ACTUALIZACIN

Anemias hemolticas congnitasM.J. Garca Rodrgueza, M.G. Salvatierra Calderna, M. Morado Ariasa y F. Hernndez Navarroa,ba Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid. bUniversidad Autnoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.

PUNTOS CLAVE Concepto. Las anemias hemolticas congnitas se caracterizan por una alteracin gentica de la sntesis de los componentes del hemate que condiciona la disminucin de su vida media. Clasificacin. Se clasifican en membranopatas (alteracin de la sntesis de las protenas de membrana del hemate), enzimopatas (sntesis anmala de las enzimas reguladoras de su metabolismo energtico) y hemoglobinopatas (alteracin de la sntesis de hemoglobina; de tipo cualitativa, hemoglobinopatas estructurales; cuantitativa, talasemias; o mixta, hemoglobinopatas talasmicas). Distribucin geogrfica. Son frecuentes en zonas endmicas de malaria debido a la proteccin natural que proporcionan frente a la infeccin por Plasmodium falciparum. Los fenmenos migratorios han condicionado el aumento de su prevalencia en pases como Espaa, obligando a considerarlas en el diagnstico diferencial de cualquier cuadro hemoltico. Clnica. Depende del grado de expresin gentica. Las consecuencias inmediatas de la hemlisis son anemia, ictericia y esplenomegalia. Existen factores desencadenantes como las infecciones y determinados frmacos. Es frecuente la aparicin de complicaciones como litiasis biliar y crisis aplsica. Diagnstico. Cursan con anemia, generalmente normoctica y normocrmica, reticulocitosis, hiperbilirrubinemia y aumento de lactatodeshidrogenasa (LDH). La prueba de antiglobulina directa (Coombs directo) es negativa, permitiendo establecer el diagnstico diferencial con las anemias hemolticas de origen inmune. El estudio familiar y la observacin de la morfologa eritrocitaria son fundamentales. El diagnstico definitivo se basa en las tcnicas de biologa molecular que permiten demostrar la alteracin gentica causante. Tratamiento. Los pacientes pueden permanecer asintomticos durante aos sin necesidad de tratamiento. ste se basa en soporte transfusional peridico, con quelantes del hierro y suplementos de cido flico. Es necesario prevenir la exposicin a posibles factores desencadenantes, y en ocasiones el nico tratamiento efectivo es la esplenectoma o el alotrasplante de progenitores hematopoyticos.

IntroduccinLas anemias hemolticas congnitas se deben a la alteracin hereditaria de la sntesis de las protenas que constituyen la membrana del hemate (membranopatas), de las enzimas que intervienen en su metabolismo energtico (enzimopatas) o de la hemoglobina (Hb), ya sea por su alteracin cualitativa (hemoglobinopatas estructurales), cuantitativa (talasemias) o ambas (hemoglobinopatas talasmicas). Son muchas las patologas englobadas en este grupo de anemias, con una importante variabilidad clnica, desde las formas asintomticas, hasta las incompatibles con la vida, en funcin del grado de expresin gentica. El diagnstico suele ser complejo, siendo necesario un exhaustivo estudio del paciente y su familia, con el empleo de tcnicas bsicas como la observacin del frotis manual y otras, que en ocasiones slo estn disponibles en laboratorios especializados y que en muchos casos resultan imprescindibles para establecer el diagnstico definitivo.

MembranopatasLa principal caracterstica de los hemates en su funcin de transporte de oxgeno es la deformabilidad1. A ello contribuyen las protenas del eritrocito (de membrana y del citoesqueleto), entre las que se producen dos tipos de interacciones (fig. 1): 1. Horizontales: entre las distintas protenas del citoesqueleto ( y espectrina, protena 4.1 y actina), proporcionando estabilidad global al eritrocito. 2. Verticales: entre la espectrina y las protenas que la unen a la bicapa lipdica (anquirina, protena 4.2 y banda 3)2. Las membranopatas son el conjunto de entidades clnicas caracterizado por la alteracin de la forma y/o deformabilidad del eritrocito debido al defecto proteico de su membrana1. A continuacin se describen las dos entidades ms prevalentes y se resumen en la tabla 1 el resto de membranopatas.1344Medicine. 2008;10(20):1344-53

ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

Banda 3 Interacciones verticales

Banda 3

Glicoforina C

Prot 4.2 Anquirina espectrina espectrina Interacciones horizontales

Aducina Prot 4.9 Actina

Tropomiosina

Patogenia La prdida de superficie de membrana se produce por el fallo en las interacciones horizontales, como consecuencia de la alteracin cualitativa o cuantitativa de las protenas de membrana. La deficiencia de anquirina es el defecto ms frecuente (35-65%), seguido por la alteracin de la protena banda 3, espectrina y protena 4.25.

Tropomodulina

Fig. 1. Estructura de la membrana eritrocitaria.

Esferocitosis hereditariaLa esferocitosis hereditaria (EH) o enfermedad de Minkowski-Chauffard se caracteriza por la presencia de eritrocitos con fragilidad osmtica aumentada y forma esfrica (esferocitos) en el frotis de sangre perifrica, consecuencia de la disminucin de la superficie de membrana del hemate y de la alteracin de la permeabilidad inica3. La EH es la forma de anemia hemoltica congnita ms frecuente en los individuos de raza blanca, si bien existen casos descritos en todos los grupos raciales y tnicos. La incidencia en el rea mediterrnea es de un caso por cada 2.000 nacidos vivos. El patrn de transmisin es autosmico dominante hasta en el 80% de los casos, mientras que en el resto ser variable, existiendo tambin mutaciones de novo4.

Clnica La EH se caracteriza por su gran variabilidad clnica que depende fundamentalmente de la protena alterada, del tipo y localizacin de la mutacin y del patrn de transmisin. Existen formas graves que aparecen durante la infancia y precisan soporte transfusional continuo, as como casos de portadores asintomticos. Hasta en el 40-50% de los adultos existe antecedente de hemlisis neonatal en el segundo o tercer da de vida que puede ser intensa, con ictericia que generalmente precisa fototerapia y en ocasiones incluso exanguinotransfusin, debido al alto riesgo de kernicterus. En adultos el cuadro clnico tpico combina datos de hemlisis (anemia, ictericia y esplenomegalia), esferocitos en el frotis manual, reticulocitosis, fragilidad osmtica aumentada e historia familiar de hemlisis. La EH se clasifica en funcin de las cifras de Hb, bilirrubina y recuento de reticulocitos5: Forma leve (20-30% de los casos). La hemlisis suele estar compensada y no aparece anemia ni esplenomegalia, slo re-

TABLA 1

Caractersticas de las membranopatas menos frecuentesEstomatocitosis hereditaria11 Morfologa eritrocitaria Estomatocitos (palidez central con forma de perfil de boca) De la permeabilidad de membrana a cationes monovalentes Autosmica dominante Rh nulo: ausencia expresin Ag Rh de membrana Acantocitosis hereditaria Acantocitos (prolongaciones citoplasmticas cortas de distribucin irregular) Del colesterol y fosfolpidos de membrana Variable Abetalipoproteinemia: neuropata grave progresiva, retinitis pigmentosa con ceguera, malabsorcin intestinal con esteatorrea, coagulopata Corea-acantocitosis: neuropata rpidamente progresiva Fenotipo McLeod: miopata o corea Fenotipo Lutheran nulo: nico sin hemlisis Ateroesclerosis precoz y neuropata Equinocitosis hereditaria Equinocitos (espculas cortas distribuidas regularmente) Dficit enzima piruvato cinasa Codocitosis hereditaria Codocitos (palidez central con forma de diana) Dficit de lecitn-colesterolacil-transferasa

Alteracin Patrn de herencia Sndromes y clnica no hematolgica

Hidrocitosis: hemate hiperhidratado Xerocitosis: hemate deshidratado Pseudohiperpotasemia familiar: aumento de la difusin al potasio con incremento de su concentracin en plasma Clnica hematolgica Tratamiento Situaciones adquiridas Hemlisis crnica compensada Generalmente no precisa12 Alcoholismo agudo, insuficiencia heptica grave, alcaloides de la vincristina

Hemlisis moderada Generalmente no precisa Desnutricin grave, hipotiroidismo, intoxicacin alcohlica

Hemlisis leve Generalmente no precisa Corredores de largas distancias, hipomagnesemia, hipopotasemia

Hemlisis leve Generalmente no precisa

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

ticulocitosis leve, lo que dificulta el diagnstico. Es caracterstica la presencia de ictericia subconjuntival, por lo que suele confundirse con la enfermedad de Gilbert, y la incidencia de litiasis biliar es superior a la de la poblacin general. Forma moderada. Es la forma clnica ms frecuente (6075%). Cursa con cifras de Hb de 10-12 g/dl, ligera esplenomegalia e ictericia intermitente. Forma grave. Es la menos frecuente (5%). Se transmite con patrn de herencia autosmico recesivo y se caracteriza por anemia hemoltica intensa con necesidad de transfusiones, ictericia y esplenomegalia palpable. Pueden aparecer alteraciones del desarrollo seo por hiperplasia eritroide compensatoria, litiasis biliar y crisis aplsica en relacin con infeccin por parvovirus B195. Diagnstico En el diagnstico es fundamental la historia clnica y los antecedentes familiares, presentes hasta en el 75% de los casos. Los anlisis muestran anemia, generalmente microctica e hipercrmica, con un ndice de distribucin eritrocitaria elevado, aumento muy caracterstico de la CHCM (concentracin de Hb corpuscular media) y reticulocitosis. Se detectan datos de hemlisis, con aumento de bilirrubina y lactatodeshidrogenasa (LDH), con prueba de antiglobulina directa (Coombs directo) negativa, lo cual permite establecer el diagnstico diferencial con las anemias hemolticas de origen inmunolgico, donde tambin es posible ver esferocitos en el frotis de sangre perifrica. En la exploracin fsica destacan la ictericia y la esplenomegalia en las formas moderadas y graves. Las pruebas de fragilidad osmtica, generalmente usadas como prueba de escrutinio, ponen de manifiesto la escasa resistencia de los esferocitos al paso de agua a su interior, de modo que esta prueba constituye en la actualidad el mejor procedimiento para el diagnstico de las membranopatas6, aunque puede ser negativa en una pequea proporcin de casos. La electroforesis de protenas de membrana permite detectar la alteracin hasta en el 60% de los casos. La citometra de flujo mediante fluorocromos de eosina-5-maleimida se ha empleado recientemente para el diagnstico, y el estudio gentico puede ser til en casos excepcionales. Las medidas a tener en cuenta en estos pacientes son: 1. Control peridico en ausencia de sntomas, tanto en nios como en adultos, de forma anual. Es conveniente realizar una ecografa de la va biliar cada cinco aos. 2. Suplementos de cido flico en caso de EH moderada o grave y en embarazadas. Se administrar una dosis de 5 mg al da hasta los cinco aos y 5 mg a la semana posteriormente para evitar la aparicin de una crisis megaloblstica7. 3. La esplenectoma constituye el nico tratamiento eficaz, estando indicada en nios con EH grave y considerada en los casos de EH moderada que presenten litiasis biliar, en los que se realizar una colecistectoma en el mismo acto quirrgico8. Estos pacientes deben ser vacunados frente a grmenes encapsulados (Neumococcus, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis), recibir profilaxis antibitica ante cualquier procedimiento invasivo y tratamiento precoz ante cualquier sndrome febril7.1346Medicine. 2008;10(20):1344-53

Eliptocitosis congnitaFisiopatologa La eliptocitosis congnita (EC) se caracteriza por la presencia de hemates con forma ovalada o elptica en la extensin de sangre perifrica, como consecuencia de la inestabilidad del esqueleto de membrana debida a la alteracin cualitativa o cuantitativa de sus protenas, que impiden la formacin de tetrmeros de espectrina. As, el eritrocito pierde la capacidad para recuperar su forma tras una deformacin longitudinal. La causa ms frecuente de EC es la deficiencia de -espectrina (60%), seguida de la deficiencia de protena 4.1 (20-30%), -espectrina y glucoforina C9. Epidemiologa La EC sigue un patrn de herencia autosmico dominante, con mayor incidencia en reas de paludismo endmico (30%) debido a la resistencia que ofrecen los eliptocitos a la infeccin por Plasmodium falciparum; en Espaa la incidencia es del 0,3%9. Clnica Al igual que la EH, presenta una importante variabilidad gentica y molecular, lo que se traduce en una gran variabilidad clnica, aunque a diferencia de sta, los casos asintomticos y las formas leves son ms frecuentes. Segn la expresin clnica podemos distinguir10: Eliptocitosis congnita comn. Es la forma ms frecuente, con manifestaciones de intensidad variable, desde las formas asintomticas en portadores heterocigotos de la mutacin que se observan principalmente en reas de paludismo endmico, hasta la piropoiquilocitosis congnita, con clara predisposicin por la raza negra, que cursa con anemia intensa de inicio neonatal, con marcada alteracin de la morfologa eritrocitaria, descenso del volumen corpuscular medio (VCM) y aumento de la curva de distribucin eritrocitaria. Existe una forma especial, la piropoiquilocitosis infantil, con una marcada ictericia neonatal que mejora al ser la HbF sustituida por HbA, convirtindose entonces en EC comn asintomtica o moderada. Eliptocitosis congnita esferoctica o eliptocitosis esferoctica. Es exclusiva de individuos de raza blanca. Cursa con hemlisis leve a moderada, con eliptocitos y esferocitos de diferente tamao. La esplenectoma puede mejorar parcialmente el cuadro. Ovalocitosis del sudeste asitico o eliptocitosis estomatoctica. Exclusiva de esta rea geogrfica, se transmite con patrn de herencia autosmico dominante y generalmente carece de clnica. Diagnstico El diagnstico se basa en la historia familiar, en el examen morfolgico de sangre perifrica, donde se observan eliptocitos de ncleo excntrico, y en ocasiones ovalocitos, y en la prueba de estabilidad trmica de membrana, aunque el diagnstico definitivo lo proporciona el estudio molecular, ya

ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

Glucosa Glucocinasa

Alteracin de la gluclisis anaerobiaATP ADP 6P Gluconato

Las alteraciones enzimticas a este nivel impiden la obtencin de energa en forma de adenosintrifosfato Fosfoglucosaisomerasa Glucosa 6P (ATP) por parte del eritrocito. Las Fructosa 6P enzimas fundamentales que interATP NADP NAD Fosfofructocinasa ADP vienen en esta va son la hexocinasa, Fructosa 1,6 difosfato fosfofructocinasa y piruvatocinasa Glutatin (fig. 2), si bien por su frecuencia y Aldolasa relevancia clnica slo expondreDihidroxiacetonafosfato mos en detalle la deficiencia de piTriosafosfato GS GSS ruvatocinasa, enzimopata que se Glucosa 3P transmite con herencia autosmica NAD Gliceraldehdo Glutatin fostato NADH recesiva, con especial predileccin 1,3 Difosfoglicerato por la raza caucsica. La heterociMutasa gosis carece de expresin clnica, H2 H20 salvo ictericia neonatal y episodios 2,3 Difosfoglicerato ATP de hemlisis leve en relacin con Fosfoglicerato infecciones o tratamiento con anti3P Glicerato conceptivos orales. Los individuos Mutasa homocigotos presentan hemlisis 2P Glicerato crnica de intensidad variable que se manifiesta por primera vez en el Enolasa H20 perodo neonatal o durante los priFosfoenolpiruvato meros aos de vida. Clnicamente ADP Piruvatocinasa simula una esferocitosis hereditaria, ATP pero con ausencia de esferocitos, Piruvato NAD fragilidad osmtica normal, mayor Lactatodeshidrogenasa NADH intensidad del cuadro de hemlisis Lactato y mayor frecuencia de aparicin de complicaciones, tales como la crisis Fig. 2. Gluclisis anaerobia y metabolismo oxidorreductor del hemate. ADP: adenosindifosfato; ATP: adenode aplasia o la eritroblastopenia sintrifosfato; NAD: nicotinamida adenindinucletido; NADP: nicotinamida adenindinucletido reducido. aguda en el contexto de la infeccin por parvovirus B19 y trombosis de la arteria cartida13. En el examen morfolgico podemos observar equinocitos, reticulocitosis, que al igual que los esferocitos, los eliptocitos no son patogmacrocitosis y trombocitosis. nomnicos y pueden detectarse en talasemias, anemias caEl diagnstico se basa en la medicin de la actividad enrenciales, sndromes mielodisplsicos e incluso en personas zimtica eritrocitaria. En la actualidad no existe tratamiento sanas. especfico y la esplenectoma ofrece resultados limitados. Es recomendable la administracin profilctica de cido flico Tratamiento para la prevencin de crisis de anemia megaloblstica. El tratamiento es similar al de la EH, aunque necesario en menos ocasiones. La esplenectoma es el nico tratamiento eficaz, pero la respuesta es peor a la observada en la EH9.Glucosa 6P

Alteracin del metabolismo oxidorreductor

EnzimopatasLas enzimopatas son el conjunto de enfermedades que aparecen como consecuencia de la alteracin de cualquiera de las enzimas que intervienen en el metabolismo energtico del eritrocito. ste se compone de tres grandes vas: la gluclisis anaerobia o va de Embden-Meyerhof, el metabolismo xido-reductor y el metabolismo nucleotdico (fig. 2). Las mutaciones genticas causantes de enzimopatas pueden cursar como un sndrome hemoltico con anemia, cianosis con metahemoglobinemia o eritrocitosis.

El principal objetivo del metabolismo oxidorreductor es mantener el glutatin en estado reducido, mediante tres vas metablicas: va de las pentosas-fosfato, va de la sntesis de glutatin y va de la xido-reduccin del glutatin (fig. 2). La consecuencia de estas enzimopatas va a ser la prdida de la funcin reductora del hemate, de forma que no puede defenderse de la accin oxidativa de determinados agentes. Se produce as la desnaturalizacin de la Hb, con la formacin de cuerpos de Heinz y otras protenas eritrocitarias que conducen a la disminucin de la deformabilidad del hemate y a su hemlisis inmediata.Medicine. 2008;10(20):1344-53

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)TABLA 2

Agentes desencadenantes de hemlisis en la deficiencia de glucosa 6fosfato deshidrogenasaFactor desencadenante Frmacos oxidantes Habas, berros y otros alimentos Infecciones (neumona bacteriana, hepatitis aguda) Cetoacidosis diabtica Mecanismo de hemlisis Formacin de H2O2 al interaccionar con hemoglobina Contienen divicina, isouramilo y convencina que aumentan el glutatin oxidado Estrs oxidativo, acidosis metablica Acidosis metablica

La enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) cataliza la primera reaccin de la va de las pentosas-fosfato, de forma que se obtiene NADPH que protege al eritrocito del estrs oxidativo, manteniendo al glutatin en estado reducido14. Su deficiencia constituye la enzimopata congnita ms frecuente, afectando a ms de 400 millones de personas en el mundo; hasta un tercio de los nios que nacen con ictericia tendrn una deficiencia de G6PDH15. Su distribucin geogrfica es similar a la de la malaria, debido a la proteccin que ofrece frente a la infeccin por Plasmodium falciparum13. Se transmite ligada al cromosoma X, teniendo las portadoras heterocigotas menor expresin clnica que los varones homocigotos, debido al fenmeno de Lyon. La prevalencia en Espaa es del 1%. Existen ms de 400 variables moleculares y 140 mutaciones descritas que dan lugar a una enzima con distinto grado de actividad y gran variabilidad clnica. Generalmente, estos pacientes permanecen asintomticos durante aos, hasta la exposicin a algn factor desencadenante (tabla 2), fundamentalmente frmacos oxidantes (tabla 3) e infecciones, con aparicin de hemlisis aguda intravascular con hemoglobinuria16. La hemlisis inducida por habas constituye un sndrome especial, conocido como favismo, que fue descrito por primera vez por Pitgoras en el siglo V17. Tambin se relaciona con la ingesta de otros alimentos que contengan divicina, isouramilo o convecina, como los berros. El cuadro es similar al producido por frmacos e infecciones, pero con

menor incremento de bilirrubina y mayor probabilidad de fallo renal por precipitacin de la Hb. Tambin pueden aparecer datos de hemlisis extravascular como consecuencia de la destruccin de hemates a nivel esplnico18. La Organizacin Mundial de la salud (OMS) describe tres variantes de la deficiencia de G6PDH: tipo 1, sndrome hemoltico crnico de intensidad variable con 0% de actividad enzimtica; tipo 2, asintomtico hasta exposicin a agente oxidante, con una actividad enzimtica del 5-15%, y tipo 3, asintomtico con actividad enzimtica normal. El diagnstico se basa en la observacin clnica y en la demostracin de exposicin a un factor desencadenante. Se observarn datos clnicos y analticos de hemlisis y los caractersticos cuerpos de Heinz junto con anisopoiquilocitosis en el frotis de sangre perifrica14. El grado de actividad enzimtica puede determinarse, de forma indirecta, mediante la medicin por espectofotometra de la sntesis de NADPH o de la cantidad de glutatin reducido. El diagnstico definitivo requiere el estudio mutacional con anlisis molecular. La medida teraputica ms importante es evitar la exposicin a los agentes desencadenantes. En caso de crisis hemoltica es necesario instaurar soporte transfusional, cobertura antibitica, hidratacin y suplementos con cido flico14.

Alteracin del metabolismo nucleotdicoEs la va encargada de mantener niveles adecuados de nucletidos adenlicos (adenosintrifosfato [ATP], adenosindifosfato [ADP] y adenosinmonofosfato [AMP]) y pirimidnicos (uridinomonofosfato [UMP] y citidinmonofosfato [CMP]), catalizando su sntesis o evitando su degradacin. Las caractersticas de estas enzimopatas se resumen en la tabla 4.

HemoglobinopatasLa Hb es el componente fundamental del eritrocito maduro y su funcin principal es la oxigenacin de los tejidos. Est formada por cuatro subunidades proteicas (globinas) iguales dos a dos, con un grupo hemo en cada una de ellas. Asociacin dudosa Existen seis tipos de cadenas globMepacrina nicas: alfa ( ), beta ( ), gamma ( ), Quinina delta ( ), psilon ( ) y zeta ( ). La Aldesulfona Hb humana adulta es una mezcla Sulfadiazina de tres subtipos: HbA1 ( 2 2), que Sulfafurazol representa ms del 90% del total, HbA2 ( 2 2), y HbF ( 2 2), que representa menos del 1% del total. Paracetamol Las hemoglobinopatas se proFenacetina ducen por la sntesis defectuosa de cido aminosaliclico la Hb, ya sea en su estructura (alteDoxorrubicina racin cualitativa) dando lugar a las Probenecid hemoglobinopatas estructurales, o Dimercaprol en su cantidad (talasemias) o ambas (hemoglobinopatas talasmicas). Son ms frecuentes las que afectan

TABLA 3

Relacin de frmacos con efecto oxidanteAsociacin definida Antimalricos Sulfonamidas Primaquina Pamaquina Sulfanilamida Sulfacetamida Sulfapiridina Sulfametoxazol Sulfonas Nitrofurantona Antipirticos o analgsicos Otros frmacos Dapsona Nitrofurantona Acetanilida cido nalixdico Niridazol Metiltionino Fenazopiridina Cotrimoxazol Otros qumicos Naftalina cido acetilsaliclico Ciprofloxacino Cloranfenicol Anlogos vitamina K cido ascrbico Mesalazina Sulfadimidina Sulfasalazina Glibenclamida Asociacin posible Cloroquina

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ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITASTABLA 4

Caractersticas de las enzimopatas del metabolismo nucleotdicoEnzimopata Dficit pirimidina 5-nucleotidasa Patrn de herencia Autosmica recesiva Patogenia Acumulacin intraeritrocitaria nucletidos pirimidnicos Disminucin reservas nucletidos adenlicos Clnica Hemlisis crnica compensada Caractersticas hemate Punteado basfilo Tratamiento No precisa

Aumento actividad adenosina Autosmica dominante desaminasa

Hemlisis crnica compensada

No precisa

a las cadenas y, dependiendo de la situacin ms o menos perifrica del aminocido sustituido, pueden producirse cambios en la molcula de la Hb que alteren su movilidad electrofortica, la afinidad por el oxgeno, la estabilidad qumica o la capacidad para mantener el hierro en estado reducido.

Hemoglobinopatas estructuralesExisten ms de 1.000 tipos de hemoglobinopatas estructurales descritas que afectan aproximadamente al 7% de la poblacin mundial. Su distribucin geogrfica es similar a la de la malaria, debido a que proporcionan resistencia frente a la infeccin por Plasmodium falciparium. La HbS y la HbC tienen especial predileccin por la raza negra, la HbE es tpica del sudeste asitico, la HbD Punjab de India y la HbO-Arab de Extremo Oriente. La HbS y HbC tambin pueden presentarse en individuos de raza blanca, sobre todo en pases del rea mediterrnea, siendo especialmente frecuentes en Andaluca y Extremadura. La electroforesis convencional a pH alcalino constituye la mejor prueba diagnstica, pero a veces es preciso realizar electroforesis a pH cido, isoelectroenfoque o tcnicas de HPLC o secuenciacin para una correcta identificacin de las variantes. Hemoglobinopatas con alteracin de la carga superficial: HbS y HbC Hemoglobinopata S. La HbS o anemia de clulas falciformes (anemia drepanoctica) es la hemoglobinopata ms frecuente (45% en determinadas zonas del frica tropical) y tambin la de mayor impacto sanitario a nivel mundial, con un aumento creciente de su importancia debido a la inmigracin. Se produce por una mutacin estructural, la sustitucin de la base timina por adenina en el codn 6 del gen de la globina, con sustitucin de cido glutmico por valina en la secuencia de aminocidos. Cuando la Hb se desoxigena, la Hb mutada sufre un proceso espontneo de polimerizacin y adopta la estructura de un gel paracristalino, conocido con el nombre de cuerpo tactoide, de forma cilndrica, insoluble y rgido, que modifica la morfologa del eritrocito, que adquiere forma de hoz (drepanocito). Adems, las alteraciones descritas condicionan un cambio en la carga elctrica del hemate, que puede ser identificada mediante electroforesis19. La hemlisis que se produce es de tipo mixto: extravascular por eliminacin de los drepanocitos por el sistema mononuclear-fagoctico e intravascular por la alteracin de la membrana de estos drepanocitos, que favorece su

adherencia al endotelio vascular, provocando por un lado la obstruccin al flujo sanguneo por agregacin plaquetaria, lo que representa uno de los factores desencadenantes de las crisis vasooclusivas propias de la enfermedad y, por otro lado, la lisis intravascular como consecuencia de la mayor sensibilidad al sistema del complemento y a la accin mecnica producida por las fuerzas de cizallamiento en relacin con la disminucin del dimetro vascular. Todo esto se ve agravado por la menor capacidad de deformarse de estos hemates20. Clnica. Los sntomas varan dependiendo de la presencia de moduladores clnicos o factores favorecedores, de los cuales los ms importantes son el descenso de la presin parcial de oxgeno, la deshidratacin y la interaccin de la HbS con otros tipos de Hb. Si la interaccin es con la HbF en lugar de con la HbA, la polimerizacin va a ser casi inexistente, lo cual se aprovecha desde el punto de vista teraputico en el manejo de estos pacientes. Es posible distinguir las siguientes variantes: 1. Rasgo falciforme en individuos heterocigotos (HbAS) del gen S: los datos de laboratorio y la morfologa eritrocitaria son normales; permanecen asintomticos hasta que se exponen a factores favorecedores, presentando clnica de crisis vasooclusiva ms que de anemia hemoltica. 2. Anemia falciforme o drepanocitosis en portadores homocigotos de HbS (HbSS): los sntomas clnicos dependen de la edad del paciente, pues en el perodo neonatal la HbS no produce sintomatologa, debido a la compensacin que ejerce la HbF; en los primeros aos de vida (1-4 aos), la hemlisis es moderada o intensa, junto con hiperesplenismo por secuestro eritrocitario, que puede complicarse con autoesplenectoma por infartos esplnicos de repeticin, y a partir de los cuatro aos (fase de expresividad aguda) el cuadro anmico se agrava y las crisis vasooclusivas se hacen frecuentes, en relacin con factores desencadenantes. Durante la adolescencia y la edad adulta (fase de expresividad crnica) se observarn complicaciones hematolgicas y extrahematolgicas dependiendo de la gravedad y frecuencia de las crisis acontecidas en etapas anteriores. Como consecuencia de la anemia crnica aparecer un retraso del crecimiento y psicomotor con dificultad para el aprendizaje y destruccin progresiva de los huesos y las articulaciones por hiperplasia eritroide compensatoria. Las crisis vasooclusivas producen infartos tisulares que explican la asplenia, la necrosis papilar, la insuficiencia respiratoria crnica con hipertensin pulmonar, las lceras maleolares y el priapismo o la impotencia. Pueden aparecer fenmenos trombticos venosos y arteriales. La sobrecarga frrica secundaria a la mala utilizacin delMedicine. 2008;10(20):1344-53

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Fig. 3. Frotis manual de paciente con drepanocitos.

Fig. 4. Electroforesis de hemoglobinas (Hb): carril 1, Hb normal; carril 2, Hb C heterocigota (HbAC); carril 3, control AFSC; carril 4, HbS heterocigota (HbAS).

Tratamiento. Las medidas bsicas empleadas se clasifican en: 1. Medidas preventivas. Incluye vacunacin frente a Streptococcus pneumoniae, administracin de antibiticos ante cualquier sndrome febril, suplementos con cido flico para prevencin de las crisis megaloblsticas y administracin de frmacos que aumentan la concentracin de HbF. La hidroxiurea produce un aumento de la HbF, impidiendo la formacin de polmeros de HbS, y previene la aparicin de crisis vasooclusivas. La dosis ms ampliamente aceptada es de 500 mg/da. La decitabina tambin aumenta la HbF y puede emplearse de forma subcutnea en pacientes en los que el tratamiento con hidroxiurea no haya sido efectivo, en dosis de 0,2 mg/kg 1-3 veces a la semana21. 2. Tratamiento de la crisis vasooclusiva. Se instaurar analgesia con perfusin de cloruro mrfico. El soporte transfusional depender de la situacin clnica del paciente, aunque est demostrado que puede espaciar el tiempo entre las crisis22. Se administrar cobertura antibitica de amplio espectro, puesto que las infecciones constituyen el factor desencadenante ms frecuente, oxigenoterapia para evitar el estado de desoxigenacin de la HbS y la sueroterapia para evitar la deshidratacin y la aparicin de complicaciones renales. 3. Trasplante de progenitores hematopoyticos. Est indicado en nios menores de 16 aos con hermano HLA-idntico que presenten complicaciones importantes en relacin con la drepanocitosis. Hemoglobinopata C. Se produce por la sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 por lisina en la cadena . Es prcticamente exclusiva de la raza negra, correspondiendo los pocos casos descritos en Espaa a las regiones de Andaluca y Extremadura. Al igual que la HbS, se acompaa de la alteracin de la carga elctrica superficial del eritrocito y de la disminucin de su solubilidad, por lo que la Hb tiende a cristalizarse, sobre todo ante determinadas situaciones predisponentes, como la hipoxia. Su expresividad clnica es variable y depende de la alteracin gentica subyacente, pudiendo distinguirse los siguientes tipos: 1. HbC heterocigota (HbAC), que no presenta sntomas. 2. HbC homocigota (HbCC), la clnica vara desde los individuos asintomticos a los que presentan anemia moderada normoctica e hipercrmica, con reticulocitosis leve. En el frotis se observan cristales intraeritrocitarios de HbC, en forma de lnea gruesa, as como dianocitos. En ocasiones, puede cursar con esplenomegalia, litiasis biliar y crisis de anemia aplsica en relacin con infeccin por parvovirus B19. 3. Doble hemoglobinopata C y S (HbSC). Aparece falciformacin como consecuencia de la interaccin entre la HbS y la HbC, pero menos grave que la drepanocitosis clsica. Son frecuentes la hematuria recurrente, la necrosis asptica de la cabeza del fmur o del hmero y los episodios de infarto pulmonar. El diagnstico se realiza por estudio electrofortico. A pH alcalino aparece una banda anormal en la posicin de la HbA2 (a diferencia de la HbS) con falciformacin negativa. El tratamiento es prcticamente superponible al de la HbS.

hierro y a las transfusiones peridicas produce hemocromatosis secundaria que cursa con insuficiencia cardaca, endocrina y gonadal. Estos pacientes son ms susceptibles a infecciones por bacterias encapsuladas (por la asplenia), as como osteomielitis (especialmente debida a Salmonella). 3. Los genotipos mixtos, dobles heterocigotos para HbS y otras hemoglobinopatas o talasemias, presentarn ocasionales crisis de hemlisis junto con dolor musculoesqueltico moderado. Diagnstico. En las pruebas de laboratorio destaca la anemia intensa, generalmente normoctica y normocrmica, con reticulocitosis, leucocitosis con neutrofilia y trombocitosis. En el frotis de sangre perifrica se observarn ms de un 10% de drepanocitos (fig. 3) durante las crisis. La falciformacin de los hemates puede inducirse exponindolos a la desoxigenacin (metabisulfito o ditioinito sdico al 2%). La prueba de solubilidad consiste en observar la precipitacin de la HbS cuando se expone a un agente reductor. Mediante electroforesis se pone de manifiesto la distribucin de los distintos tipos de Hb del hemate (fig. 4). La electroforesis a pH alcalino demuestra una banda de movilidad anormal situada entre la HbA y HbA2 (nica si homocigosis). La confirmacin diagnstica se basa en el anlisis del gen de la HbS mediante PCR.1350Medicine. 2008;10(20):1344-53

ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

Hemoglobinopatas inestables Conjunto de patologas caracterizado por la alteracin de un aminocido de las cadenas globnicas que condiciona la disminucin de la solubilidad de la Hb, dando lugar a su precipitacin y desnaturalizacin, con la aparicin de cuerpos de inclusin intraeritrocitarios o cuerpos de Heinz. stos, junto con la alteracin de la morfologa eritrocitaria que producen, son los responsables de la disminucin de la deformabilidad del hemate, que ser destruido a su paso por el bazo. Existen ms de 150 tipos descritos que se transmiten con herencia autosmica dominante y se manifiestan en estado heterocigoto, siendo las formas homocigotas incompatibles con la vida. Su clasificacin depende del lugar en el que se produzca la alteracin del aminocido: 1. Alteracin a nivel de la cavidad del grupo hemo: Hb Kln (hemoglobinopata inestable ms frecuente) y Hb Hammersmith. 2. Alteracin de la estructura secundaria de la cadena globnica: Hb Duarte, Santa Ana, Madrid, Gnova. 3. Alteracin de la estructura terciaria por sustitucin de un residuo apolar interno por otro polar: Hb Bristol y Volga. 4. Alteracin de la superficie de contacto / con disociacin de las cadenas globnicas: Hb Philly, Tacoma, Khartoum. La clnica hemoltica puede desencadenarse por determinados factores predisponentes tales como las infecciones o la ingesta de frmacos oxidantes (tabla 3), sobre todo sulfamidas. Adems de las crisis hemolticas, presentan anemia hemoltica crnica de intensidad variable en funcin del grado de inestabilidad de la molcula de Hb, de la tendencia a formar metahemoglobina y de la afinidad por el oxgeno. Hay casos que cursan con cianosis (HbM Saskatoon, HbM Hyde Park, HbM Boston), con poliglobulia (HbM Bethesda) y otras asociadas a fenotipo de -talasemia (Hb Suan Dok, Hb Ann Arbor) o talasemia (HbE, Hb Houston). El diagnstico se basa en la demostracin de la presencia de los cuerpos de Heinz intraeritrocitarios. Tambin son tiles las pruebas de estabilidad al calor y a distintos compuestos qumicos de la Hb (isopropanol), as como la electroforesis convencional de Hb. La medida teraputica ms eficaz ser evitar el contacto con los factores que precipitan las crisis, puesto que no existe ningn tratamiento efectivo y la esplenectoma es slo til en el 50% de los casos con hemlisis grave. Hemoglobinopatas con alteracin de la afinidad por el oxgeno Se producen como consecuencia de la sustitucin de un aminocido en el punto de contacto entre las cadenas y , donde se regula la fijacin reversible del oxgeno molecular y se mantiene el equilibrio oxi-Hb/desoxi-Hb. Existen ms de 118 variantes descritas, muchas de las cuales corresponden a mutaciones espontneas, aunque el patrn de transmisin es autosmico dominante. La heterocigosis tiene expresividad clnica, mientras que la homocigosis es incompatible con la vida. Las ms frecuentes son las que presentan afinidad aumentada por el oxgeno, que presentan eritropoyetina elevada y poliglobulia, como mecanismo compensador de la hipoxia perifrica, por lo que es necesario establecer el diagnstico diferencial con la policitemia vera. Las hemoglobinopatas con afinidad disminuida por el oxgeno son menos frecuentes y

suelen cursar con anemia y cianosis. Muchas de ellas se comportan como hemoglobinopatas inestables con hemlisis leve. El diagnstico se basa en la electroforesis de Hb y en el anlisis de la afinidad por el oxgeno. Dado que su curso clnico es benigno, no suelen precisar tratamiento, slo en el caso de que la poliglobulia conlleve sndrome de hiperviscosidad o el paciente presente otros factores de riesgo cardiovascular, siendo entonces necesaria la realizacin de flebotomas de forma peridica. Hemoglobinopata M Se caracteriza por la presencia de hierro en estado frrico en dos de los cuatro grupos hemo, por mutacin tanto de las cadenas como de las , dando lugar a un estado de oxigenacin parcial continuo de la Hb. Reciben el nombre del rea geogrfica en el que aparecen y el patrn de herencia es autosmico dominante, siendo las formas homocigotas incompatibles con la vida. Las formas heterocigotas cursan con cianosis aislada cuando la concentracin de Hb desoxigenada (metahemoglobina) supera los 50 g/l en sangre, sta es irreversible y no cede con la administracin de sustancias reductoras, haciendo que la sangre presente un color achocolatado tpico. Existen casos que pueden manifestarse como hemoglobinopatas inestables, apareciendo entonces datos de hemlisis. El diagnstico se basa en la electroforesis a pH neutro y la confirmacin diagnstica implica la demostracin del origen de la metahemoglobinemia, por lo que ser necesario analizar sus caractersticas espectroscpicas. Carecen de tratamiento especfico. El dficit de NADH-diaforasa es otra causa congnita de metahemoglobinemia no asociada a HbM, con la que es necesario establecer el diagnstico diferencial. A diferencia de la HbM, se hereda con carcter autosmico recesivo y la cianosis desaparece con la administracin de sustancias reductoras como el azul de metileno. Existen causas adquiridas de metahemoglobinemia que aparecen en individuos previamente sanos tras la exposicin a determinados frmacos o a agentes medioambientales con accin oxidante.

TalasemiasLas talasemias constituyen un grupo heterogneo de defectos congnitos de la Hb con patrn de herencia autosmico codominante23 que se caracteriza por la disminucin o ausencia en la sntesis de cadenas de globina, de forma que se rompe el equilibrio entre ellas, con la acumulacin intraeritrocitaria de la excedente. Se denominan de acuerdo a la cadena globnica cuya sntesis est alterada y su expresividad clnica es variable, debido a la gran variabilidad molecular. La palabra es de origen griego (thalassa: mar) y hace referencia a la especial predileccin que tiene esta enfermedad por las poblaciones que habitan junto al mar. En los pases del rea mediterrnea la frecuencia oscila entre el 1 y el 30%, con un predominio de la -talasemia. Tambin hay una elevada frecuencia en pases de Oriente Medio, sudeste asitico y China, y en general en pases de paludismo endmico. La -talasemia es la alteracin gentica ms frecuente en la poblacin mundial. Es frecuente la asociacin en un mismo individuo de talasemia y hemoglobinopata estructural23.Medicine. 2008;10(20):1344-53

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)TABLA 5

Caractersticas clnicas de la -talasemiaRasgo talasmico Rasgo silente Distribucin geogrfica Mutacin cadena Clnica 1 gen Asintomtico 2 genes -talasemia minor 3 genes Hemoglobinopata H (HbH:4

)

Sndrome de hidropesa fetal rea mediterrnea y sudeste asitico 4 genes Anemia intensa, insuficiencia cardaca con edema generalizado y hepatoesplenomegalia. Incompatible con la vida Anisopoiquilocitosis, eritroblastos, macrocitosis e hipercroma 80%: HbH 20%: HbBart( 4)

rea mediterrnea y sudeste asitico Anemia leve con patrn Anemia moderada/intensa, ictericia, frrico normal hepatoesplenomegalia Sndrome ATR-X: asociado a retraso mental Microcitosis e hipocroma Normal Cuerpos de inclusin de HbH, microcitosis e hipocroma HbH

Frotis manual Electroforesis alcalina

Normal Normal

La deficiencia en la sntesis de las cadenas y tiene tres consecuencias: microcitosis e hipocroma, debido a una menor concentracin de Hb intraeritrocitaria, eritropoyesis ineficaz, por la precipitacin en el interior de los eritroblastos de la globina en exceso y su posterior hemlisis, y disminucin de la vida media eritrocitaria, por hemlisis de los hemates alterados. Se producir un estado de sobrecarga frrica, agravado por las transfusiones y por el estado de hiperplasia eritroide permanente secundario al aumento de eritropoyetina, como mecanismo compensador de la hemlisis perifrica24. El diagnstico debe sospecharse ante la presencia de microcitosis y poliglobulia en varios miembros de una misma familia. Los reticulocitos estarn menos aumentados de lo que correspondera al grado de anemia, como consecuencia de la eritropoyesis ineficaz. Apoya el diagnstico la cuantificacin de HbA2 y HbF y la electroforesis, pero el diagnstico definitivo lo proporciona el estudio molecular que permite identificar el punto y la naturaleza de la mutacin de la cadena de ADN. En el manejo teraputico de estos pacientes es comn a los diferentes tipos de talasemias: 1. Soporte transfusional para mantener las cifras de Hb por encima de 9-10 g/dl, asegurando as un correcto desarrollo ponderal y gonadal, as como la reduccin de la hepatoesplenomegalia secundaria a la hematopoyesis extramedular. 2. Tratamiento hormonal sustitutivo para paliar el retraso del crecimiento y del desarrollo gonadal. 3. Quelantes del hierro para disminuir la morbimortalidad que ocasiona la sobrecarga frrica secundaria al soporte transfusional y a la eritropoyesis ineficaz. La deferoxamina administrada por va parenteral contina siendo el quelante ms empleado. Actualmente comienza a extenderse el uso de formulaciones orales, como la deferiprona y el deferasirox. 4. Profilaxis de fenmenos trombticos, sobre todo en situaciones de riesgo, ya que en estos pacientes existe un estado de hipercoagulabilidad debido, entre otros factores, a la alteracin de la membrana eritrocitaria, de los factores de la coagulacin y sus inhibidores. 5. El trasplante de progenitores hematopoyticos es el nico tratamiento curativo. Est indicado en pacientes con enfermedad grave, definida por la presencia de hepatomegalia, biopsia con fibrosis portal y ausencia de respuesta a la terapia quelante.1352Medicine. 2008;10(20):1344-53

6. Frmacos que aumentan la HbF como hidroxiurea y 5azacitidina, aunque su eficacia es menor que en la drepanocitosis. -talasemia Se caracteriza por la disminucin de la sntesis de las cadenas -globina debido a la mutacin (generalmente delecin)24 de los genes que la codifican en el cromosoma 16. La expresividad clnica depende de los genes afectados y vara desde las formas asintomticas (1 gen) hasta las incompatibles con la vida (4 genes). Se distinguen tres cuadros clnicos cuyas caractersticas se describen en la tabla 5. -talasemia Se produce por la disminucin ( +) o ausencia ( 0) de la sntesis de la globina, codificada por dos genes situados en el cromosoma 11. La cantidad de expresin de los genes ( + o 0 ) da lugar a una gran variabilidad clnica, a lo cual contribuye la posible coexistencia de mutaciones del gen de la globina y la cantidad de HbF25. Clnicamente podemos distinguir cuatro grupos: Talasemia silente (disminucin leve de la sntesis de cadenas globina). Es asintomtica y slo ser detectada en el contexto de un estudio familiar. Talasemia minor o rasgo talasmico. Cursa con pseudopoliglobulia microctica, con anemia muy leve o cifras de Hb normal que generalmente se detecta de forma casual. En la prctica clnica suele confundirse con anemia de origen ferropnico. Los niveles de HbA2 estn aumentados y en la mitad de los casos se detecta un discreto aumento de HbF con electroforesis normal. Talasemia intermedia. Cursa con hemlisis crnica y anemia moderada que generalmente no precisa soporte transfusional. Dependiendo del grado de hemlisis y de anemia podremos observar palidez, ictericia intermitente, esplenomegalia, alteraciones seas con desarrollo estatural y gonadal normal, litiasis biliar y sobrecarga frrica. La HbA2 (y a veces la HbF) estar aumentada, con electroforesis normal. Talasemia maior o anemia de Cooley. Es la forma ms grave, caracterizada por la ausencia de sntesis de las cadenas

ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

de -globina con predominio prcticamente absoluto de la HbF y ausencia total de HbA. Cursa con anemia intensa desde los primeros meses de vida, con necesidad de soporte transfusional peridico. Estos individuos presentarn hepatoesplenomegalia, alteraciones seas con retraso del crecimiento por hiperplasia eritroide, retraso pondoestatural por hipoxia y hemocromatosis secundaria a las transfusiones. talasemia Especialmente frecuente en el rea mediterrnea, se caracteriza por la disminucin o ausencia de la sntesis de las cadenas y , con gran heterogeneidad molecular que condiciona la importante variabilidad clnica. La forma heterocigota es asintomtica, destacando nicamente microcitosis leve y aumento de HbF (7-15%) de distribucin heterognea sin aumento de HbA2 y electroforesis alcalina normal. Las formas homocigotas se comportan como una talasemia intermedia con microcitosis importante, ausencia de HbA y casi el 100% de HbF. No suele precisar soporte transfusional. Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal La persistencia de la HbF durante la edad adulta, con valores en torno al 17-30%, carece de expresividad clnica debido a que el aumento de la sntesis de cadenas compensa el desequilibrio producido por el aumento de cadenas , aunque puede acompaarse de una ligera microcitosis e hipocroma. Existen dos formas descritas, pancelular y heterocelular, dependiendo de la distribucin de la HbF en el total de los eritrocitos.

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Hemoglobinopatas talasmicasSe caracterizan por la mutacin de los genes de la globina que produce simultneamente la disminucin de la sntesis y la alteracin estructural de las cadenas globnicas. Presentan clnica superponible a la de la talasemia26. Se diferencian la hemoglobinopata E, limitada a ciertas poblaciones del sudeste asitico, y la hemoglobina Lepore, de cadena globnica con un fragmento y un fragmento normales, pero de tamao reducido.

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