TEMA 8: DISEÑO DE FÁRMACOS POR MODIFICACIÓN

DE SUS PROPIEDADES GALÉNICAS Y

FARMACOCINÉTICAS.

OBJETIVOS

Las manipulaciones de la etapa farmacocinética

consigen obtener fármacos más activos y menos tóxicos. No siempre

se busca obtener el compuesto de máxima actividad, sino el que

tenga mayor INDICE TERAPÉUTICO:

I.T. = Actividad / toxicidad

I.T. = (1/DE50)/(1/DL50) = DL50 / DE50

(DL = Dosis letal; DE = Dosis eficaz).

Compuesto activo:a ldosisa actividad;

Compuesto tóxico: a l dosis aletalidad.

Problemas farmacocinéticos que pueden resolverse por

preparación de análogos o PROFÁRMACOS son:

1.- Problemas de formulación o administración (problemas

gálenicos)

a) Inestabilidad in vitro

b) Insolubilidad en agua

c) Problemas de administración: mal sabor, dolor en inyección.

2.- Problemas propiamente farmacocinéticos

a) Problemas de absorción: paso a través de membranas

(intestino, BHE, etc)

b) Distribución no selectiva

c) Toxicidad relacionada con el metabolismo

PROFÁRMACOS

Un PROFÁRMACO es un compuesto que es en sí inactivo, pero

que se transforma mediante una reacción metabólica en una

especie activa.

Caracteristicas ideales:

1.- Ser inactivo totalmente.

2.- Bioactivación cuantitativa y más rápida que:

a) degradación del fragmento activo

b) eliminación

3.- Bioactivación hidrolítica y no hepática

4.- No tóxico (tampoco el grupo modulador)

Tipos:

a) Profármacos propiamente dichos:

Son compuestos donde el fragmento activo está unido a un

grupo transportador y la bioactivación es normalmente hidrolítica

[Ej: Dipivaloiladrenalina (inactivo) y adrenalina (activo)].

b) Bioprecursores:

Compuestos que tienen una estructura diferente a la

del fármaco activo, que no queda al descubierto tras una hidrólisis

sino que necesita una reacción metabólica más compleja

[Cloroguanida (bioprecursor) y cicloguanilo (activo)].

1.- QUÍMICA DE LOS PROFÁRMACOS

Debemos pensar en dos cosas:

- que el grupo sea fácil de introducir

- que la activación metabólica que transforma el

profármaco en el fármco activo sea rápida (más que la eliminación

del profármaco) y cuantitativa.

A) Profármacos de ácidos carboxílicos

1- El profármaco más habitual son los ésteres, por varias razones:

a) Las esterasas están muy ampliamente distribuidas

b) Modificando la cadena del éster, es posible lograr fácilmente

la lipofília deseada.

Limitación: excesiva estabilidad metabólica: liberación del fármaco

muy lenta, especialmente si existen problemas estéricos. Ejemplo:

profármacos de la ampicilina (bloquear el grupo -COOH, muy

hidrófilo, pero la hidrólisis de un éster -COOR es muy lenta por

problemas de impedimento estérico).

2- Aciloximetil ésteres: hay dos grupos ésteres y el segundo grupo

éster se encuentra en el extremo de una cadena, bastante alejado del

fármaco, y es fácilmente accesible a la esterasa. El compuesto que

resulta de la primera hidrólisis es inestable y se descompone en una

reacción no enzimática a formaldehido y al fármaco. La aplicación

de esto a la ampicilina da lugar a la pivampicilina.

B) Profármacos de alcoholes.

1) Para enmascarar un alcohol de un fco. lo más habitual es un éster.

2) Los éteres, no serían muy adecuados ya que la desalquilación es

lenta y tiene una etapa oxidativa, y aumentaría la toxicidad del fármaco.

(codeina, morfina).

Se emplean aciloximetil éteres, con el mismo fundamento que los

aciloximetil ésteres.

C) Profármacos de tioles.

1) Tioésteres.

2) Aciloximetiltioéteres. Activación enzimática y después

descomposición con salida de formaldehido.

3) Disulfuros. Las reductasa que llevan a cabo el proceso necesitan

glutation como cofactor. El papel del glutation es oxidarse a disulfuro.

D) Profármacos de amidas

Amidas carboxílicas, Amidas sulfónicas, Succinimidas,

Oxazolidinadionas, Hidantoínas, Barbitúricos.

1) Báses de Mannich o de aminometilación. (más habitual, no ideal)

La activación está catalizada por ácidos. Problema: se pueden activar

durante el almacenamiento y se pierda actividad; por este motivo se

busca una activación de tipo enzimático, pero no se ha encontrado

todavía una lo suficientemente rápida para las amidas.

La base de Mannich tiene un nitrógeno básico: un clorhidrato para

mejorar su solubilidad acuosa (ppal problema de amidas).

2) N-Hidroximetilderivados.

No son muy adecuados para las amidas porque su descomposición es

lenta, aunque si son buenos para el nitrógeno imídico (mejor saliente

porque su anión está deslocalizado entre dos carbonilos), su reacción

sigue siendo no enzimática.

Para que el primer paso de activación sea enzimático, se han

preparado dobles profármacos (profármaco del profármaco):

Esta técnica también se ha empleado para aumentar la solubilidad

acuosa empleando ésteres fosfóricos.

Profármacos de péptidos.

E) Profármacos de aminas

- Amidas

- Carbamatos (de fenoles)

- Aciloxicarbamatos

- Base de Mannich

- Iminas de -dicarbonílicos

F) Profármacos de aldehidos y cetonas

- Enol ésteres

2.- MANIPULACIÓN ESTRUCTURAL PARA MEJORAR LA

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA Y LA

ADMINISTRACIÓN.

A) INCREMENTO DE LA SOLUBILIDAD ACUOSA.

(Importante para formas farmacéuticas en solución: inyectables..).

Hay dos tipos de estrategias que se pueden seguir:

1) Prep. de fcos hidrófilos por introducción de grupos

hidrófilos.

a) Ésteres.

b) Amidas

2) Disminución de la estabilidad de la red cristalina.

B) MEJORAS EN LA ADMINISTRACIÓN.

1) Preparación de fármacos hidrófilos

a) Ésteres.

Es la técnica más habitual. La condición para que sean útiles es que el

profármaco en solución sea estable in vitro, pero rápidamente

hidrolizable in vivo. Por tanto, es aconsejable emplear grupos cuya

hidrólisis sea enzimática.

- Grupos hidrófilos aniónicos :

• FOSFATOS: Producen un aumento de la hidrofília y su activación es

muy rápida porque en el plasma hay fosfatasas.

• CARBOXILATOS

• SULFONATOS

Sólo son útiles los HEMISUCCINATOS (n = 2), poque se

descomponen espontáneamente sin necesidad de esterasas, ya que el

COO- del extremo está a una distancia adecuada para una reacción

intramolecular.(n ≠ 2, la hidrólisis del éster central es muy lenta).

Problemas: baja estabilidad de la solución. Es necesario preparar el

compuesto como un liofilizado que se reconstituye inmediatamente

antes de administrar. Por ello es necesario buscar activación

enzimática.

- Grupos hidrófilos catiónicos:

• N TERCIARIOS (Básicos): Se administran en forma de sal y sí

son hidrolizadas rápidamente por el plasma. (Ej: sales de Mannich).

Ejemplos:

• Cloranfenicol: antibiótico, poco usado ya, es poco hidrosoluble y es

difícil preparar formas inyectables. El doble hemisuccinato se ha

usado para resolver el problema.

• Fenitoína: antiepiléptico o anticonvulsivante y antiarrítmico. Se hace

un profármaco hidrosoluble, que permite preparar inyectables,

aprovechando el grupo amino para hacer sales. Este compuesto se

hidroliza por una esterasa y libera el profármaco (ácido

difenilhidantoico) que en una reacción no enzimática se transforma en

el fármaco activo.

b) Amidas.

Los usaremos cuando el fármaco tenga grupos amino. Uno de los

compuestos que más se emplean en la formación de amidas son los

aminoácidos porque luego el grupo amino libre se salifica para

aumentar su solubilidad acuosa. Además, en el plasma hay muchas

enzimas para romper péptidos: amidasas (rompen el enlace amida).

2) Disminución de la estabilidad de la red cristalina.

Otro método que permite aumentar a la solubilidad

acuosa de un fármaco es preparar análogos o profármacos en los que

se anulen puentes de hidrógeno intermoleculares. Con ello se tiene una

red crislalina menos estable y un compuesto más soluble tanto en agua

como en medios lipófilos. Ejemplo: Uracilo.

B) MEJORAS EN LA ADMINISTRACIÓN.

Muchos fármacos son desagradables para el paciente por

mal sabor, dolor en la inyección, etc. Esto puede solucionarse, a veces,

mediante el empleo de profármacos. Por ejemplo, el mal sabor del

cloanfenicol se soluciona dismunuyendo la solubilidad acuosa, ya que

los compuestos no hidrosolubles no se disuelven en la saliva y no

pueden llegar a los receptores del sabor. Se administra en forma de

palmitato de cloranfenicol en comprimidos o suspensión.

3.- MANIPULACIÓN ESTRUCTURAL PARA MODIFICAR EL

PASO A TRAVÉS DE MEMBRANAS.

Hay dos tipos de transporte:

A) NO MEDIADO POR PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS

- Procesos celulares (fagocitosis, pinocitosis). Para que un

compuesto pueda ser captado por estos procesos tiene que tener una

cierta analogía con sustratos endógenos que sirven a la célula de

nutrientres, para engañar a la célula.

- Paso a través de poros: a través de ellos pasa cualquier compuesto

cuyo tamaño lo permita como agua o urea, pero no fármacos.

- Difusión pasiva: disolución del fármaco en la membrana. El

principal factor que regula este paso es la lipofílias.

B) MEDIADO POR PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS

Son proteinas de membrana específicas. Los fármacos pueden

aprovechar semejanzas estructurales con el sustrato endogeno

para que la célula los incorpore.

- Transporte facilitado: Existe un transportador, pero no existe aporte

de energía. El transporte va a favor de gradiente de concentración.

- Transporte activo: Requiere aporte de energía (ATP, a través de

ATPasas). Puede ir en contra de gradiente de concentracción.

Factores para conseguir atravesar membranas:

1.- Aprovechar la analogía con sustancias endogenas (péptidos).

2.- Modificar su lipofília.

1.- Aprovechar la analogía con sustancias endogenas

a) Las proteínas de membrana incorporan nutrientes a las células.

El fármaco administrado debe parecerse al nutriente para que sea

reconocido por la proteína.

- Biomoléculas con estructura de aminoácidos

- Biomoléculas con grupos transportadores

b) La pinocitosis: mecanismo fisiológico para la captación

intracelular de proteínas por receptores inespecíficos de membrana, lo

que desencadena la invaginación de un fragmento de ésta.

2.- Modificar su lipofília.

En ocasiones conviene recurrir al sistema de difusión pasiva.

Para ello aprovecharemos la lipofília de los fármacos.

2.A- Aumento de la difusión pasiva.

2.B- Disminución de la difusión pasiva.

2.A- Aumento de la difusión pasiva.

En el proceso de difusión pasiva es esencial considerar la

IONIZACIÓN de los fármacos, si tienen grupos ácidos o básicos.

Como el ambiente interno de las membranas es altamente lipófilo, los

compuestos ionizados no pueden atravesarlas por difusión pasiva.

Son las formas neutras o no ionizadas las que se absorben. El

porcentaje de especie neutra en el medio depende del pH.

La absorción por vía oral de un compuesto ácido ocurre

fundamentalmente en el estómago (pH =1-3) porque se encuentran sin

ionizar a pH bajo. Las bases deben absorberse mejor en el intestino

(pH = 7-8), ya que se encuentran sin ionizar a pH > 7.

Para mejorar la absorción oral, es conveniente bloquear los grupos

ionizables.

Cuantitativamente, se puede calcular el porcentaje de fármaco sin

ionizar por medio de la ecuación de Henderson-Hasselbach. Por

ejemplo: Para un compuesto ácido (pKa = 4), se obtiene:

En estómago: pH =1 (predomina el no ionizado): se absorbe

En plasma: : pH =7, se ioniza y no puede volver atrás.

Con un compuesto básico ocurre igual pero en el intestino.

Hay que tener en cuenta que el intestino está mejor adaptado

que el estómago para absorber compuestos exógenos

(microvellosidades >> superficie de absorción), y que el tiempo de

paso por el intestino es mucho mayor que por el estómago. Por

ello, los compuestos ácidos pueden absorberse parcialmente en el

intestino.

Hay dos tipos de factores que limitan que un fármaco llegue a su sitio

de acción al otro lado de la membrana:

- Disolución del fármaco en medios acuosos (problemas en su

forma farmacéutica)

- Paso a través de la membrana: conviene aumentar su lipofília:

• Introducción de grupos lipófilos

• Enmascaramiento de grupos lipófilos

Ejemplos:

a) Mejorar la absorción intraocular: Tratamiento del glaucoma

(presión intraocular anormalmente elevada: ceguera progresiva)

interesa administrar adrenérgicos. La adrenalina no sirve, porque no

atraviesa la córnea. dipivaloiladrenalina (los ésteres terbutílicos son

especialmente fáciles de hidrólizar por esterasas, debido a la

estabilidad del catión tBu+).

b) Mejorar la absorción por vía oral.

La ampicilina no atraviesa bien la membrana intestinal por tener una

estructura semejante a un aminoácido, pero sus profármacos de tipo

aciloximetil ésteres presentan una buena absorción oral.

c) Prolongar la duracción de acción.

Existen fármacos que deben administrarse durante periodos largos

como los antimaláricos, antirreumáticos, etc. Si se administran "las

formas de depósito", estas se acumulan en tejidos grasos y desde allí

se liberan lentamente a sangre (probablemente el compuesto pasa

tambien por otros tejidos, pero se acumula en tejido adiposo porque el

logP es más favorable). Las principales ventajas son que:

- Se reduce el número de tomas (mejor cumplimiento)

- Nivel en sangre es más uniforme (sin "picos" tras la administración)

La técnica más habitual es la administración de "sales lipófilas":

• Vía oral: los PAMOATOS.

Ejemplo: Pamoato de cicloguanilo (Resochin®): antimalárico de ación

sostenida que se emplea como prevención.

• Inyectables: SALES CON BENZATINA. Se emplean cuando los

compuestos precipitan en el lugar de la inyección.

Ejemplo: Penicilina G-benzatina (Bencetacil®): penicilinas de acción

prolongada que se suele usar en casos de fiebres reumáticas. Pueden

llevar procaina para que no duela tanto la inyección.

2.B- Disminución de la difusión pasiva.

Interesa en dos casos:

a) Queremos limitar su acción al sistema digestivo.

b) Evitar el acceso de ciertos fármacos al sistema nervioso central.

a) Limitar su acción al sistema digestivo.

Los profármacos del sufatiazol (una sulfamida) se emplean para

conseguir una acción antibacteriana local en el intestino (diarreas, etc).

Si ponemos en R un grupo hidrófilo, ionizable, prácticamente no

habrá absorción por vía oral. (succinilsulfatiazol y ftalilsulfatiazol)

b) Evitar el acceso de ciertos fármacos al sistema nervioso central.

En el caso de la prometacina interesa evitar el paso de la BHE

incrementando la hidrofília por que si pasa al SNC produce

somnoliencia.

4.- MANIPULACIÓN ESTRUCTURAL PARA LOGRAR

DISTRIBUCIÓN SELECTIVA O DIRIGIDA

Introducción:

Importancia de la distribución selectiva hacia el lugar de acción:

1.- A < volumen de distribución, podrá rebajarse la dosis: < toxicidad.

2.- A < distribución a otros lugares < menos efectos secundarios.

3.- Facilitar el acceso a lugares poco accesibles (ej: SNC).

Para lograr distribución selectiva deben alcanzarse tres

objetivos:

A.- Transporte selectivo hasta el lugar de acción. Inactividad

durante el transporte.

B.- Bioactivación selectiva en el lugar de acción ( y no en otros).

C.- Retención de la especie activa en el lugar de acción

A.- Transporte selectivo.

Es muy importante si el fármaco es tóxico (ej: antitumorales). Se

consigue utilizando biomoléculas como grupos de transporte:

- Nutrientes celulares (proteínas, péptidos, aminoácidos)

- Hormonas

- Anticuerpos

- Polímeros

a) Bases del DNA (o aa) como transportadores (de antitumorales).

Los tejidos tumorales tienen una mayor demanda de bases púricas

y pirimidinicas (y de proteínas), porque sintetizan más DNA que otras

células. Por tanto, la uracilmostaza tiene más probabilidades de ser

captada por el tumor que por otro tejido.

b) Macromoléculas: Polímeros o proteínas con anticuerpos como

transportadores.

Los polímeros:

- presentan baja absorción por vía oral,

- entran en las células por pinicitosis (muchos actúan en el núcleo:

hormonas y antitumorales).

Elementos del profármaco:

1- Polímero de poli -aminoácidos (para que pueda ser

degradado por los lisosomas mejor que los sintéticos) que

actúa en el reconocimiento de los receptores de membrana.

2- Grupos solubilizantes (control hidro/lipofilia)

3- Cadena espaciadora entre el fármaco y polímero para que no

haya problemas estéricos en la liberación del fármaco

(hidrólisis del fragmento activo).

4- Fármaco

5- Fragmento que asegure la distribución selectiva. El fármaco

va dirigido con un anticuerpo específico hacia antígenos de

la superficie de un tumor para lograr un transporte selectivo

hacia éste.

Se fija el fármaco (ej: mostaza) y el transportador a un soporte

peptídico con residuos de aminoácidos ácidos (Glu, Asp) mediante un

NH2 y forma una amida. El soporte protéico aprovecha el mecanismo

de pinocitosis de la célula y el fármaco es captado, una vez allí se

libera por las enzimas lisosómicas.

B.- Bioactivación selectiva en el lugar de acción.

Si el transporte no puede ser selectivo se intenta, que el fármaco

sólo sea activo en el lugar que se pretende. Se basa en la explotación

de las diferencias de equipamiento enzimático entre el tejido enfermo

y el sano, o en cualquier otro tipo de diferencia en sus propiedades

químicas (hipóxia, etc.). Por ejemplo:

a) En los tumores sólidos de crecimiento rápido se producen una gran

cantidad de amidasas.

Se prepara una mostaza nitrogenada unida a un aminoácido (para

conseguir una cierta selectividad en el transporte) por un enlace de

tipo amida. Para su activación necesita hidrolizarse la amida y lo que

se libera ya es activo.

b) Los tumores sólidos son hipóxicos en su interior, no están irrigados,

no tienen vasos sanguineos porque el organismo no tenía previsto que

apareciera un tumor ahí. Se han diseñado mostazas nitrogenadas que

son inactivas por efectos aceptores e-, pero se activan por reducción

(grupo nitro impide la activación de la mostaza). Pero si el nitro se

reduce a amino el compuesto se activa selectivamente en los tumores

sólidos donde no hay oxígeno y esta reacción no puede revertir.

C.- Retención de la forma activa en el lugar de acción.

Es la forma ideal de lograr distribución selectiva. Hay dos estrategias:

- Reacción del profármaco con el sitio de acción.

- Alteración de la polaridad de profármaco en el sitio de acción.

a) Reacción del profármaco con el sitio de acción.

La hidrocortisona es un antiinflamatorio esteroídico bastante

tóxico, por lo que se suele emplear para uso tópico. Pero si se absorbe

y pasa a sangre produce efectos secundarios y lo que se busca es que

se quede retenida en la piel. Su profármaco, en su paso por los ácidos

grasos de la piel, se protona y se libera un grupo tiol. Las proteínas de

la piel tienen un alto contenido en cisteina, que también presenta

grupos -SH. Los grupos mercapto reaccionan entre sí formando

puentes disulfuro en un proceso redox. La hidrocortisona queda así

fijada a las proteínas de la piel por el tiol. La hidrólisis del N=C, que

libera la especie activa, es bastante lenta por lo que la hidrocortisona

se libera poco a poco. (Su IT es 8 veces > que la hidrocortisona)

b) Alteración de la polaridad de profármaco en el sitio de acción.

Es relativamente fácil lograr que un fármaco atraviese una

membrana biológica, pero como el paso ocurre en ambos sentidos,

también podrá salir del lugar de acción. Se busca que una vez

atravesada la membrana, el fármaco vea incrementada su polaridad, y

quede retenido en el sitio de acción. Bodor, ha desarrollado un método

para retener fármacos en el SNC, basado en incluir el grupo

dihidropiridina. Los llama "Chemical Delivery Systems" (CDS). Ej:

La dopamina no atraviesa la BHE (demasiado hidrófila) pero su

profármaco dipivaloildopamina, sí (~adrenalina glaucoma). Sin

embargo no es retenida por el SNC, porque atraviesa bien la barrera en

ambos sentidos por difusión pasiva (para que pase la BHE debe haber

una mayor concentración de dopamina es sangre). Otro problema es

que en sangre también hay esterasas y si la dopamina se libera allí

produce efectos secundarios. Solución: un doble profármaco que

atraviesa la BHE y es retenido por el SNC: dipivaloildopamina +

dihidropiridina. En el cerebro se reduce el sistema de dihidropiridina,

con el NADP como cofactor de las oxidoreductasas y se convierte en

piridinio (polar) incapaz de atravesar la barrera y queda retenido.

5.- MODULACIÓN DEL METABOLISMO Y LA ELIMINACIÓN.

OBJETIVOS

1.- Modificar la duración de acción

2.- Prevenir el "efecto de primer paso"

3.- Disminuir la toxicidad

El metabolismo se puede modular de tres maneras:

A) Suprimirlo

B) Transferirlo

C) Acelerarlo

A) SUPRESIÓN DEL METABOLISMO

a) Eliminación rápida.

b) Ausencia de metabolismo. Aplicaciones:

- Aumento de la duración de acción

- Prevención del "efecto de primer paso"

Fármacos en los que hay una "ausencia total" de metabolismo se

llaman FÁRMACOS DUROS. Son fármacos que se acumulan

durante mucho tiempo antes de lograrse eliminar. El problema es que

no se ha podido evitar la aparición de efectos tóxicos.

Estrategias para retrasar el metabolismo de los fármacos:

- Sustitución de un grupo por otro más estable

- Crear un impedimento estérico junto al grupo vulnerable.

- Modificar efectos electrónicos.

1) N -desalquilación ( O -desalquilación)

- Impedimento estérico en la etapa de hidroxilación por la

presencia del tercbutilo.

2) Hidroxilación aromática.

- Inactivación del anillo aromático (efecto aceptor del grupo X),

ya que la hidroxilación depende del caracter nucleófilo del anillo,

a>densidad electrónica > hidroxilación. Se deben introducir grupos

que mantengan la actividad de la molecula.

3) Hidrólisis de ésteres.

-Se reemplaza éster por amida (mayor estabilidad enzimática).

- Impedimento estérico próximo al C=O. Ejemplo: Acetilcolina.

Es un NT del SNC y SN Periférico, pero no se puede administrar

como fármaco porque su semivida plasmática es muy corta. Se han

diseñado compuestos activos sustituyendo el éster por el carbamato

(carbacol), o introduciendo grupos voluminosos.

B) DESVIACIÓN DEL METABOLISMO OXIDATIVO

Aplicaciones: - Disminuir la toxicidad.

Lo ideal es evitar que se formen metabolitos intermedios

altamente reactivos, como los epóxidos. Si esto es imposible por la

existencia de grupos aromáticos, por ejemplo, se pueden introducir

otros grupos que compitan con el anillo aromático en el citocromo P-

450 para su oxidación: TRANSFERENCIA DEL METABOLISMO.

Ejemplo: uso de cadenas alquílicas para regular la hidroxilación

aromática.

C) PROMOCIÓN DEL METABOLISMO NO OXIDATIVO

El metabolismo también puede desviarse hacia rutas no oxidativas

(estas reacciones suelen ser las responsables de los efectos tóxicos por

originar epoxidos, radicales libres, etc). Para quitarle trabajo al hígado,

el metabolismo puede desviarse hacia rutas hidrolíticas, ya que

estas reacciones también pueden darse en sangre, tejidos,etc.

Así surgieron los FÁRMACOS BLANDOS:

Compuestos que son inactivados metabólicamente por una ruta:

a) Sencilla y predecible

b) Preferentemente hidrolítica.

Aplicaciones:- Controlar posología (simplificación del metabolismo)

- Disminuir la toxicidad (metabolismo no oxidativo).

Estrategias del diseño de fármacos blandos:

1.- Análogos "blandos" de fármacos ya conocidos.

2.- Estrategias basadas en el metabolismo de fármacos ya conocidos:

a) Metabolitos activos de alto nivel de oxidación.

b) Análogos estructurales de metabolitos inactivos.

3.- Sustancias endógenas como fármacos "blandos" (Dopamina,

acetilcolina, GABA).

4.- Comp. activados mediante grupos metabólicamente vulnerables

(ésteres de -haloalquilo como antitumorales).

1.- Análogos "blandos" de fármacos ya conocidos.

a) Hay que evitar la presencia de cadenas hidrocarbonadas

largas o cortas (que se metabolizan por oxidación), quitándolas,

reemplazándolas o intercalando ésteres (metabolismo hidrolítico).

b) La cadena hidrocarbonada unida al grupo amonio acelera su

metabolismo si se intercala un éster (o grupo carbonilo) en posición

respecto al nitrógeno porque un grupo aceptor electrónico favorece

la degradación de Hofmann (eliminación de sales de amonio).

c) Si en los ésteres se introduce un grupo que pueda funcionar

como saliente en la posición vecina al oxígeno de un éster, el

metabolismo se hace muy rápido: Inestabilidad química de los

hidroximetil ésteres.

Decametonio: relajante muscular que actúa en la placa motriz

directamente. Se usa como auxiliar en cirugía (fracturas, etc). No

interesa que su duración de acción sea larga (sólo el tiempo de la

operación). Además si pasa a sangre también puede relajar la

musculatura respiratoria (en esto se basa la acción del curare)

produciendo parada respiratoria y muerte por asfixia.

Para conseguir un análogo "blando" del decametonio se intercalan

dos grupos ésteres obteniéndose así, la succinilcolina que se degrada

rápidamente por hidrólisis. En este compuesto es esencial respetar la

distancia entre los dos grupos amonios. En el decametonio hay 10 C y

en la succinilcolina hay 10 átomos de separación.

Atracurio: es un relajante muscular "blando". El fármaco "duro es el

pancuronio.

La diferencia con la degradación de la succinilcolina, es que en

ésta el nitrógeno estaba en al oxígeno del éster y en el atracurio está

en al C=O, por ello no se degrada por hidrólisis si no por una

reacción de Hofmann.

2.- Estrategias basadas en el metabolismo de fármacos ya

conocidos.

a) Metabolitos activos de alto nivel de oxidación.

En cuanto a toxicidad, entre dos fármacos igualmente activos, es

mejor aquel que se encuentre más oxidado, porque será menos tóxico,

ya que ahorramos el trabajo al hígado de oxidarlo. Estos fármacos se

han descubierto cuando haciendo estudios del metabolismo de ciertas

sustancias para diseñar nuevos fármacos, se ha observado que algunos

metabolitos son también activos. Ejemplo: Fenilbutazona y

fluocortolona (antiinflamatorios).

b) Análogos estructurales de metabolitos inactivos.

En los estudios de metabolismo es importante estudiar los metabolitos

inactivos. Por ejemplo, el DDT es un insecticida cuyo metabolismo es

largo y complicado (consiste en ir quitando los átomos de cloro) y

además es oxidativo. Se ha observado que uno de sus metabolitos, es

inactivo pero es fácil de eliminar porque tiene un punto de ataque para

las reacciones de conjugación. Haciendo análogos de este compuesto

para buscar alguno activo se encontró que el éster metílico era activo

como insecticida y además fácil de metabolizarse a ácido y eliminarse.

Este tipo de comportamiento que se busca en los fármacos

blandos, es semejante al de los neurotransmisores, que son sustancias

muy potentes pero que en cuanto se liberan al plasma se metabolizan.

Se habla así de los NT como modelos de fármacos "blandos".