talasemia talasemia servicio de hematología- oncología hospital de pediatría prof. dr. j. p....

TalasemiaTalasemia

Servicio de Hematología- OncologíaServicio de Hematología- Oncología

Hospital de Pediatría “Prof. Dr. J. P. Hospital de Pediatría “Prof. Dr. J. P.

Garrahan”Garrahan”

Buenos Aires Buenos Aires

ArgentinaArgentina

DEFINICIÓNDEFINICIÓN

Síntesis disminuida o ausente de una o más cadenasSíntesis disminuida o ausente de una o más cadenas

de globina (de globina ())

El tipo de Talasemia dependerá de la o las cadenas El tipo de Talasemia dependerá de la o las cadenas

afectadasafectadas

La La Talasemia, sola o asociada a otras variantes Talasemia, sola o asociada a otras variantes

estructurales de hemoglobina, es la forma más estructurales de hemoglobina, es la forma más

frecuente de Talasemia.frecuente de Talasemia.

Su control y manejo ocasionan un grave problema Su control y manejo ocasionan un grave problema

de Salud Pública, sobretodo en los países del Tercer de Salud Pública, sobretodo en los países del Tercer

MundoMundo

CLASIFICACIÓN, NOMENCLATURA, CLASIFICACIÓN, NOMENCLATURA, RELACIÓN GENOFENOTIPORELACIÓN GENOFENOTIPO

Clasificación basada en las manifestaciones Clasificación basada en las manifestaciones

clínicas:clínicas:

Talasemia Mayor:Talasemia Mayor: forma severa, dependiente forma severa, dependiente

de transfusiones, anemia de Cooley de transfusiones, anemia de Cooley

Talasemia Menor:Talasemia Menor: portador asintomático portador asintomático

Talasemia Intermedia:Talasemia Intermedia: se reserva para se reserva para

describir a un grupo de pacientes cuyas describir a un grupo de pacientes cuyas

manifestaciones clínicas se encuentran entre manifestaciones clínicas se encuentran entre

Talasemia MayorTalasemia Mayor y y Talasemia Menor.Talasemia Menor.

CLASIFICACIÓN, NOMENCLATURA, CLASIFICACIÓN, NOMENCLATURA, RELACIÓN GENOFENOTIPORELACIÓN GENOFENOTIPO

Clasificación Clasificación Talasemia MenorTalasemia Menor

Talasemia Menor Hb ATalasemia Menor Hb A22 aumentada aumentada

Talasemia Menor Hb ATalasemia Menor Hb A22 normal normal

Morfología típica de TalasemiaMorfología típica de Talasemia

Sin alteraciones hematológicas Sin alteraciones hematológicas “Portadores silentes”“Portadores silentes”

Talasemia Menor Hb F o Hb A2 inusualmente Talasemia Menor Hb F o Hb A2 inusualmente

altasaltas

Talasemia con herencia dominanteTalasemia con herencia dominante

Talasemia genéticamente no asociada a locus Talasemia genéticamente no asociada a locus

TALASEMIA MAYORTALASEMIA MAYOR

Trastorno de la síntesis de cadenas Trastorno de la síntesis de cadenas , ,

en las cuales la vida sólo puede en las cuales la vida sólo puede

mante-nerse por transfusiones mante-nerse por transfusiones

regulares. regulares.

Cooley, T BCooley, T B y y Lee, P. A Series of Cases Lee, P. A Series of Cases

of Splenomegaly in Children, with of Splenomegaly in Children, with

Anemia and Peculiar Bone Changes. Anemia and Peculiar Bone Changes.

Trans Am Pediatric Soc, 37:29-90, Trans Am Pediatric Soc, 37:29-90,

1925.1925.

Cooley, T B, Witwer E R, Lee, P. Cooley, T B, Witwer E R, Lee, P.

Anemia in Children with Splenomegaly Anemia in Children with Splenomegaly

and Peculiar Changes in Bone: Report and Peculiar Changes in Bone: Report

of Cases.of Cases. Am J Dis Child, 34:347, 1927Am J Dis Child, 34:347, 1927..

TALASEMIA MAYORTALASEMIA MAYOR

DJ Weatherall y JB Clegg (2000) DJ Weatherall y JB Clegg (2000)

The Thalassaemia Syndromes. The Thalassaemia Syndromes.

Oxford, Blackwell ScienceOxford, Blackwell Science

Clara diferencia entre pacientes Clara diferencia entre pacientes

sin / con tratamiento adecuadosin / con tratamiento adecuado

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓNEVOLUCIÓN

Las cadenas Las cadenas remplazan a las cadenas remplazan a las cadenas durante los durante los

primeros meses de vidaprimeros meses de vida

Formas severas Formas severas 1er año de vida 1er año de vida

EDAD Y SÍNTOMAS AL DIGNÓSTICOEDAD Y SÍNTOMAS AL DIGNÓSTICO

0 3 6 Nac. 3 6 0 3 6 Nac. 3 6


Kattamis y col. (1975) Promedio 13.1 meses (Kattamis y col. (1975) Promedio 13.1 meses ( 8.1) 8.1)

Cao (1988) Cao (1988)

Promedio 8.4 meses (Promedio 8.4 meses ( 9.1) transfusión 9.1) transfusión

dependientes dependientes

Promedio 17.4 meses (Promedio 17.4 meses ( 11.8) transfusión no 11.8) transfusión no

dependientesdependientes

EDAD Y SÍNTOMAS AL DIGNÓSTICOEDAD Y SÍNTOMAS AL DIGNÓSTICO


EDAD PRESENTACIÓN EDAD PRESENTACIÓN

Edad Edad

(años)(años)

TalasemiaTalasemia

MayorMayor

TalasemiaTalasemia

IntermediaIntermedia

< 1< 1 62 %62 % 11 %11 %

1 – 21 – 2 35 %35 % 30 %30 %

> 2> 2 9 %9 % 59 %59 %

TotalTotal 121121 3737

Modell, 1984

TALASEMIA AL DIAGNÓSTICOTALASEMIA AL DIAGNÓSTICO

TalasemiaTalasemia

MayorMayor

Talasemia Talasemia


ClínicaClínica

Presentación Presentación

(años)(años)< 2< 2 > 2> 2

Hb (g/dl)Hb (g/dl) < 7< 7 8 - 108 - 10

VisceromegaliaVisceromegalia

ssSeveraSevera Moderada - severaModerada - severa


TalasemiaTalasemia

MayorMayor

Talasemia Talasemia


HematologíaHematología

Hb F (%)Hb F (%) > 50> 50 10-5010-50

Hb A2 (%)Hb A2 (%) < 4< 4 > 4> 4


TalasemiaTalasemia

MayorMayor

Talasemia Talasemia


GenéticoGenético

PadresPadres Ambos portadores Ambos portadores

de de tal Hb A2 tal Hb A2

aumentadaaumentada

Uno o ambos Uno o ambos

portadores portadores

atípicosatípicos

tal HbF elevadatal HbF elevada

tal HbA2tal HbA2

borderlineborderline


TalasemiaTalasemia

MayorMayor

Talasemia Talasemia


MolecularMolecular

• MutaciónMutación

• Coherencia Coherencia

tal tal

• PHHFPHHF

• TalasemiaTalasemia

• Polimorf Polimorf G G

XmnIXmnI

SeveraSevera

NoNo

NoNo

NoNo

NoNo

Leve - SilenteLeve - Silente

SiSi

SiSi

SiSi

SiSi

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS AL DIAGNÓSTICOAL DIAGNÓSTICO

Hemoglobina <6 g/dl (6-9)Hemoglobina <6 g/dl (6-9)

Retardo de crecimientoRetardo de crecimiento

Palidez progresivaPalidez progresiva

InapetenciaInapetencia

DiarreaDiarrea

Irritabilidad, Sudoración profusaIrritabilidad, Sudoración profusa

InfeccionesInfecciones

Distensión abdominalDistensión abdominal

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALESDIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

InfeccionesInfecciones

Leucemias agudasLeucemias agudas

LMC juvenilLMC juvenil

Anemias diseritropoyéticasAnemias diseritropoyéticas

Deficiencia de hierro severaDeficiencia de hierro severa

MalariaMalaria

Hb F

Precursores consobrevida selectiva

Desnaturalización

Degradación

Hb F en GR

Afinidad O2

Hemólisis Destrucción Precursoreseritroides

Esplenomegalia Vol. Plasmático

Eritropoyesisineficaz

Anemia

EritropoyetinaTransfusión

Sobrecarga FeExpansión MO

Deformación óseaDéficit fólico

Gota“Paciente Consumido”

Déficit hormonalDaño hepáticoDaño cardíaco

EXCESOEXCESO


CLÍNICACLÍNICA

DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICO DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICO

TARDÍOTARDÍO

ERROR EN DIAGNÓSTICO FAMILIARERROR EN DIAGNÓSTICO FAMILIAR

TRATAMIENTO INADECUADOTRATAMIENTO INADECUADO

MÚLTIPLES COMPLICACIONESMÚLTIPLES COMPLICACIONES

EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADOADECUADO

Retardo de crecimientoRetardo de crecimiento

Palidez, tinte ictéricoPalidez, tinte ictérico

Pigmentación gris-marrónPigmentación gris-marrón

Estado hipermetabólicoEstado hipermetabólico

Musculatura pobre. Genu valgumMusculatura pobre. Genu valgum

Pérdida de la grasa corporal. Pérdida de la grasa corporal.

Extremidades delgadasExtremidades delgadas

Distensión abdominal Distensión abdominal

(esplenomegalia)(esplenomegalia)

Úlceras cutáneas Úlceras cutáneas

Facies particularesFacies particulares

Cráneo protuberanteCráneo protuberante

Hipertrofia maxilar Hipertrofia maxilar

Exposición de los incisivos Exposición de los incisivos

superioressuperiores

Eminencias malares prominentesEminencias malares prominentes

Depresión del puente nasalDepresión del puente nasal

Edema palpebralEdema palpebral

Aspecto mongoloideAspecto mongoloide


Alteraciones esqueléticasAlteraciones esqueléticas

CráneoCráneo

Ribete en cepilloRibete en cepillo

dilatación diploedilatación diploe

yy

crecimiento del hueso crecimiento del hueso

subperiosticosubperiostico


Alteraciones esqueléticasAlteraciones esqueléticas

Huesos largos / ManosHuesos largos / Manos

Cortical adelgazada con Cortical adelgazada con

rarefacción porosararefacción porosa



CLÍNICACLÍNICA

DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICODIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICO

DEMOSTRAR AMBOS PADRES DEMOSTRAR AMBOS PADRES

PORTADORESPORTADORES

TRATAMIENTO ADECUADOTRATAMIENTO ADECUADO

CRECIMIENTO NORMALCRECIMIENTO NORMAL

EVOLUCIÓN CON TRATAMIENTOEVOLUCIÓN CON TRATAMIENTO

Tratamiento transfusional sin tratamiento quelanteTratamiento transfusional sin tratamiento quelante

Asintomático 1ra. Década de la vidaAsintomático 1ra. Década de la vida

Complicaciones relacionadas a la sobrecarga de hierroComplicaciones relacionadas a la sobrecarga de hierro

Complicaciones endócrinasComplicaciones endócrinas

Complicaciones hepáticasComplicaciones hepáticas

Complicaciones cardíacasComplicaciones cardíacas

Buen tratamiento quelanteBuen tratamiento quelante

Buen crecimiento y desarrollo puberalBuen crecimiento y desarrollo puberal

Madurez sexualMadurez sexual

COMPLICACIONESCOMPLICACIONES

EsplenomegaliaEsplenomegalia

Discomfort abdominalDiscomfort abdominal

Bazo Bazo Hematopoyesis Ineficaz Hematopoyesis Ineficaz aumento aumento

demanda metabólicademanda metabólica

Anemia,trombocitopenia,neutropeniaAnemia,trombocitopenia,neutropenia

Sobrevida acortada GR autólogosSobrevida acortada GR autólogos

Atrapamiento de GRD Atrapamiento de GRD

Expansión del volumen plasmáticoExpansión del volumen plasmático

Sobrecarga de hierroSobrecarga de hierro

Whipple y Bradford (1936) detección en Whipple y Bradford (1936) detección en

autopsiasautopsias

Secundaria a absorción intestinal + Secundaria a absorción intestinal +

transfusionestransfusiones

Modell (1976) 28 g de hierro (11 años) Modell (1976) 28 g de hierro (11 años)

complicaciones hepáticas, cardíacas y complicaciones hepáticas, cardíacas y

endócrinasendócrinas


Complicaciones CardíacasComplicaciones Cardíacas

Causa de muerte en pacientes con o sin Causa de muerte en pacientes con o sin

transfusionestransfusiones

Etiología de las Complicaciones CardíacasEtiología de las Complicaciones Cardíacas

MultifactorialMultifactorial

Anemia crónicaAnemia crónica

Sobrecarga de hierroSobrecarga de hierro

Consecuencias de miocarditis, pericarditis, Consecuencias de miocarditis, pericarditis,

enfermedad pulmonar, otrasenfermedad pulmonar, otras


COMPLICACIONES CARDÍACASCOMPLICACIONES CARDÍACAS

AnemiaAnemia

Aumento contractilidad ventrículo izquierdoAumento contractilidad ventrículo izquierdo

Aumento gasto cardíacoAumento gasto cardíaco

Hipertrofia ventrículo izquierdoHipertrofia ventrículo izquierdo

Dilatación ventrículo izquierdoDilatación ventrículo izquierdo

Insuficiencia cadíacaInsuficiencia cadíaca

Kremastinos (1996) Predisposición a miocarditisKremastinos (1996) Predisposición a miocarditis

Predisposición a pericarditisPredisposición a pericarditis

Grisaru (1990) Hipertensión pulmonar Grisaru (1990) Hipertensión pulmonar

sobrecarga VDsobrecarga VD

Hipertensión pulmonar Hipertensión pulmonar secundaria a secundaria a

microembolias Wasi (1982) Detección en microembolias Wasi (1982) Detección en

autopsias Hb E/b Talasemiaautopsias Hb E/b Talasemia


Anatomía Patología Anatomía Patología

Coloración marrón (herrumbre) miocardioColoración marrón (herrumbre) miocardio

Aumento de peso del órgano Aumento de peso del órgano

Hipertrofia biventricularHipertrofia biventricular

Dilatación globalDilatación global

PericarditisPericarditis


Anatomía PatológicaAnatomía Patológica

Contenido de hierro variable (0.9-9.2 mg/g Contenido de hierro variable (0.9-9.2 mg/g

TCS)TCS)

Distribución de hierro con predominio de zonasDistribución de hierro con predominio de zonas

Disrupción de fibras de miocardioDisrupción de fibras de miocardio

Fibrosis en grado variable Fibrosis en grado variable


FisiopatologíaFisiopatología

El corazión puede acomodar menor cantidad de El corazión puede acomodar menor cantidad de

hierro que el hígado (menor proteína de hierro que el hígado (menor proteína de

depósito)depósito)

Mayor sensibilidad al daño oxidativo del hierro Mayor sensibilidad al daño oxidativo del hierro

librelibre

Hierro en miocardio interfiere la función Hierro en miocardio interfiere la función

diastólicadiastólica

Relajación inadecuada, despolarización Relajación inadecuada, despolarización

temprana y falla en la contractilidadtemprana y falla en la contractilidad


FisiopatologíaFisiopatología

Radicales libres Radicales libres Daño la membrana lisosomal, Daño la membrana lisosomal,

Disrupción del sarcolemaDisrupción del sarcolema

Inhibición de la cadena respiratoria Inhibición de la cadena respiratoria

mitocondrial mitocondrial

La magnitud de la sobrecarga de hierro es el factor La magnitud de la sobrecarga de hierro es el factor

más importante en el desarrollo de la enfermedad más importante en el desarrollo de la enfermedad

cardíacacardíaca

La miocarditis y la enfermedad pulmonar agravan La miocarditis y la enfermedad pulmonar agravan

la enfermedad cardíaca inducida por el hierrola enfermedad cardíaca inducida por el hierro


ClínicaClínica

Extremadamente variableExtremadamente variable

Pacientes >15 añosPacientes >15 años

Regimen con hemoglobinas pre transfusional Regimen con hemoglobinas pre transfusional

altas y sin quelación adecuadaaltas y sin quelación adecuada

Hierro hepático >15mg/g TSHierro hepático >15mg/g TS


Descripsión clínica Engle (1964)Descripsión clínica Engle (1964)

Primera etapa Primera etapa 10 años, agrandamiento cardíaco progresivo10 años, agrandamiento cardíaco progresivo

Segunda etapa Segunda etapa 11 años pericarditis (no infecciosa), con 11 años pericarditis (no infecciosa), con

derrame pericárdico importantederrame pericárdico importante

Tercera etapaTercera etapa Bloqueo de 1er grado, extrasítoles Bloqueo de 1er grado, extrasítoles

auricularrres ocasionales y ondas T anormalesauricularrres ocasionales y ondas T anormales

Cuarta etapa Cuarta etapa Insuficiencia cardíaca congestiva Insuficiencia cardíaca congestiva

biventricular con alteraciones graves en la conducción y biventricular con alteraciones graves en la conducción y

ritmo. ritmo.

En pacientes con buen tratamiento quelante las alteracions En pacientes con buen tratamiento quelante las alteracions

son más sutiles y multifactorialesson más sutiles y multifactoriales


DiagnósticoDiagnóstico

ProblemáticoProblemático

Rx toraxRx torax

ECG,ecocardiogramaECG,ecocardiograma

HolterHolter

MRIMRI

MRIT2*MRIT2*

TratamientoTratamiento

Quelación intensivaQuelación intensiva

Medicación cardiológicaMedicación cardiológica


Realizar un diagnóstico correctoRealizar un diagnóstico correcto

Consejo genético familiarConsejo genético familiar

Tratamiento MultidisciplinarioTratamiento Multidisciplinario

Trabajo conjunto con Asociaciones de Pacientes y Trabajo conjunto con Asociaciones de Pacientes y

PadresPadres

CONCLUSIÓNCONCLUSIÓN

TALASEMIA INTERMEDIATALASEMIA INTERMEDIA

Anemia moderada, ictericia, esplenomegalia.Anemia moderada, ictericia, esplenomegalia.

Nomenclatura:Nomenclatura:

La Malattia di Rietti Greppi Micheli (Bannerman, La Malattia di Rietti Greppi Micheli (Bannerman,

1961, Weatherall, 1980)1961, Weatherall, 1980)

La forma anémica del Trastorno hematológico La forma anémica del Trastorno hematológico

del Mediterráneo (Chini y col 1949)del Mediterráneo (Chini y col 1949)

La microcitosis constitucional (Bianco, 1952)La microcitosis constitucional (Bianco, 1952)

Talasemia Intermedia (Sturgeon, 1955)Talasemia Intermedia (Sturgeon, 1955)


El término es descriptivo de una situación clínica muy El término es descriptivo de una situación clínica muy

amplia caracterizada por:amplia caracterizada por:

Anemia moderada Hemoglobina 8-10g/dlAnemia moderada Hemoglobina 8-10g/dl

Anemia severa Anemia severa

Esplenomegalia variable a severa. HiperesplenismoEsplenomegalia variable a severa. Hiperesplenismo

Focos de hematopoyesis extramedularFocos de hematopoyesis extramedular

Malformaciones óseas variables. Osteoporosis. Malformaciones óseas variables. Osteoporosis.

FracturasFracturas

Crecimiento variableCrecimiento variable

Requerimiento transfusional variableRequerimiento transfusional variable


Base MolecularBase Molecular

La clave es el disbalance entre cadenas La clave es el disbalance entre cadenas y y que que

deteremina el daño severo y la muerte de los deteremina el daño severo y la muerte de los

precursores eritroides.precursores eritroides.

Relación directa entre exceso cadenas alfa y Relación directa entre exceso cadenas alfa y

eritropoyesis ineficaz. Por lo tanto:eritropoyesis ineficaz. Por lo tanto:

Sintesis subnormal de cadenas Sintesis subnormal de cadenas menor menor

disbalance entre cadenas disbalance entre cadenas

Síntesis aumentada de cadenasSíntesis aumentada de cadenasneutralización de neutralización de

cadenas cadenas

síntesis disminuida de cadenas síntesis disminuida de cadenas menor menor

disbalance entre cadenas disbalance entre cadenas


TalasemiaTalasemia

MayorMayor

Talasemia Talasemia


ClínicaClínica

Presentación Presentación

(años)(años)< 2< 2 > 2> 2

Hb (g/dl)Hb (g/dl) < 7< 7 8 - 108 - 10

VisceromegaliaVisceromegalia

ssSeveraSevera Moderada - severaModerada - severa


TalasemiaTalasemia

MayorMayor

Talasemia Talasemia


HematologíaHematología

Hb F (%)Hb F (%) > 50> 50 10-5010-50

Hb A2 (%)Hb A2 (%) < 4< 4 > 4> 4


TalasemiaTalasemia

MayorMayor

Talasemia Talasemia


GenéticoGenético

PadresPadres Ambos portadores Ambos portadores

de de tal Hb A2 tal Hb A2

aumentadaaumentada

Uno o ambos Uno o ambos

portadores portadores

atípicosatípicos

tal HbF elevadatal HbF elevada

tal HbA2tal HbA2

borderlineborderline


TalasemiaTalasemia

MayorMayor

Talasemia Talasemia


MolecularMolecular

• MutaciónMutación

• Coherencia Coherencia

tal tal

• PHHFPHHF

• TalasemiaTalasemia

• Polimorf Polimorf G G

XmnIXmnI

SeveraSevera

NoNo

NoNo

NoNo

NoNo

Leve/ SilenteLeve/ Silente

SISI

SISI

SISI

SISI


Suplementación de fólico y Suplementación de fólico y

vitaminas vitaminas

Terapia transfusionalTerapia transfusional

EsplenectomíaEsplenectomía

Tratamiento quelanteTratamiento quelante

talasemia talasemia servicio de hematología- oncología hospital de pediatría prof. dr. j. p....

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