CASOS CLlNICOS

Esferocitosis hereditaria y beta

talasemia menorDr. Gennan F Sáenz*, **Dr. Guillenno Azofeifa***Dra. Xinia Lizano***Dra. Rosario Barboza***Dr. Mario Chaves**Sr. Alberto G. Montero**Sr. Javier Jiménez**

RESUMENEn un niño caucasoide de 7 años de edad,

oriundo de Turrialba, con anemia severa y espleno­megalia, fue posible demostrar una interesante yrara doble condición hematológica hereditaria:esferocitosis y beta talasemia menor. Se pudoconstatar la línea materna para la herencia de labeta-tal, en tanto que lo fue la paterna para la EHde modo indirecto, al conocerse que el padre fueoperado del bazo y que otro hijo suyo murió de unapatología esplénica. Se hace mención de algunascaracterísticas de las EH, del microesferocito, asícomo de los síndromes beta-tal. Finalmente elpropósitus fue esplenectomizado, con buena correc­ción posterior de su hernograma y de su condiciónclínica.

INTRODUCCIONLa esferocitosis hereditaria (EH) es una

anemia hemolítica que se hereda como rasgoautosómico dominante y por cuya conse­cuencia se producen microesferocitos comoresultado de un defecto de membrana. Labeta talasemia menor clásica (beta-tal) forma

* Centro de Investigación en HemoglobinasAnormales y Trastornos Afines, CIHATA,Universidad de Costa Rica, Hospital San Jwmde Dios.

parte de un grupo de anemias hereditarias,clínica y genéticamente heterogéneas, quese caracterizan por eritropoyesis ineficaz,microcitosis con hipocromia y grado variablede hemólisis.

En dos trabajos previos (38,39) habíamosindicado algunos hallazgos en torno a la EH.En otros, hemos señalado el problema de lastalasemias en nuestro país (32,33,34,35,36).En el presente reporte, hacemos mención deun niño caucasoide con franca anemia hemo­lítica en el que demostramos la interesanteconcurrencia de dos trastornos hemolíticoshereditarios, EH y beta-tal menor.

MATERIAL Y METODOS

Propositus:Padecimiento actual (22 de octubre de

1981): Paciente masculino de seis años y diezmeses de edad, referido de la Unidad Sanitariapor cuadro clínico de aproximadamentecuatro a cinco meses de evolución, caracteri­zado por palidez marcada, hiporexia, astenia,adinamia, pérdida de peso, mal estadogeneral y masa palpable abdominal. Luegode examen físico y de exámenes de labora-

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torio se ingresa al servicio de Pediatría con losdiagnósticos de Anemia en estudio yesplenomegalia.

La historia familiar indica lo siguiente: sumadre de 25 años, mulata, es de padrenegroide ya fallecido. Abuelo paterno deraza negra y abuela patema caucasoide;ambos fallecidos. Su madre es caucásica yestá viva. Los abuelos maternos fallecidos.La madre tiene 4 hermanos de padre y madre.Además del propósitus tiene 3 hijos más,todos naturales y en buen estado de salud.El padre del propósitus es caucásico, esple­nectomizado hace varios años, imposible delocalizarle, y se refiere que uno de sus 3hijos legales murió por su mismo problema(bazo grande).

Antecedentes personales no patológicos:Nació en Hospital, pesó 3,2 Kg, no tuvoproblemas al nacimiento, producto desegundo embarazo a término. Desarrollopsicomotor normal. Vacunas completas. Noha padecido de enfermedades exantemáticas.No refiere hospitalizaciones anteriores,alergias, ni traumas anteriores.

Examen físico: Peso 17.5 Kgr., estatura105 cms., temperatura 37.SCo, presiónarterial 110/70. Pálido, adelgazado, aspectode desnutrido de segundo grado, pelosemirrubio. oios negros. O.R.L. normal,hidratado. Oídos con pabellón auricularnormal, tímpano normal. Sin signos de difi­cultad ventilatoria. No se palpan adenome­galias, no se palpa bocio. Tórax simétrico,movimientos respiratorios normales, nosignos de dificultad ventilatoria, pulmoneslimpios bien ventilados. Corazón rítmico, nosoplos. Abdomen blando, depresible, nodoloroso, 3 a 4cm bajo reborde costalderecho. Existe una esplenomegalia 2 a 3 cmbajo reborde costal izquierdo, no doloroso,liso. No se palpan adenopatías inguinales.Las extremidades, tanto superiores comoinferiores, son normales; los genitales sonnormales. Rayos X de tórax: normal, rayosX de abdomen: imagen en hipocondrioizquierdo sugestiva de esplenomegalia. Porlos antecedentes de esplenectomía del padre,por un hermano fallecido de anemia y por elcuadro clínico se hace la impresióndiagnóstica de esferocitosis hereditaria.

Exámenes de laboratorio: Un hemoglobi­nograma completo realizado en el ClHATAde la Universidad de Costa Rica, Hospital

San Juan de Dios, permitió el diagnóstico decerteza de EH más Beta-tal menor.

Evolución: Se traslada paciente a cirugíay se programa cirugía el 02 de noviembre de1981 donde se realiza esplenectomía, hallán­dose un bazo congestivo grado IV. Un día~tes se ponen glóbulos rojos empacados a10 mI por Kg. El paciente cursa un postoperatorio normal y se da salida con citasde control en el octavo día de postoperatoria.

El diagnóstico de egreso es esferocitosishereditaria más beta-tal menor y se realizóesplenectomía.

METonos

Los métodos de los análisis hemato­lógicos utilizados se hallan consignados en laliteratura (11,37), e incluyen Hto, Hb,reticulocitos, morfología eritrocítica y fragi­lidad osmótica (F.O.). Para estos efectoscomo para el resto de los análisis, se usó.angre venosa obtenida estérilmente y anti·coagulada con EDTA (15,18).

En cuanto a la prueba de la autohemólisisutilizamos una prueba simplificada (37).Las haptoglobinas séricas las medimos deacuerdo con el método de Owen et al. (29)Y las bilirrubinas séricas por el método tradi­cional de la diazo-reacción. Se investigó laG6PD eritrocítica a través de las técnicas delcianuro ascorbatb (20) y de la generación deNADPH (5), y las proteínas séricas porelectroforesis en acetato de celulosa. Elescrutinio electroforético de la Hb se hizoen cintas Titán III (Helena) y tampón" detris-EDTA-borato (40). LaHBF se cuantificóde acuerdo con el método de Singer et al.(42) Yla Hb A2 por microcromatografía conDE-52 (12).

RESULTADOS

Al momento del diagnóstico se enconotraron los siguientes resultados en el proPÓ·situs:

Hto 24 mI/dIHb 7.6 g/dICHCM 31.8 g/dIReticulocitos = 9.0%corregidos = 4.8%Indice reticulocitario = 2.4Plaquetas = 620.000/ulMorfología eritrocítica = anisocitosis (++)

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Con presencia de macrocitos, macrocitoscon basoftlia difusa, esferocitos, micro­esferocitos, microcitos simples, micro­citos rupocrómicos, poiquilocitosis (+).algunas células en diana y ocasionaleseritrocitos con punteado basóftlo.

Patrón electroforético Hb = AA2 tHb Az = 6.2% (ni = 2.5-3.8%)HbF = 1.04% (nI = menos de 2.5%)Haptoglobinas = 6 mgfdlElectroforesis de proteínas = normalPruebas para deficiencia de G-6-PD

normalesBilirrubinemia total = 2.6 mg/dlBilirrubinemia indirecta = 1.8 mg/dlF.O. = muy aumentada, tipo EH (con un

declive inicial pequeño de F.O. dismi­nuida)

Autohemólisis = anormal, tipo EHFeS = 95,8 ug/dlCTFFeS = 264 ug/dlIS = 36%Médula ósea = celular, con hiperplasia de

serie roia ae carácter normoblástico (rela­ción G:E, de 1:3). Hemosiderina pre­sente.

Folatos = 16.4 mg/dlB12 = 775 pg/dl

En la madre el hemoglobinograma señalólos siguientes datos:

Hto == 38 mi/diHb = 11.9 g/diCHéM = 31.5 g/diF.O. = ligeramente disminuidaMorfología eritrocítica = ligera microci-

tosis y discreta hipocromia, escasascélulas en diana y punteado basófIlo.

FeS = 161 ug/dlCTFFeS = 254.2 ugfdlIS ::o:: 38%Haptoglobinas = 127 mg/dlPatrón electroforético de la Hb = AAztHbAz == 6.10%HbF :::: 2.0%

Estos resultados permitieron determinaren la madre la existencia de una beta-talmenor clásica, tipo HbA2 alta.

** Departamento de Análisis Clínicos, Facultadde Microbiología, Universidad de Costa Rica,Hospital San Juan de Dios.

DISCUSION

Una extensa revisión de la literatura nospennitió advertir que no existía ningúnreporte de EH más beta-tal menor. El casoque reportamos es interesante por cuanto sepresentan en el paciente estos dos defectoshereditarios: por un lado, un rasgo auto­sómico dominante como lo es la EH y, porel otro, una hemoglobinopatía tipo síndromebeta' talasémico menor. La gravedad de suanemia debemos interpretarla como productofundamentalmente de su EH, pero sin dejarde lado la contribución de su cuadrotalasémico. Debemos destacar los hallazgosproporcionados por el estudio cuidadoso dela morfología eritrocítica. Llamó la atenciónel observar anisocitosis marcada y pobla­ciones eritrocíticas: macrocitos, macrocitoscon basoftlia difusa, macrocitos ligeramentehipocrómicos, mícroesferocitos, esferocitos,microcitos normocrómicos y microcitoshipocrómicos, en unión de una ligerapoiquilocitosis, células en diana y punteadobasófllo. Este cuadro aberrante de la morfo­logía roja fue el primer hallazgo que nosllamó la atención. Luego el- resto de lo!'>análisis nos permitió comprender el por quéde ese pleomorfismo celular al demostrarseanalíticamente la existencia de los trastornoshereditarios: F,O. aumentada, autohemólisisaumentada que corrige con glucosa, esfero­citosis periférica, hiperbilirrubinemia indi­recta y reticulocitosis, como patrón de EH;y, una pequeña población de eritrocitos conF.O. ligeramente disminuida, HbA2 de 6.2%,pobláción celular microcítica hipocrómicay patrones de FeS dentro del ámbito de lanormosideremia. La línea materna de herenciade la beta-tal se pudo confirmar a 1ravés delos hallazgos en cuanto a F.O., niveles deHbA2 y la morfología eritrocítica. La líneapaterna de herencia de la EH se acepta alreferirse en la historia realizada -y por testi­monio de la progenitoria del propósitus-,que el padre fue operado del bazo y que unode sus hijos legales falleció a "consecuenciade la enfermedad heredada del padre". Otrodato que nos llamó la atención fue obtenerun CHCM de 31.8 % en un paciente poseedorde EH, cuando dicho índice es caracterís­ticamente alto en la EH (4,13,16,17). Unavez más, la normalidad de la CHCM en estecaso particular no es sino el resultado de la

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interacción de dos factores: por un lado eldefecto de la EH que tiende a dar CHCMalta en vista de la pérdida de membrana(disminución de la razón superficie/volumen),y, de la beta-tal en que hay depresión desíntesis de Hb, hipocromia y por lo tantobaja CHCM. Uno de los padres biológicosen un caso particular de EH debe esperarseque tenga al gene anormal (en ausencia de larara posibilidad de una nueva mutación) ypOI' supuesto 50 por ciento de sus hijos,como promedio, deberían presentar laanormalidad genética (7). En vista de queaproximadamente el 25 por ciento de loscasos de EH son esporádicos (46), unapenetración incompleta del gene o, menosfrecuentemente, una mutación espontánea,son mecanismos que se han esgrimido paraexplicar las diferencias que se observantratándose de una enfermedad hereditariamediada por un gene autosómico dominante(16,31). En vista de la naturaleza tratable dela enfermedad y de su patrón hereditario dedominación autosómica, es muy importantehacer el diagnóstico correcto de un pacientedado, así como a sus familiares en riesgo dehaber heredado del gene anormal, a efectode poder ofrecerle a todos los afectados eltratamiento efectivo, a saber, la esplenec­tomía. En este sentido, la EH es un ejemploclaro del uso de la genética pani practicar lamedicina preventiva (7). A pesar de que lamayoría de los. pacientes con EH son asinto­máticos, la necesidad de ese diagnósticopreciso eS evidente cuando observamos laseveridad en que pueden presentarse lascomplicaciones por crisis aplástica y hemo­líticas, colelitiasis y enfermedad hemolíticaen el recién nacido (14).

Los microesferocitos presentan una reduc­ción de la superficie de la membrana, encomparación con el volumen celular, que semantiene normal (44). Esto hace a las célulassuceptibles a su atrapamiento y destrucción(lO) o a la lisis osmótica, tal y como sedemuestra con las pruebas de F.O: (7,44,46).

A pesar de que se han reportado variasaberraciones de membrana, los informes soncontroversiales, por lo que la lesión molecularen EH continúa siendo un enigma (1,6,24,27,43). En todo caso, la alteración de lamembrana conduce a una permeabilidadaumentada para los cationes, y, como conse­cuencia a una hiperactividad de la bomba de

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sodio para luchar contra la entrada excesivade ese catión (19,21,45) y la salida depotasio (23). La glicólisis se encuentra muyaumentada, tanto para asegurar el funciona­miento de esta bomba de cationes como porla población de células jóvenes típicas de laenfermedad y por la utilización incrementadade ATP dada por el bombeo adicional decationes a través de la membrana (7). Poralguna razón mal conocida, existe unaanomalía de estructura o a una hiperactividadmetabólica (3,9), siendo la microesferocitosissu consecuencia. Estos lípidos tienden anormalizarse después de la esplenectomía(41), por lo que la anormalidad parece sersecundaria al defecto primario (30). Lomismo se ha señalado para la permeabilidadanormalmente aumentada al sodio (41). Sesabe que prácticamente todo el calcio estáen la membrana, y la acumulación de esecatión se relaciona con una deformabilidaddisminuida de la célula (47). Una disminu­ción de la relación entre ATP e iones Calcio(ATP/Ca++) provoca una mayor rigidez de lamembrana (22,25,48). En EH, hay unamenor cantidad de ATP y a acumular ionescalcio, por lo que se requieren mayoresconcentraciones de ATP para mantener lamembrana con deformabilidad nom1al. Ladepleción de ATP lleva a esferocitosis (28).La evidencia acumulada indica, entonces,que para el mantenimiento normal del eritro­cito bicóncavo se requiere una espectrinanormal adecuadamente fosforilada y quecualquier cambio en el sistema, que iríadesde los niveles de ATP hasta las quinasasde proteína, la espectrina y cualquier otrocomponente de esta cadena de reacciones,llevará aesferocitosis (7). El cambio de formade discocito a esferocito hace a las célulaspoco elásticas y no fIltrables a través de loscapilares esplénicos, que son los tamices másfinos del organismo (46). La F.O. aumentaday la autohemólisis incrementada, corregiblepor glucosa, son la consecuencia de lasanomalías de los cambios iónicos y deglucólisis exagerada resultante (3). Otros dosfactores que pueden contribuir al secuestroesplénico de las células de la EH son, entreotras cosas, el bajo pH y la baja tensión deoxígeno presentes en la pulpa esplénica (2).Una gran parte de los pacientes con esfero­citosis hereditaria desarrolla litiasis biliar sino son esplenectomizados antes de la

pubertad. El retraso en la esplenectomía,p uede ten er consecuencias significativas(46). Otra amenaza que pesa sobre estospacientes es el desarrollo de crisis aplásticasque suelen acompañarse de infecciones.Dado que la demanda de folatos está aumen­tada en este proceso, así como en otrosestados hemolíticos, la administración deácido fólico puede colaborar en disminuirel fallo de la respuesta medular ante unademanda aumentada. La eritropoyesisineficaz tiene escasas consecuencias en unapersona cuyos hematíes tengan Una vidamedia nonnal de alrededor de 120 días.Si la vida media se reduce a unos 10-20 díaso menos, como ocurre con la mayoría depacientes con esferocitosis bereditaria noesplenectomizados, una disminución marcadade la eritropoyesis, asociada con infección,puede representar un serio problema. Enause n cía de infección o de déficit defolatos, la médula ósea suele compensarsesuficientemente como para mantener valoresdel hematocrito por encima del 30 pOr cientoy, en algunos pacientes, por encima del 40por ciento. Por otra parte, las característicascomunes a los desórdenes talasémicos son undesequilibrio en la síntesis de las cadenaspolipeptídicas de globina, disminución de lasíntesis de la hemoglobina reflejada en unbajo nivel de la HCM y por 10 tanto hipo­crom í a. eritrocitosis microcítica, efectodeletéreo sobre las células del exceso decadenas no unidas al polipéptido cuyasíntesis se halla perturbada y herencia de tipomendeliano simple (13). El desequilibrio enla síntesis de globina es entonces el signocaracterístico de las talasemias, ya que sólocon determinadas excepciones, este rasgo esdemostrable en todos los pacientes, seanheterocitotos u homocigotos para un genetalasémico. Quiere decir que la mutacióntalasémica reduce o del todo suprime lasíntesis de una de las cadenas de globinacomo producto sea de defectos cuantitativoso cualitativos de los RNA mensajeros, o amutaciones en los genes o a pérdida de ellos.El diagnóstico convencional de los síndromesde beta-tal requiere de la electroforesis de lahemoglobina, la cuantificación de las frac­ciones menores (por ejemplo hemoglobinas

••• Hospital William AlIen, Turrialba, Caja Costa­rricense de Seguro SociaL

A2 Y F) y, si es pertinente, la medicióncuantitativa del FeS y la determinación delI.S. Se ha sugerido (26) que la Hb A2 sehalla elevada en la beta-tal heterocigota comoresultado de la disminución en la síntesis decadenas beta que ocasiona un incrementocompensatorio en la síntesis de cadenasdelta.

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