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Unidad 1. Introducción a la toxicología Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.

1 Profesores: Francisco Hernández Luis, María Elena Bravo Gómez, Perla Castañeda López

Unidad 1. Introducción a la toxicología

1.1. Introducción

La toxicología estudia las interacciones dañinas entre sustancias

químicas y sistemas biológicos. En la vida diaria, los seres humanos, los

animales y los vegetales, están expuestos a una variedad, cada vez mayor,

de agentes químicos, que van desde sustancias inorgánicas (metales), hasta

moléculas orgánicas complejas. El estudio de los efectos bioquímicos,

fisiológicos y patológicos de tales agentes constituyen el campo de estudio

de los toxicólogos.1

Aspectos históricos

Mucha de la historia de la toxicología ha quedado asentada en

manuscritos de medicina, así como en aquellas narraciones que tratan sobre

envenenamientos, suicidios, asesinatos, y ejecuciones.

Tanto en el papiro egipcio Ebers, que data aproximadamente de

1500 años a.C., como en los trabajos publicados entre los años 400 a 250

años a.C. por Hipócrates, Aristóteles y Teofrastus, se incluyeron menciones

de algunos venenos conocidos por aquellas épocas. El griego Nicander

elaboró dos trabajos, uno de ellos trata sobre venenos animales (Therica) y

el otro sobre antídotos para tóxicos de plantas y animales (Alexipharmica).

El primer intento de clasificar a las plantas de acuerdo a sus efectos

terapéuticos y tóxicos fue realizada por el griego Dioscorides, empleado por

el emperador romano Nerón, en el año 50 dC. Sin embargo, se reconoce que

los primeros avances históricos de la toxicología se dieron en las épocas de

Galeno (131-200 años d.C.) y Paracelso (1493-1541 años d. C.) Fue este

último, quien postuló que “todas las sustancias pueden ser venenos, su

dosificación hace la diferencia para que se comporte como un veneno o un

remedio”, con esta afirmación estableció una de las premisas actuales de la

toxicología, la relación dosis-respuesta.2

Otro de los personajes fue M. J. B. Orfila (1787-1853), oriundo de

Menorca (isla de España en el archipiélago de Beleares). Estudió

matemáticas y química en Valencia. Sus primeros estudios los inició con el

arsénico y publico el Tratado sobre los venenos minerales, vegetales y

animales. Toxicología general considerada a la luz de los conocimientos de

patología y medicina legal. (Paris 1814). En esta obra resalta la importancia

del análisis químico en los estudios de toxicología

http://mateuorfila.blogspot.mx/). Por ese tiempo, Claude Bernard (1813-

1878). Fisiólogo francés, publicó Introducción al estudio de la medicina

experimental. En esta obra, propone el conocimiento de mecanismos de

toxicidad para entender el funcionamiento de un sistema biológico. El

identificó el sitio de acción del curare en la terminación nerviosa de la unión

neuromuscular.1 Desde entonces, la toxicología se inicia con un desarrollo

más científico e incluye el estudio del mecanismo de acción de las sustancias

tóxicas.

Esquemáticamente podemos dividir el desarrollo histórico de la

toxicología en tres etapas cuyas características se presentan a continuación.3

Tabla 1-1. Etapas históricas de la toxicología

http://mateuorfila.blogspot.mx/



Etapa Investigación aplicada Investigación básica

I Tradicional (-1900)

Venenos a seres humanos sus orígenes, sus efectos y sus antídotos

Mecanismos de acción fisiológicos: curare, atropina.

II. Moderna (1900-1945)

Aspectos forense, industriales, bélicos, errores clínicos.

Mecanismos de acción bioquímicos (inhibición enzimática).

III. Contemporánea

(1946- )

Intoxicación crónica en poblaciones, contaminantes ambientales, mutágenos, carcinógenos, teratógenos, enervantes.

Mecanismos de acción químicos fisico-químicos.

IV Época “omica”

Toxicogenómica

Establecimiento de bio-marcadores*

Estudio sobre la conservación de la información genética y protéica de células expuestas a xenobióticos*

*http://www.who.int/ipcs/methods/toxicogenomics/en/index.html

1.2 Divisiones de la Toxicología

Con el propósito de lograr un mejor entendimiento de las actividades

y campos de desarrollo de la toxicología, esta se ha dividido en categorías y

áreas de especialidad que se resumen en la siguiente tabla.4

Tabla 1-2. Divisiones de la toxicología

Categorías Áreas especializadas

Descriptiva Forense Mecanística Clínica Regulatoria Ambiental

Categorías

Descriptiva: Abarca el desarrollo de pruebas toxicológicas en animales para

producir mayor información en la evaluación del riesgo que se pueda

extrapolar en seres humanos o al impacto ecológico.

Mecanística: Se ocupa de la elucidación de los mecanismos bioquímicos por

los cuales las sustancias ejercen sus efectos tóxicos.

Regulatoria: Tiene la responsabilidad de decidir sobre las bases de datos

proporcionados por las categorías Descriptiva y Mecanística, si un fármaco

posee bajo riesgo para ser comercializado o usarlo legalmente.2, 4 También

está involucrada en el establecimiento de estándares para cuantificar la

presencia de contaminantes. Algunas de las organizaciones que se

desenvuelven en este ámbito son: FDA (Food & Drug Administration), EPA

(Environmental Protection Agency),5 OSHA (Occupational Safety and Health

Administration).6, 7

En nuestro país, la Comisión Federal para la Protección contra

Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) es la encargada de realizar el trabajo

regulatorio. Esta comisión es un órgano desconcentrado de la Secretaría de

Salud con autonomía técnica, administrativa y operativa, que tiene como

misión proteger a la población contra riesgos sanitarios, para lo cual integra

el ejercicio de la regulación, control y fomento sanitario bajo un solo mando,

dando unidad y homogeneidad a las políticas que se definan.

(www.cofepris.gob.mx). Algunos lineamientos que sigue están establecidos

por la Norma Oficial Mexicana (NOM).

Ante esta entidad se realizan los siguientes trámites relacionados con el

quehacer farmacéutico:

a) Registro de medicamentos alopáticos

b) Registro de productos herbolarios

c) Registro de plaguicidas y nutrientes vegetales

d) Farmacovigilancia (NOM-220-SSA1-2002)

http://www.cofepris.gob.mx/



Otra entidad gubernamental que tiene que ver con las actividades

profesionales del farmacéutico es la Secretaría del Medio Ambiente y

Recursos naturales (SEMARNAT; www.semarnat.gob.mx/). Las actividades

reguladas por esta dependencia son:

a) Residuos peligrosos: SEMARNAT: NOM-052, NOM-053, NOM-054

b) Licencia ambiental única para empresas

Áreas Especializadas

Forense: Involucra la aplicación de las técnicas de química analítica para

responder cuestiones medicolegales sobre los efectos dañinos de los

compuestos químicos.

Clínica: Se relaciona con los efectos de sustancias químicas en los

envenenamientos y el tratamiento de personas intoxicadas.

Ambiental: Estudia el destino ambiental de sustancias químicas y sus

impactos en los ecosistemas y poblaciones humanas.

Definición de xenobiótico, sustancia endógena, fármaco y toxón. 3, 8,

9

Es necesario en esta parte definir cuatro términos de uso frecuente

en el campo de la toxicología, con el propósito de interpretarlos

adecuadamente a lo largo de los siguientes capítulos.

Xenobiótico: Toda sustancia extraña al ser viviente, incluye sustancias

benignas o dañinas, excluye vitaminas y hormonas.

Sustancia endógena: Es aquella que no es extraña al organismo y a

determinadas concentraciones, es necesaria para que el organismo funcione

satisfactoriamente.

Fármaco: Toda sustancia natural o sintética, que tenga alguna actividad

farmacológica, y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o

acciones biológicas y que reúnan condiciones para ser empleadas como

medicamentos o ingredientes del mismo. (Ley General de Salud, art. 221,

fracción II; www.diputados.gob.mx/LeyesBiblio/ref/lgs.htm).

Toxón: Sustancia que manifiesta efectos dañinos que pongan en peligro la

vida de los individuos.

Las definiciones anteriores no deben tomarse en términos absolutos,

ya que la no actividad, actividad benéfica o actividad tóxica de una sustancia

depende de varios factores, entre los que se encuentra la dosis administrada,

como se indicará más adelante. 1, 7

1.3 Clasificación de los agentes tóxicos

Existen varias formas de clasificar a los agentes tóxicos, según la

línea de investigación y las necesidades de los especialistas relacionados

con la toxicología.9

Tabla 1-3. Criterios de clasificación de agentes tóxicos

Por el órgano diana Por su uso Por su origen Hígado Pesticida Animal Riñón Aditivo de alimentos Vegetal

Cerebro Disolvente Mineral

http://www.diputados.gob.mx/LeyesBiblio/ref/lgs.htm



Por sus efectos Por su mecanismo de acción Por su dosis letal

media Carcinógeno Unión a biomoléculas Muy tóxico Teratógeno Alteración en la homeostasis

del calcio Prácticamente no

tóxico

Los tres criterios frecuentemente utilizados son aquellos que

consideran a la dosis letal media de las sustancias1, al mecanismo de

acción4, y al órgano diana (“blanco”) sobre el cual actúan los xenobióticos.4

Para el criterio de la dosis letal media se utiliza un rango de valores que

constituyen los rubros de clasificación.1, 8

Tabla 1-4. Clasificación de los xenobióticos según la dosis letal media

Término DL50 (roedores)

Prácticamente no tóxico >15 g/Kg de peso corporal Ligeramente tóxico 5-15g/Kg de peso corporal Moderadamente tóxico 0.5-5 g/Kg de peso corporal Muy tóxico 50-500 mg/Kg de peso corporal Extremadamente tóxico 5-50 mg/Kg de peso corporal Super tóxico <5 mg/Kg de peso corporal

Ejemplos de estos valores para varios compuestos se presentan en la

siguiente tabla.

Tabla 1-5. Ejemplos de DL50 de algunos compuestos1, 3

Xenobiótico DL50 (mg/Kg de peso)

Etanol 10000.00 NaCl 4000.00

FeSO4 1500.00 Morfina (sulfato) 900.00

Fenobarbital sódico 150.00 Estricnina 2.00 Nicotina 1.00 Dioxina 0.001

Toxina del C. botulinium 0.00001

Para conocer la influencia de la absorción en la toxicidad de un

xenobiótico, se comparan sus valores de DL50 obtenidos por varias rutas de

administración.

Tabla 1-6. Influencia de la ruta de administración en la toxicidad

Ruta de administración

Pentobarbital (DL50 mg/Kg)

Isoniacida (DL50,

mg/Kg)

Procaína (DL50,

mg/Kg)

Oral 280 142 500 Subcutánea 130 160 800 Intramuscular 124 140 630 Intraperitoneal 130 132 230 Intravenosa 80 153 45

Datos de toxicidad en ratones. La vía intravenosa se reporta para establecer la toxicidad sin que intervenga el proceso de absorción.

De los datos mostrados se desprende que el pentobarbital se

absorbe con mayor eficacia por la vía intramuscular, luego por la subcutánea

o la intraperitoneal, y por último, la oral, en esta ruta, es donde se presenta

el menor riesgo de intoxicación por esta sustancia. Para la procaína la ruta

donde que presenta el mayor riesgo de toxicidad es la intra-peritoneal. Puede

anotarse que en la isoniacida, el proceso de absorción no decide el grado de

toxicidad, ya que los valores de las diferentes rutas de administración,

incluyendo la intravenosa, son parecidas.

Por lo que se refiere a la clasificación según los mecanismos de

acción tóxica, se incluyen: 2

- Unión a biomoléculas

- Interferencia con las interacciones normales ligando-receptor

- Interferencia con las funciones de membranas

- Alteración en la homeostasis del calcio



Los diferentes aspectos y procesos que comprenden estos

mecanismos serán descritos en el capítulo correspondiente a la

toxodinámica.

La tercera clasificación de los compuestos tóxicos toma en cuenta

un órgano o tejido sobre el que puedan presentar efectos tóxicos, algunos de

los términos utilizados son nefrotoxicidad (sobre el riñón), hepatoxicidad

(sobre el hígado).10 Algunas de estas formas se ilustran en las figuras 1-1 y

1-2.

1. Daño en mucosas superiores causadas por amoniaco. 2. La inflamación intersticial que provoca la fibrósis es causada por asbestos, polvo, berilio, sílica, tungsteno. 3. El edema pulmonar puede ser causado por exposiciones severas a fosgeno, cloro, xileno, boro, manganeso, óxidos de nitrógeno, entre otras.

Figura 1.1. Sustancias que actúan nocivamente sobre los pulmones

1. Complejos inmunes a penicilinas, inmunoglobulinas, sulfonamidas pueden depositarse durante la filtración en los glomérulos. La reacción a la deposición puede causar glomerulonefritis. 2. Aminoglucósidos son sustancias policatiónicas que dañan la estructura aniónica de los glomérulos. 3. El tetracloruro de carbono y el cloroformo son biotransformados a intermediarios reactivos en el túbulo proximal. 4. Los metales pesados causan toxicidad directa al túbulo proximal y pueden provocar vasoconstricción de los vasos sanguíneos que rodean al riñon. 5. El túbulo colector es relativamente resistente al daño. Adicionalmente analgésicos tales como la aspirina o acetaminofén pueden causar nefritis intersticial y necrósis papilar

Figura 1.2. Causas de nefrotoxicidad

1.4 Etapas de la acción tóxica

Se han propuesto tres etapas por las que una sustancia tiene que

pasar para que manifieste su acción biológica.3



Aunque la secuencia de este esquema la siguen de manera general

la mayoría de los xenobióticos, en ocasiones, ésta se puede alterar

dependiendo de la ruta de ingreso de las sustancias al organismo.

Figura 1-3. Etapas de la acción tóxica

Etapa de exposición

En esta etapa se presenta primeramente el porcentaje de sustancias

a las que una persona, diariamente pueda quedar expuesta en el medio

urbano. Esto se ha estudiado para comprender algunos de los aspectos de

la exposición que veremos enseguida.

Tabla 1-7. Sustancias implicadas con más frecuencia en la exposición humana

Sustancia % Sustancia %

Limpiadores 9.4 plaguicidas 3.1 Analgésicos 9.1 Intoxicación alimentaria 3.1 Cosméticos 7.7 Sedantes/hipnóticos 3.0 Extractos vegetales 7.2 Antimicrobianos 2.9 Jarabes para la tos 5.1 Productos químicos diversos 2.9 Hidrocarburos 3.8 Alcoholes 2.6 Tópicos 3.6 vitaminas 2.6

Los % son basados en el número total de sustancias ingeridas conocidas (1,22,855) y no el número total de seres humanos expuestos. (Litovita et al. Am. J. Emerg. Med. 1988; 6:479-515)

Características de exposición

Suelen dividirse en dos apartados generales que son:4, 9

a) Ruta y sitio de exposición

b) Duración y frecuencia de la exposición

a) Ruta y sitio de la exposición

Las rutas y sitios de exposición se refieren a las diferentes vías

fisiológicas o sitios anatómicos por donde los xenobióticos pueden ingresar

al organismo. Las más importantes para la toxicología son.

i) gastrointestinal ii) pulmonar iii) dérmica iv) parenteral

Es pertinente señalar que algunas veces las circunstancias en que

se pueda presentar una intoxicación pueden puntualizar la importancia de

algunas de estas rutas de exposición, por ejemplo, en el campo industrial, las

rutas de exposición más importante son la pulmonar y la dérmica, por otro

lado, en la mayoría de los envenenamientos accidentales, la ruta de ingreso

mayoritaria de los tóxicos es la gastrointestinal.

ETAPA DE EXPOSICION RIESGO, FRECUENCIA, DOSIS

ETAPA TOXOCINETICA

(FARMACOCINETICA)

ABSORCION, DISTRIBUCION,

METABOLISMO, EXCRECION

xenobiotico disponible

para ingresar al organismo

ETAPA TOXODINAMICA

(FARMACODINAMICA)

INTERACCIÓN DEL AGENTE

TOXICO CON SU RECEPTOR

xenobiotico disponible

para ejercer su acción

EFECTOS TÓXICOS.

SIGNOS CLINICOS

ampliación de la

respuesta biológica



b) Duración y frecuencia de la exposición

Duración de la exposición

La duración a que un individuo se exponga a una sustancia

determinada, se ha dividido en varias etapas para el estudio de la misma y la

diferencia de los efectos que se producen.

Tabla 1.8. Duración de la exposición

Aguda <24 hr Subaguda* < 1 mes Subcrónica* 1-3 meses

Crónica > 3 meses *Usados principalmente en experimentos con roedores

Para muchos xenobióticos, los efectos seguidos de una simple exposición

son completamente diferentes a aquellos producidos por exposiciones

repetidas.4

Tabla 1.9. Ejemplos de efectos en la exposición aguda y crónica

Xenobiótico Exposición aguda/efecto agudo

Exposición crónica/efecto crónico

Benceno Depresión del sistema nervioso central (SNC)

Metahemoglobinemia,

Leucemia

CCl4 Depresión del sistema nervioso central

Cirrosis hepática o insuficiencia renal

En general, los efectos agudos ocasionados por un xenobiotico

se va a manifestar a dosis mayores con respecto a aquellas dosis que

provocan efectos crónicos (Figura 1.3 A).2

Se pueden presentar otros escenarios distintos a los típicos

exposición aguda/efecto agudo (Figura 1.3. B) y exposición

crónica/efecto crónico (Figura 1.3. C). Una variante sucedería con el

ingreso crónico de un compuesto lipofílico que se acumule en el tejido

graso; cuando ocurriera una movilización de las grasas corporales por el

sometimiento a una dieta o una enfermedad degenerativa (diabetes) o en

procesos reproductivos, el compuesto se incorporaría al plasma, en alta

concentración, para ejercer su efecto agudo (Figura 1.3 D). Un escenario

adicional es que un organismo se exponga de una manera aguda a un

xenobiotico (ej. etapa embrionaria) y tiempo después se presenten

anormalidades en su desarrollo (Figura 1.3. E).2

Figura 1.3. Diferentes escenarios entre los tipos de exposición y efectos que se

presentan.

Exposición

aguda

Efecto

agudo

Exposición crónica

Efecto

cróncio

Exposición crónica

Efecto

agudo

Exposición

agudaEfecto

cróncio

tiempo

tiempo

tiempo

tiempo

B. Exposición aguda que produce efectos inmediatos

C. Exposición crónica que produce efectos crónicos (sub-letales)

D. Exposición crónica que produce efectos agudos

E. Exposición aguda que produce efectos crónicos (sub-letales)

Efecto crónico

Efecto agudo

do

sis

A. Relación dosis tipo de

efecto producido

+

(sub-letal)



Frecuencia de exposición

Dosis única: Se trata de realizar una sola administración de un cierto

xenobiótico.

Dosis fraccionada: El ingreso de una cantidad determinada de una

sustancia se distribuye en varias administraciones a diferentes intervalos de

tiempo; con esto se puede reducir el efecto tóxico.

1.5 Evaluación del Riesgo de exposición a

xenobióticos.1, 11

En muchas situaciones el factor crítico no es la toxicidad intrínseca

de la sustancia, sino el riesgo o peligro asociado a su uso o exposición. La

evaluación del riesgo es la caracterización científica y sistemática del

potencial efecto adverso a la salud resultado de la exposición a agentes o

situaciones peligrosas. La evaluación del riesgo provee un marco de

referencia valioso para establecer prioridades en las agencias regulatorias,

de salud y ambientales. A continuación se presentan algunas definiciones

importantes:

Peligro: El término se emplea en Estados Unidos y Canadá para referirse a

las propiedades tóxicas intrínsecas de una sustancia.11

Riesgo: Es la probabilidad de que una sustancia produzca un daño bajo

condiciones específicas.

Seguridad: Es un término recíproco del de riesgo; es la probabilidad de que

el daño no ocurra bajo condiciones específicas.

Caracterización del riesgo: se requiere de una combinación de análisis

cualitativo y cuantitativo.11

Manejo del riesgo: proceso a través del cual se toman acciones para

controlar los peligros identificados en la evaluación del riesgo.11

Comunicación del riesgo: Proceso para generar información comprensible

para la comunidad sobre la evaluación del riesgo y el manejo del riesgo.11

Caracterización del riesgo

Para poder caracterizar el riesgo adecuadamente se requiere en una

etapa inicial de la identificación del peligro. En muchos casos la información

acerca de la toxicidad de un xenobiótico es limitada, por lo que es necesario

emplear métodos para evaluar la toxicidad de los mismos. Los principales

son: estudios de relación estructura-actividad, evaluaciones in vitro y a corto

plazo, bioensayos en animales y el empleo de datos epidemiológicos.

Las consideraciones cuantitativas en la caracterización del riesgo

incluyen la evaluación de la dosis-respuesta, evaluación de la exposición,

variación en susceptibilidad y caracterización de la incertidumbre.

a) Evaluación dosis-respuesta

La base fundamental de las relaciones cuantitativas entre la

exposición a un agente y la incidencia de una respuesta adversa es la



evaluación de la relaciones dosis-respuesta, esta es la relación entre la dosis

y el porcentaje de individuos que presentan un determinado efecto crítico que

debe ser evaluado cuantitativamente. Habitualmente se consideran efectos

críticos aquellos efectos adversos significativos que ocurren a niveles de

exposición bajos.12 El establecimiento de las relaciones dosis-efecto y dosis-

respuesta es esencial en toxicología y suele utilizarse como criterio para

aceptar una relación causal entre un agente y una enfermedad. Las curvas

dosis-respuesta reflejan las variaciones entre individuos de una misma

población. La pendiente de la curva varía según el xenobiótico y los

diferentes efectos. En el caso de algunas sustancias que tienen efectos

específicos (carcinógenos, mutágenos) la curva de dosis- respuesta podría

ser lineal desde un valor de cero en la abscisa; esto significa que no hay un

umbral y que hasta las dosis más pequeñas debe ser considerada. Para la

evaluación dosis-respuesta se han propuesto por tanto dos tipos de puntos

finales, los que se estima tienen un umbral y aquellos otros en los que puede

haber cierto riesgo a cualquier nivel de exposición, es decir, sin umbral. Los

primeros se emplean para la evaluación de puntos finales de agentes no

cancerígenos y los segundos para cancerígenos. A continuación nos

centraremos en los métodos que se emplean para xenobióticos no

cancerígenos.

Los métodos para caracterizar los umbrales de las relaciones dosis-

respuesta incluyen la identificación de LOAEL (Lowest observable adverse

effect level por sus siglas en ingles) y NOAEL (No observed adverse effect

level). Éste último se identifica como la dosis más alta que se evaluó sin

efectos estadísticamente significativos.

Figura 1-4. LOAEL y NOAEL

La caracterización de las relaciones dosis respuesta, incluyen

también la identificación de niveles de efectos como la LD50 (dosis que

produce el 50% de letalidad), LC50 (Concentración que produce el 50 % de

letalidad), ED10 (Dosis que produce el 10% de respuesta) así como NOAEL.

Este último tradicionalmente ha servido como base para realizar cálculos que

permitan la valoración el riesgo como dosis de referencia (RfDs) o valores de

ingesta diaria aceptable (ADIs) para pesticidas o aditivos de alimentos. Estos

valores típicamente se calculan dividiendo NOAEL entre factores de

incertidumbre (UF) y factores modificantes (MF), estos factores permiten

considerar la variabilidad interespecie (animal a humano) y la variabilidad

intraespecie (humano-humano) con valores por convención equivalente a 10

cada uno. Los factores de incertidumbre permiten considerar experimentos

inadecuados.

Lowest observable adverse effect level ( LOAEL ) No observed adverse effect level ( NOAEL ) ( EPA , Health Effects Glossary ).

Compuestos no carcinogénicos



RfD = NOAEL / (UF * MF)

ADI = NOAEL / (UF * MF)

Figura 1-5. Relación entre NOAEL y RfDS y ADIs

http://www.ilsi.org.ar/biblioteca/ILSI_Europa_Monografias/TTCinSpanish1

Debido a las limitaciones de NOAEL se ha propuesto un método

alternativo denominado dosis de referencia (benchmark dose – BMD), el cual

fue propuesto por Crump (1984)13, 14 y extendido por Kimmel y Gaylor

(1988).14 En este método, la curva dosis respuesta se modela y se calcula el

límite de confiabilidad de una dosis a un nivel especifico de respuesta

(respuesta de referencia o benchmark response - BMR), este valor

usualmente se especifica como 1, 5 o 10% al 95% de confianza. La BMDx

se usa como valor alternativo al NOAEL. Este método se utiliza para estudiar

puntos finales no carcinógenos.

b) Evaluación de la exposición

El principal objetivo es determinar la fuente, tipo, magnitud y

duración del contacto con el agente de interés. Debido a que no se presentan

efectos tóxicos en ausencia de exposición, esta es un área crucial en la

determinación del riesgo.

Figura 1-6. Importancia de la exposición a xenobióticos

El enfoque principal es emplear la información de la exposición en evaluar

cuantitativamente el riesgo, tomando en cuenta que estos cálculos

representan solo “un estimado plausible” de la exposición de los individuos

con un 90% de confiabilidad. No solo es importante el tipo y cantidad de la

exposición total sino también determinar específicamente que cantidad de

xenobiótico pude estar alcanzando los tejidos.

No solo es importante el tipo y cantidad

de la exposición total sino también

determinar específicamente que

cantidad de xenobiótico pude estar

alcanzando los tejidos.

NOAEL (LOAEL)

Dosis de referencia (RfDS) Valor de ingesta diaria aceptable (ADIs)

ADIs = NOAEL/100* Factor de seguridad o incertidumbre

http://www.bvsde.paho.org/tutorial/humanos/respuesta.html



Figura 1-7. Fuentes de exposición a nitratos y nitritos

c) Variación en Susceptibilidad

Los factores que influencian la susceptibilidad a las exposiciones

ambientales incluyen características genéticas, sexo y edad, enfermedades

preexistentes, comportamiento y hábitos (fumar), exposiciones coexistentes,

medicación, vitaminas y medidas de seguridad.

1.6. Conceptos de biomarcadores, biomonitores y

bioindicadores de toxicidad de xenobióticos

Los biomarcadores son sumamente útiles en la investigación

toxicológica, y muchos de ellos pueden tener aplicación en la vigilancia

biológica. En el ámbito de la salud en el trabajo, los biomarcadores suelen

utilizarse como indicadores del estado de salud o del riesgo de enfermedad.

Un biomarcador es cualquier respuesta biológica a un xenobiótico a nivel

individual o molecular que demuestre o manifieste una desviación de las

condiciones normales (homeostasis) y que sea cuantificable. Debe cubrir las

siguientes características:

a) Relación de causalidad

b) Magnitud dosis-dependiente

c) Existencia de un método de evaluación y forma precisa de expresar

la toxicidad.

http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0004/170734/e96640.pdf

Los biomarcadores se utilizan tanto en estudios in vitro como in vivo

los cuales pueden incluir a seres humanos. Los marcadores biológicos se

clasifican por lo general en tres tipos: biomarcadores de la exposición,

biomarcadores del efecto y biomarcadores de la susceptibilidad.15

a) Biomarcadores de la exposición

Puede ser un compuesto exógeno, un metabolito, un producto

interactivo entre el compuesto o metabolito y un componente endógeno, o

cualquier otro hecho relacionado con la exposición. Lo más habitual es que

los biomarcadores de exposiciones a compuestos estables, como los

metales, comprendan mediciones de las concentraciones del metal en

muestras apropiadas.

b) Biomarcadores del efecto15



Los marcadores del efecto pueden ser componentes endógenos o

medidas de la capacidad funcional, o cualquier otro indicador del estado o

equilibrio del cuerpo o de un sistema orgánico afectado. Suelen utilizarse

como indicadores preclínicos de anomalías. Los biomarcadores del efecto

pueden ser específicos o no específicos. No hay una distinción clara entre

biomarcadores de la exposición y del efecto. Son los biomarcadores de

efecto los de mayor relevancia en el contexto de los estudios de toxicidad en

animales. Últimamente, los biomarcadores de efecto se llegan a considerar

como puntos finales en la identificación de peligro para aditivos en alimentos

o ingredientes según las guías internacionales armonizadas.16

c) Biomarcadores de la susceptibilidad15

Un marcador de la susceptibilidad, sea heredada o inducida, es un

indicador de que el individuo es especialmente sensible al efecto de un

xenobiótico o a los efectos de un grupo de xenobióticos. La hiper-

susceptibilidad puede deberse a un rasgo heredado, a la constitución del

individuo o a factores ambientales.

Tabla 1-10. Ejemplos de biomarcadores de exposición, efecto y susceptibilidad

para benzopireno

Xenobiotico Biomarcador de

exposición

Biomarcador de

efecto

Biomarcador de

susceptibilidad

Hidrocarburo

aromático

policíclico

(benzopireno)

-Aducto* con

ADN

-Aducto con Hb

-Mutación hprt

-Activación del

oncogén fes

-Micronúcleo

-NAT-2

-CYP 1A1

-CYP2A2

*Aducto: producto de adición; ADN: ácido desoxiribonucléico; Hb: hemoglobina; NAT: N-acetiltransferasa; CYP: citocromo P 450; Gen hprt: codifica a la hipoxantina fosforibosiltransferasa 1 (implicada en el metabolismo de purinas).

Los biomarcadores pueden emplearse con varios fines; a nivel

individual, un biomarcador puede utilizarse para apoyar o rechazar el

diagnóstico de un determinado tipo de intoxicación o de otro efecto.

Los biomonitores son organismos, partes de organismos o una

comunidad de ellos que permiten “cuantificar” la calidad atmosférica

mediante comparación de rangos o en relación a un nivel considerado de

“background”. Su comportamiento muestra una relación lineal en términos

dosis- respuesta ya sea con la concentración de un contaminante, con la

combinación de ellos y/o con el tiempo de exposición.17

A pesar de que las definiciones son muy similares, el primero se refiere a un

término cualitativo, mientras que el segundo es cuantitativo.Los

bioindicadores son organismos o comunidades de ellos que pueden

responder a la contaminación ambiental mediante alteraciones en su

fisiología o a través de su capacidad para acumular contaminantes.

Bioindicadores miden los efectos de la contaminación en seres vivos, por lo

tanto ofrecen información sobre los riesgos para otros organismos,

ecosistemas y el hombre.17

Desde el punto de vista ambiental se emplean bioindicadores o

biomonitores en vez de biomarcadores, para evaluar los efectos tóxicos de

un xenobiótico sobre la integridad de los ecosistemas:

Tabla 1-11. Ejemplos de bioindicadores

Bioindicador Biomonitoreo Referencia

Crustáceo (Daphnia)

Genotoxicidad Environmental Toxicology and Pharmacology, 2009, 28, 86-91.

Tubérculo (Allium, cebolla)

Genotoxicidad Estrés oxidante

Ecotoxicology and



Environmental Safety 2012, 79,116–121.

Alga verde (Chlorella)

Efecto en crecimiento Tamaño de cloroplastos

Science of the Total Environment 2012, 416, 232–238.

Protozoario (Tetrahymena)

Efecto en crecimiento Chemosphere 2012, 89, 592–601.

Planta de ornato (Tradescantia)

Genotoxicidad Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis 2009, 675, 46-50.

Figura 1-8. Ejemplos de los usos de los bioindicadores

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14. http://www.bvsde.paho.org/tutorial/humanos/respuesta.html

Evaluación

del bioindicador

Laboratorio:

evaluación de

bioindicadorToma de

muestra

evaluación en campo evaluación en laboratorio

cuerpo de

agua

cuerpo de

agua

Eobania vermiculata

bioindicador

Retención lisosomal de rojo neutro

Actividad de la acetilcolinesterasa en la glándula digestiva

Determinación de metalotioneínas en la glándula digestiva

biomonitoreo



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