En una neumopata atpica: curacin espon-tnea.

En la enfermedad de las aglutininas fras noexiste ningn tratamiento eficaz. Evitar el fro. Lasformas graves pueden necesitar una corticotera-pia o un tratamiento inmunosupresor a largoplazo. Tambin los intercambios plasmticospueden ser interesantes.

Otras anemias hemolticas inmunolgicas

Anemias hemolticas relacionadas con una aloinmunizacin

Enfermedad hemoltica del recin nacido

Mecanismo fisiopatolgico: el feto inmunizaa su madre al exponerla a un antgeno que ellano tiene, transmitido por el padre. En la mayorparte de los casos es el antgeno de grupo san-guneo Rhesus estndar (D): la madre es Rhesusnegativo y el feto es Rhesus positivo. La serie defenmenos que va a desencadenar la enferme-dad es la siguiente:

en un primer embarazo: paso de glbulosrojos fetales a la circulacin materna, especial-mente durante el parto;

respuesta inmunitaria primaria, dbil y tarda:la madre desarrolla anticuerpos que slo puedendetectarse en su suero varias semanas despus. Elprimer nio ha nacido sin ningn problema;

respuesta inmunitaria secundaria: en unembarazo ulterior, el feto es nuevamente Rhesuspositivo. Generalmente durante el parto, los glbu-los rojos atraviesan la placenta, provocan un nuevoestmulo y desencadenan una reaccin secundaria,con produccin rpida y masiva de anticuerpos.Estos anticuerpos producidos por la madre se trans-miten al feto a travs de la placenta;

se desencadena la enfermedad en el feto yel recin nacido. Los anticuerpos maternos sefijan en los glbulos rojos fetales y los destruyenrpidamente. El principal factor de gravedad dela enfermedad no es la anemia, sino la acumula-cin de bilirrubina libre, ya que el recin nacidono puede eliminar este producto de degradacinde la hemoglobina por carecer de las enzimasnecesarias para la glucuroconjugacin. Esto pro-voca una encefalopata.

Es importante destacar que la inmunizacinprevia puede ser de origen transfusional. En estecaso, la respuesta inmunitaria primaria se debe auna transfusin incompatible.

Diagnstico de la enfermedad hemoltica delrecin nacido.

Antes del nacimiento.El nico examen es la deteccin de aglutininas

irregulares (DAI). En algunos pases es obligatoriopracticar una DAI en la mujer embarazadaRhesus negativa en el tercer, sexto y octavo mes

y a trmino. Si la DAI es positiva es posible que elembarazo sea incompatible, pero el diagnsticoslo queda firmemente establecido si se observaun aumento del ttulo del anticuerpo en variasdeterminaciones sucesivas.

En el momento del nacimiento.En un recin nacido anmico o ictrico se esta-

blece el diagnstico de enfermedad hemoltica sila prueba de Coombs directa practicada con elsuero del nio resulta positiva y se identifica elmismo anticuerpo en la madre.

Tratamiento.Es esencialmente preventivo. Consiste ante

todo en prevenir la aloinmunizacin fetomaternapor inyeccin de Ig anti-D. En ms del 95 % delos casos suprime la inmunizacin contra el ant-geno D. Debe aplicarse a todas las mujeresRhesus negativo no inmunizadas contra el ant-geno D en el transcurso y al final del embarazo.

Tratamiento curativo. Slo pueden realizarlo losespecialistas (antes del nacimiento: transfusionesintrauterinas y extraccin prematura. Despusdel nacimiento: exsanguinotransfusin).

Anemia hemoltica por accidente de aloinmunizacin transfusional

Los accidentes se producen porque el plasmadel receptor contiene anticuerpos dirigidos con-tra los antgenos presentes en los hemates trans-fundidos.

Pueden dar cuadros ms o menos graves: ineficacia transfusional; ictericia postransfusional asociada a una

hemlisis extravascular (que puede aparecercon retardo);

accidente hemoltico agudo con hemli-sis intravascular. Los sntomas son: escalofros,fiebre, dolores lumbares, hemoglobinuria. Elcuadro clnico asocia, en diversas proporcio-nes: choque cardiovascular, insuficiencia renaly sndrome hemorrgico por coagulacinintravascular diseminada (CIVD). Etiologa.La incompatibilidad ABO es la causa ms fre-

cuente de accidentes transfusionales mortales.Para prevenirla deben respetarse las reglas esen-ciales: determinar el grupo sanguneo en dosmuestras de sangre diferentes, obtenidas con tc-nicas diferentes por personas diferentes.

Diagnstico de laboratorio.El diagnstico de la hemlisis se basa en los

hallazgos del laboratorio (plasma rosado o casta-o, desglobulizacin, hemoglobinemia, hemoglo-binuria, hiperbilirrubinemia). Su origen inmunol-gico se establece verificando la tarjeta de gruposanguneo, el ltimo control pretransfusional yhaciendo nuevas extracciones para verificacindel grupo sanguneo, prueba de Coombs directa ybsqueda de aglutininas irregulares positivas.

Tratamiento.Suspender de inmediato la transfusin.

Controlar el colapso, la diuresis y la CIVD.

Anemias hemolticas inmunoalrgicas

Se denominan as las anemias hemolticasconsecutivas a la toma de un medicamento y ala formacin de anticuerpos contra el mismo.

Mecanismo

Existe un perodo de latencia, a menudo largo,durante el cual el medicamento es bien tolerado.La hemlisis aparece sbitamente tras la tomade una dosis (que algunas veces es mnima) ydesaparece rpidamente al suspender el medi-camento. La prueba de Coombs directa resultapositiva, de tipo IgG o complemento, segn unode los dos mecanismos posibles: o el medica-mento se adsorbe en la superficie de los hema-tes y el anticuerpo, que es una IgG, se fija en elmedicamento (prueba de Coombs directa positi-va IgG), o bien el anticuerpo IgM se fija en elsuero a su antgeno y secundariamente estecomplejo se adsorbe en el glbulo rojo, activan-do el complemento (prueba de Coombs directade tipo complemento).

Tratamiento

Suspensin inmediata y definitiva del medica-mento.

Anemias hemolticas no inmunolgicasAnemias hemolticas por fragmentacin

Microangiopata trombtica (MAT)

Se caracteriza por la asociacin de una anemiahemoltica mecnica, una trombocitopenia ylesiones trombticas de los vasos pequeos. Unextendido de sangre en el que se observan esqui-zocitos permite evidenciar el carcter mecnicode la hemlisis.

Prpura trombtica trombocitopnica (PTT) o sndrome de Moschcowitz

Afecta principalmente a adultos jvenes. Secaracteriza por la asociacin de cinco signos:anemia hemoltica mecnica, trombocitopenia,fiebre, compromiso del sistema nervioso centraly compromiso renal. La presencia de tales signoses suficiente para establecer el diagnstico.

Esta enfermedad muy poco frecuente, general-mente idioptica, puede estar relacionada enalgunos casos con una infeccin (VIH) o con unapatologa autoinmunitaria.

Adems de las medidas de cuidados intensi-vos, debe practicarse el tratamiento especfico(intercambios plasmticos diarios) hasta quedesaparezcan los signos.

Sndrome hemoltico y urmico

Es mucho ms frecuente en los nios y casisiempre se debe a una infeccin por Escherichiacoli de serotipo 0157:H7 tras la ingestin decarne contaminada.

En un paciente con fiebre y sntomas digestivosaparecen bruscamente palidez, ictericia y el sn-drome hemorrgico. A la anemia hemoltica seasocia una insuficiencia renal aguda. El compro-miso renal condiciona el pronstico de la enfer-medad, tanto en lo inmediato como a largo plazo,ya que la funcin renal slo se recupera por com-pleto en un 70 % de los pacientes. El tratamientosintomtico debe realizarse en la unidad de cui-dados intensivos ya que puede incluir una hemo-dilisis. No existe un tratamiento especfico.

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Anemias hemolticas adquiridas - E - 4-0030

Principales medicamentos causantes de anemias hemolticas inmunoalrgicas. Prueba de Coombs directa de tipo IgG: ampicilina, cefalosporinas,cisplatino, eritromicina, penicilinas, estreptomicina, tetraciclina, ticarcilina. Prueba de Coombs directa de tipo complemento: cefotaxime, ceftacidime,clorambucil, clorpromacina, hidralacina, fenacetina, quinina y derivados, rifampicina,estreptomicina, sulindac, tolbutamida.

MAT en pacientes con cncer

La MAT puede deberse al cncer o a algunosde los productos utilizados en la quimioterapia,como la mitomicina C.

Hemlisis por fragmentacin en cardiologa

Tiene mediana intensidad y se debe ms amenudo a una prtesis intracardaca (especial-mente una vlvula mecnica) que a una valvulo-pata no operada.

Anemias hemolticas en contexto infeccioso

Gracias al contexto clnico y a los exmenes delaboratorio (gota gruesa, hemocultivos), el diag-nstico de hemlisis en el marco de una enfer-medad infecciosa no plantea, en principio, mayo-

res problemas: Es paludismo o bien un cuadrosepticmico, poco frecuente desde que desapare-cieron las septicemias postaborto por Clostridiumperfringens.

Anemias hemolticas qumicasPueden deberse a intoxicaciones profesionales

por agentes oxidantes utilizados en la industria oen la agricultura. Tambin pueden provenir deuna intoxicacin alimentaria con plomo, diag-nosticada en base a la plombemia y a la plom-buria provocada y a la determinacin urinaria dela protoporfirina eritroctica.

Hemoglobinuria paroxstica nocturnaEsta enfermedad poco frecuente es una afec-

cin clonal adquirida de la clula madre hema-

topoytica. Se caracteriza por una hemlisisintravascular que a menudo se exacerba duran-te la noche, una pancitopenia y un mayor ries-go de trombosis venosas. Tiene evolucin cr-nica. Es difcil decidir si se indica un tratamientosintomtico o, de ser posible, un aloinjerto demdula.

Conclusin

Las anemias hemolticas adquiridas abarcannumerosas patologas. Se diferencian en inmu-nolgicas y no inmunolgicas. Por lo general suetiologa se reconoce fcilmente gracias a algu-nos elementos simples de orden clnico (sobretodo: el contexto) y bioqumico.

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Bibliografa

[1] Dreyfus B. Lhmatologie. Paris : Flammarion, 1992

[2] Muller JY. Anmies hmolytiques auto-immunes. Rev Prat 1996 ; 46 : 223230

[3] Varet B. Le livre de linterne en hmatologie. Paris : Flammarion, 1997

Jean Gabarre : Praticien hospitalier,service dhmatologie clinique, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75013 Paris, France.

Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: J Gabarre. Anmies hmolytiques acquises.Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0030, 2000, 4 p

Anemias hemolticas adquiridasIntroduccinDiagnstico positivo y diferencial de las anemias hemolticas adquiridasDiagnstico positivoSignos relacionados con la destruccin excesiva de glbulos rojosSignos relacionados con la aceleracin de la eritropoyesis

Diagnsticos diferencialesAnemias sin destruccin perifricaAnemias hemolticas

Diagnstico etiolgicoEnfoque del diagnstico etiolgicoAnemias hemolticas inmunolgicasAnemias hemolticas autoinmunitarias (AHAI)Cuadro clnico y bioqumicoDeteccin de la autoinmunizacinTratamiento

Otras anemias hemolticas inmunolgicasAnemias hemolticas relacionadas con una aloinmunizacinAnemias hemolticas inmunoalrgicas

Anemias hemolticas no inmunolgicasAnemias hemolticas por fragmentacinMicroangiopata trombtica (MAT)Hemlisis por fragmentacin en cardiologa

Anemias hemolticas en contexto infecciosoAnemias hemolticas qumicasHemoglobinuria paroxstica nocturna

Conclusin