tema 20-21 anemias hemoliticas hereditarias hbpatías

Garci 28-04-08 Dra. Benet

20: Anemias hemolíticas constitucionales: HEMOGLOBINOPATÍAS

ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITARIAS/ CONSTITUCIONALES

-Hemoglobinopatías (las que estudiaremos en este tema)Hemoglobinopatías estructuralesTalasemias

-MembranopatíasEsferocitosis hereditariaEliptocitosis congénitaTrastornos de la permeabilidad iónica

-EnzimopatiasDéficit de glucosa-6-fosfato-dehidrogenasa (G6PD)Déficit de piruvato-cinasa (PK)Otras enzimopatias

Las anemias hemolíticas constitucionales se agrupan según la causa sea: la hemoglobina, la membrana o los enzimas de los hematíes. En este tema estudiaremos las primeras.

La hemoglobina es una molécula de Pm 68000, forma elíptica y cuyos ejes miden 6,4* 5,5* 5 nm. Se halla formada por 4 cadenas polipeptídicas (globina) iguales 2 a 2, a cada una de las cuales se une un grupo Heme. Por tanto tendremos en una molécula de Hb: 4 cadenas de globina que pueden ser α (141 aas), β, δ, γ (146 aas), por otro lado 4 grupos hemo y una cavidad central con el 2-3-DPG.

Cada globina está formada por una cadena de aas, formando una hélice helicoidal conformando las estructuras 2ª, 3ª y 4ª. El grupo hemo se encuentra en estado ferroso para captar el oxígeno.

En el hombre las Hb que se encuentran normalmente son: la HbA ( α2β2) que comprende el 95-97% del total, la HbA2 ( α2δ2) que normalmente es inferior al 3%, y una mínima fracción de HbF ( α2γ2), que si bien es muy abundante en la vida fetal, desaparece casi por completo en el transcurso de los primeros seis meses de vida.

Formación de hemoglobinas en las etapas del crecimiento

Durante el desarrollo fetal se consolida la formación de las cadenas, siendo el cromosoma 16 el que sintetiza las cadenas α y ζ (embrionaria), y el cromosoma 11 el encargado de las cadenas β, γ, δ. Mientras los genes de las cadenas beta, gamma y delta parecen muy relacionados entre sí,

Hematología: hemoglobinopatías 1


cromosómica y funcionalmente, los reguladores de las cadenas alfa ocupan un lugar distinto y producen cadenas polipeptídicas independientemente del resto. En el adulto, todas las Hb poseen cadenas alfa, siendo las otras variables (beta, gamma o delta). Durante la etapa embrionaria la cadena alfa se encuentra elevada y la gamma (fetal) está altísima. Cuando el niño nace tiene HbF (tiene efecto protector) y es sustituida por HbA.

- Los genes α y β son alelos entre sí, pueden compartir mutaciones diferentes (doble heterocigoto) o idénticas (homocigotos). Hay 2 genes β y 4 α.- Transmisión autosómica codominante y de expresividad clínica con patrón autosómico recesivo.- Se expresan en estado homocigoto o doble heterocigoto. El estado heterocigoto es asintomático (excepto en Hbpatías inestables)

HEMOGLOBINOPATÍAS

•Anomalías estructurales •Disminución de síntesis de cadenas •Ambos defectos •PHHF: persistencia de Hb fetal en el adulto.

Existen más de 400 variantes patológicas de las Hb, la mayoría de las cuales corresponden a anomalías estructurales sin repercusión clínica.

1. ESTRUCTURALES

– El 7% de la población mundial. 400 millones de personas con Hbpatía– Cada año nacen 500 mil niños portadores heterocigotos– Se conocen mil Hbpatías, es solo el 10-15% de las posibles existentes.– Mecanismo genético:

• Sustitución de 1 aminoácido por otro (HbS y HbC)• Deleción de 1 fragmento de aminoácidos (Hb Gun Hill)• Alargamiento de 1 cadena de globina (Hb Constant-Spring)• Hibridación anómala de 2 cadenas de Hb (Hb Lepore)

– Hbpatías estructurales de importancia clínica: • HbS, HbC, HbE y HbD Punjab

Clasificación de las Hbpatías estructurales: ◦ Variantes por mutación superficial→S. drepanocíticos:

– Rasgo drepanocítico: AS– Anemia drepanocítica: SS– Dobles estados heterocigotos (SC), (SD), S-β-talasemia

◦Variantes de Hb inestable (A.hemolítica con Cuerpos de Heinz: son precipitados de Hb) ◦Variantes de Hb con afinidad alterada por el O2 ◦Hemoglobinopatia M (cianosis por dificultas de intercambio de oxígeno)

1.1) Drepanocitosis: hemoglobinopatía S

Esta enfermedad afecta sobretodo a individuos de raza negra. Un 8% de los negros en EEUU son portadores del rasgo drepanocítico (variante AS), mientras que en África la cifra aumenta al 25%. Tales heterocigotos para la HbS parecen hallarse protegidos contra la infección palúdica, razón por la cual existe esta alta incidencia de heterocigotos para la HbS. Se caracteriza por la



presencia de hematíes anormales en los que se encuentran HbS y HbF, pero no HbA. Morfológicamente son típicas las células falciformes, es decir, los hematíes que aparecen doblados y alargados en forma de semiluna, de guadaña o de menisco. Los individuos homocigotos expresan la enfermedad drepanocítica (variante SS) y los heterocigotos son portadores del rasgo drepanocítico.

Etiopatogenia

Radica en la sustitución de la HbA por la HbS, que tiene un ácido glutámico en lugar de una valina en sus cadenas beta ( β6 ( A3)). La HbS forma cuerpos tactoides insolubles en situaciones de hipoxemia, lo que hace que los hematíes adopten su forma falciforme característica, es decir, la desoxiHb polimeriza y forma un gel paracristalino: cuerpos tactoides= estructuras cilíndricas insolubles rígidas. Altera la morfología del hematíe, forma de hoz (sickle).Esto, por una parte los hace más fácilmente hemolizables: hemólisis intra/extra-vascular, y por otra, favorece la aparición de trombosis e infartos, ya que estos hematíes son rígidos y ocluyen los capilares, con lo que aumenta la hipoxia, cerrándose así un círculo vicioso. La anemia se facilita por la concentarción de HbS, la temperatura, disminución del pH, interacción con otras Hb normales o anormales. Estos fenómenos son parcialmente evitados por la HbF.

Clínica

Desde graves a asintomáticas (moduladores de expresión: HbF, sexo, otras mutaciones, talasemias)

Rasgo falciforme, portadores heterocigotos, HbSA asintomático. Hemólisis ocasional. Pruebas que la evidencien.

Forma homocigota: 3 fases

1. Estacionaria: 1-4 años: S. hemolítico crónico, intenso o moderado. Retención esplénica y autoesplenectomia (pits eritrocitarios)

2. De expresividad aguda: >4 años. Agravamiento de la anemia y fenómenos oclusivos, pulmón, riñón, tejido óseo. Desencadenados por: fiebre, infecciones, acidosis… Dolor óseo, dactilitis (TAC, γgrafia ósea), abdominal (infartos mesentéricos, cerebral (hemiplejia). El aumento de HbF tiene un efecto protector. Infecciones frecuentes (autoesplenectomia), S.pneumoniae, H. Influenzae. Síndrome torácico, sistema vascular pulmonar. Infecciones hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiorrespiratoria y muerte.

3. De expresividad crónica: Adolescentes y adultos. Afecta al crecimiento, desarrollo corporal, SNC, Cardiopulmonar, hepatobiliar, renal, trastornos visuales, ceguera. Úlceras maleolares.

S. drepanociticos moderados. Genotipos mixtos: dobles heterocigotos con otras Hbpatias , PHHFA continuación os pongo lo que pone en el Harrison,xq con lo de arriba te quedas tal cual….

La enfermedad puede ser fatal in útero o en la infancia. La esperanza de vida de estos enfermos es corta. Los síntomas son los propios de las anemias con hemólisis crónica. Los dolores debidos a los microinfartos pueden dominar el cuadro clínico, con frecuentes dolores óseos o sobre el área esplénica. Cuando se efectúa el estudio radiológico se hallan anomalías del esqueleto, con zonas de rarefacción a consecuencia de los infartos y ensanchamiento del díploe craneal, en forma de cepillo, debido ala expansión de la médula ósea. En la infancia es frecuente hallar esplenomegalia, pero a medida que el paciente crece el bazo se reduce de tamaño debido a los numerosos y repetidos infartos esplénicos (autoesplenectomía). Puede haber úlceras en las



piernas, en la cara anterior, muy dolorosas y molestas. Existe un alto riesgo de contraer infecciones, sobre todo pulmonares por neumococos, pero también pueden verse osteomielitis por salmonelas. La capacidad de concentración y acidificación urinaria disminuye a consecuencia de la mala circulación renal.

Diagnóstico

-Hemograma( anemia normocrómica y normocítica) y reticulocitos alterados.-Morfología de los hematíes (sólo visibles en dobles heterocigotos)-Pruebas de solubilidad: precipitación de Hb poniendo un agente reductor: ditionito sódico-Pruebas de falciformación, deoxigenación con ditionito sódico y sellando los bordes.

-Electroforesis: es imprescindible para confirmar el diagnóstico y diferenciarlo de algunas anomalías de carácter mixto (drepanocitosis-talasemia y rasgo drepanocítico con otras Hb patías). En esta enfermedad la electroforesis muestra un 80-95% de HbS, un 0-20% de HbF y menos de un 2% de HbA2.

-Cuerpos tactoides con la deoxigenación de HbS: se fragmentan, se fagocitan por el bazo. Esta acción se puede inducir con un agente reductor.

La Hb tiene carga negativa,por lo que en la electroforesis presentará migración hacia la banda S. La electroforesis sirve para confirmar las pruebas de falciformación .

Pronóstico y prevención

– Depende de los factores moduladores, en especial la HbF

– Diagnóstico precoz



– Consejo genético

Tratamiento

Prevenir las crisis venoclusivas y prevenir el dolor.Recomendaciones: Administrar ácido fólico para no agotar la eritropoyesis Penicilina preventiva h. los 6 años (evitar infecciones) Hidratación: beber agua Evitar temperaturas extremas Evitar ejercicio físico, situaciones de stress Reposo máximo ( sobre todo homocigotos!!) Transplante de médula ósea (uso restringido) Transfusiones: tratar de evitar. La anemia se tolera bien Hidroxiurea: inductor de síntesis de HbF, de la disminución de la adherencia, de la < velocidad de polimerización. Precaución por la capacidad mutagénica.

1.2) Hemoglobinopatía C

Raza negra, centroocidental de África. En España, Andalucía y Extremadura. Se produce por una alteración de la cadena beta ( sustitución : aparece glutámico en vez de lisina). Afectación de la carga eléctrica que proporcionará información en la electroforesis: migración a la banda A2.La alteración produce una disminución de la solubilidad lo que provoca una cristalización dentro de los hematíes en situaciones de hipoxia.

Clínica:

En general poca expresividad clínica:– Homocigotos HbCC anemia moderada– Morfología: cristales eritrocitarios– Esplenomegalia– Dolor abdominal, artralgias– Hemólisis crónica– Dx por la electroforesis– Forma heterocigota. Asintomática. Detectada en los contadores( hematíes con

inclusiones por linfocitos)– Doble SC: hematuria renal recidivante, necrosis aséptica cabeza del fémur o

húmero, infarto pulmonar, manifestaciones oculares

1.3) Anemias por hemoglobinas inestables: anemia hemolítica con cuerpos de Heinz

Los hematíes precipitan con facilidad dificultando la movilidad, lo que a la larga provocará una hemólisis crónica. Es de herencia autosómica dominante y suele aparecer ante infecciones recurrentes, debido a una alteración en la cavidad del Heme.Las alteraciones se producen en lugares críticos, ↓ estabilidad, precipitación de la hemoglobina: cuerpos de Heinz (azul cresil), ↓ deformabilidad.Existen varias anemias conocidas: Hb Köln, Hb Hammersmith, HB Genova, Hb Zurich.



Lugares de la alteración: • En la cavidad del hemo• En la estructura 2ª• En la estructura 3ª• En la superficie de contacto α/ β

Clínica

Anemia crónica variableSe puede asociar a talasemias. Se desencadena por oxidantes.Según la estabilidad: varía la sintomatología, la afinidad por el oxígeno…Influyen en las manifestaciones clínicas:

– El grado de inestabilidad– La tendencia a formar meta-Hb– La afinidad por el O2– Las crisis de eritroblastopenia x infecciones parvovirus

Diagnóstico

Presencia de los cuerpos de HeinzTest de termoestabilidadTest de termoinestabilidad con isopropanolElectroforesis suele ser normal, porque no se altera la carga de la Hb (salvo Hb Köln: arrastre detrás de la A)

Tratamiento

Evitar productos oxidantesEsplenectomía si la anemia es intensa.

1.4) Hemoglobinopatías con afinidad alterada por el oxígeno

Nos podemos encontrar con 2 posibilidades:

1) Aumento de la afinidad: aumento de hematíes porque éstos no liberan el oxígeno. Haremos el diagnóstico diferencial con la policitemia vera.

2) Disminución de la afinidad: presenta cianosis. Hemólisis crónica. Es menos frecuente.

Herencia autosómica dominante Forma homocigota es incompatible con la vida80 formas con > de la afinidad y 35 con < de la afinidad

Diagnóstico

Edad joven que presente sospecha: hacer un estudio de la afinidad por el oxígeno a una presión de 50. La electroforesis es poco útil.

Tratamiento



No tiene. Suele ser de carácter benigno.En el caso de existir poliglobulia (síndrome de hiperviscosidad) hacer sangrías.

1.5) Hemoglobinopatía M ( cianótica)

Se produce por una mutación en la cavidad del heme. En el momento en el que la Hb desoxigenada es superior a 50 g/l se presenta la cianosis. Si además es inestable presentará una hemólisis crónica.

– Mutaciones en la cavidad del heme, una histidina por una tirosina que estabiliza la forma oxidada del Fe.

– Mutación en cadenas α o β que mantiene el Fe en 2 de 4 grupos hemo en Fe+++

– Si la Hb desoxigenada >50g/L—cianosis– Autosómica dominante (heterocigoto, cianosis)– Si además es inestable---hemólisis crónica– El ácido Ascórbico o el azul de metileno no revierten la cianosis– Eritrocitosis moderada

Diagnóstico diferencial

Con el deficit de NADH- diaforasaPersistencia orificio interauricularIngestión sustancias tóxicasInsuficiencia cardiorespiratoria crónica

Diagnóstico

Diferente movilidad electroforética de la HbA a pH neutro Características espectroscopicas ≠de la metahemoglobina A normal Color achocolatado de la sangre, en las tóxicas La HbM no es > al 25%

Tratamiento

No tiene

2. DISMINUCIÓN DE LA SÍNTESIS DE CADENAS

2.1) Talasemias

Las talasemias son un grupo de enfermedades de carácter hereditario en las que el hecho fundamental reside en la incapacidad para formar de manera adecuada las cadenas alfa o beta de la Hb, básicamente, consisten en una disminución en la síntesis de cadenas. Según la cadena afectada se dividen en alfa-talasemias o beta-talasemias. A pesar de que pueden



diagnosticarse en cualquier país, las talasemias predominan en el área mediterránea, Oriente Medio y Asia.Los distintos tipos de talasemias pueden ser:

α-talasemia: αº, α+. Asociado a HbS y HbEβ-talasemia: βº, β+δβ-talasemia: ( δβ )º , ( αγδβ )º ( δβ )+γ-talasemia: γºδ-talasemia: δº, δ+

Hemoglobinopatias relacionadas con talasemias

– PHHF: persiste producción HbF, sin repercusión clínica– Hemoglobinopatias talasémicas: HbE: cambio glutámico por valina y activación

región de escisión, disminución síntesis cadenas β– Hb Lepore: crossing-over fragmento cadena β y cadena δ. Fracción lenta migra

con la HbS. – Alargamiento de la cadena normal de globina: desaparición de un codón

terminal: Hb Constant- Spring (región a), HbTak (región b)– Síntesis de cadenas muy inestables: dan lugar a un rasgo talasémico o asociar

un S. hemolítico

Fisiopatología

La síntesis inadecuada de las cadenas alfa o beta depende, en última instancia, de anomalías del RNA-mensajero encargado de informar sobre la elaboración de las distintas cadenas polipeptídicas de la globina. Debido a que tanto la cadena alfa como la beta dan lugar a la Hb

cuantitativamente más importante en el individuo adulto ( HbA, α2β2), las talasemias conducen a un estado en el que los hematíes poseen escasa hemoglobina ( tipocromía, disminución de la HCM). Otras consecuencias son la aparición de una eritropoyesis ineficaz, debido a la carga hemoglobínica anómala de los hematíes, lo que acaba formando precipitados en los eritroblastos. Éstos se destruyen en la médula ósea y en las células del sistema mononuclear-fagocítico una vez han pasado a la circulación: hemólisis. Disminuye la supervivencia de los hematíes.Todos estos fenómenos: Hb estructural y funcionalmente anómala, eritropoyesis ineficaz y hemólisis son, en última instancia, los responsables de la anemia y de que ésta tenga mayor o menor intensidad, según cual sea el grado de las alteraciones.La estimulación con EPO puede aumentar la carga férrica.

Diagnóstico

-Electroforesis -Biología molecular: PCR-ER, digestión de los fragmentos de DNA amplificados mediante endonucleasas de restricción. SSCP: electroforesis en gel de acrilamida del fragmento monocatenario de DNA amplificado y secuenciación del fragmento de movilidad anormal.

α-TALASEMIA



– Rasgo talasémico:• α+tal, αº tal. Discreta anemia, VCM y HCM disminuidos, no siempre.

Difícil diagnóstico salvo por biología molecular. Asintomáticas

Hbpatia Hβ4: • Región mediterránea. Anemia intensa o moderada, microcitosis,

hipocromía, hemólisis, ictericia, hepatoesplenomegalia. Inestable, difícil detectar. Migración rápida. C.Heinz.

α- tal asociada a retraso mental. Mutación gen ATRX: retraso mental + < genes α-globina.

- α-tal asociada a SMD. Forma adquirida, edad adulta.

– S. hidropesia fetal. Ausencia cadenas α, HbBart. Incompatible con la vida.

FORMAS CLÍNICAS DE LA β-TALASEMIA

– Talasemia mínima o rasgo talasémico: asintomática. Hallazgo en el contexto de estudio familiar

– Talasemia menor: a. discreta o inexistente con < VCM, pseudopoliglobulia. A2+F normal o discretamente aumentado.

– Talasemia intermedia: anemia microcítica, moderada o intensa, S. hemolítico crónico ictericia intermitente, esplenomegalia, alteraciones óseas moderadas

– Talasemia maior o E. de Cooley: anemia hemolítica crónica intensa + esplenomegalia + requerimiento transfusional.

Talasemia maior, Anemia de Cooley

– Forma homocigota βº/βº. Predominio de HbF– A partir de los 6 meses. Transfusiones

periódicas– Esplenomegalia + hepatomegalia variable.– Alteracione óseas: cráneo y cara, facies

mongoloide, manos y pies, lesiones vertebrales. Expansión hematopoyetica.

– Retraso en el desarrollo corporal, hormonal. Prevención, régimen transfusional

– Alteraciones músculo cardiaco por la anemia y sobrecarga férrica.



– Hepatomegalia por hematopoyesis extramedular, cirrosis. Sobrecarga férrica

Arriba esplenomegalia. Abajo deformación ósea Cráneo en cepillo

Diagnóstico de beta-talasemia maior:

– Anemia grave con microcitosis e hipocromia– Anisopoiquilocitosis, esquistocitos, dianocitos, punteado basófilo y normoblastos– Hiperplasia eritrocitaria con trastornos de hemoglobinización– Hb F de 10-90%, Hb A2 variable– Hipersideremia, > del IST y de la ferritina

Tratamiento de la beta-talasemia maior: IMPORTANTE!!!

– Transfusiones: alcanzar 90-110g/L Hb• [ ] hematíes lavados y filtrados• Criopreservados• Neocitos

– Quelantes del hierro, siempre con las transfusiones, cuando ferritina se aproxima a 1000mg/L• Desferroxiamina, Desferal v.s. con bomba de infusión (8-10h), 5-7 veces

sem.

– Esplenectomía:• cuando hay complicaciones transfusionales frecuentes o sobrecarga

férrica difícil de controlar• Cuando produce compresión• Signos de hiperesplenismo• Valorar hacer a la vez colecistectomía y apendicectomía• Si se realiza prevención infecciones

– Trasplante MO: <16 años sin factores de riesgo 91-93% SLE, 16años 62%.Trasplante de cordón

– Terapia génica: células hematopoyéticas infectadas con un lentivirus portador de un gen de globina funcional



Esquema a seguir en el diagnostico del rasgo talasémico

δβ- TALASEMIA

Es la disminución de las cadenas δ ( HbA2) y β ( HbF).– Heterocigota: asintomática, VCM ↓, ↑ discreto de HbF– Rasgo homocigoto:

• microcitosis, casi 100% HbF• Clínica de tal intermedia sin necesidad transfusional

– Frecuente en el área mediterranea, región de levante

PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO PRENATAL DE LAS HBPATIAS

– Consejo genético, portadores heterocigotos

– Diagnóstico prenatal analizando el DNA fetal obtenido entre las 12-18 sem de vida, (amniocentesis o biopsia coriónica)

NOTA: si habéis aguantado este rollazo de tema y estáis ahora leyendo esto, enhorabuena sois unos campeones!!! Lo siento yo he tenido que sufrir al pasarlo. Eso sí, tengo que decir que hacer este tema ha sido muy apasionante...... Mucho más que pasar una noche loca con Pepe……☺


tema 20-21 anemias hemoliticas hereditarias hbpatías

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