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Med Clin (Barc). 2018;151(2):71–79

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evisión

ncefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA

ar Guaspa y Josep Dalmaua,b,c,d,∗

Servei de Neurologia, Institut Clínic de Neurociències, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona, EspanaLaboratori d’Immunologia Clínica i Experimental, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, EspanaDepartment of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia, EE. UU.Institució Catalana de Recerca i Estudis Avanc ats (ICREA), Barcelona, Espana

nformación del artículo

istoria del artículo:ecibido el 28 de julio de 2017ceptado el 7 de octubre de 2017n-line el 26 de noviembre de 2017

alabras clave:nticuerpoutoinmunencefalitisMDAeceptor

r e s u m e n

La encefalitis asociada a anticuerpos contra el receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) se caracteriza por lapresencia de anticuerpos contra la subunidad GluN1 del NMDAR, resultando en síntomas parecidos a losobservados en modelos de alteración genética o antagonistas farmacológicos del receptor. Los pacientessuelen ser adultos jóvenes, predominantemente mujeres, y ninos/as que presentan de manera rápida ysecuencial: psicosis, movimientos anormales, disfunción autonómica y coma. Las crisis epilépticas sonvariables y pueden ocurrir en cualquier momento de la evolución. La enfermedad suele confundirse conencefalitis virales, procesos psiquiátricos primarios, ingesta de drogas y síndrome neuroléptico maligno.El 50% de las mujeres jóvenes tienen un teratoma de ovario; en ninas y varones, la presencia de untumor es infrecuente. En algunos pacientes la enfermedad es iniciada por una encefalitis herpética. Elreconocimiento de la encefalitis anti-NMDAR es importante porque, a pesar de su gravedad, la mayoríade los pacientes responden a la inmunoterapia.

© 2017 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Encephalitis associated with antibodies against the NMDA receptor

eywords:ntibodiesutoimmunencephalitisMDAeceptor

a b s t r a c t

The encephalitis associated with antibodies against the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) is cha-racterized by the presence of antibodies against the GluN1 subunit of this receptor, resulting in symptomsthat are similar to those observed in models of genetic or pharmacologic reduction of NMDARs. Patientsare usually young adults, predominantly women, and children who develop, in a sequential manner,rapidly progressive symptoms including psychosis, abnormal movements, autonomic dysfunction, andcoma. Epileptic seizures are variable and can occur throughout the course of the disease. The disease isoften mistaken as viral encephalitis, primary psychiatric disorders, drug abuse, or neuroleptic malignant

syndrome. About 50% of young women have an ovarian teratoma; in young girls and men the presenceof a tumour is infrequent. In some patients, the disease is triggered by herpes simplex encephalitis. Therecognition of anti-NMDAR encephalitis is important because, despite its severity, most patients respondto immunotherapy.

© 2017 Elsevier Espana, S.L.U. All rights reserved.

ntroducción

El síndrome y los anticuerpos asociados a la encefalitisnti-receptor N-metil-D-aspartato (encefalitis anti-NMDAR) fueron

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: Jdalmau@clinic.cat (J. Dalmau).

https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.015025-7753/© 2017 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

inicialmente descritos en el ano 2005 en 4 mujeres jóvenes que pre-sentaron de manera subaguda alteraciones de conducta y psicosisen el contexto de una encefalitis asociada a disminución del nivelde consciencia e hipoventilación central1. Las 4 pacientes teníanun teratoma de ovario y 3 de ellas mejoraron con inmunoterapia,

lo cual aumentó la sospecha de que se trataba de la misma enfer-medad, iniciando estudios que culminaron en la identificación deanticuerpos contra un antígeno de superficie neuronal que en 2007

72 M. Guasp, J. Dalmau / Med Clin (Barc). 2018;151(2):71–79

A LCR paciente LCR controlB

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Figura 1. Reactividad de los anticuerpos anti-NMDAR con cerebro y cultivos de neuronas de rata. Sección coronal de cerebro de rata mostrando la reactividad del líquidocefalorraquídeo (LCR) de una paciente con encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR (A). Una sección contigua de cerebro se ha incubado con el LCR de una persona sinanticuerpos contra el NMDAR (B). Los anticuerpos anti-NMDAR muestran una tinción intensa y altamente característica del neuropilo del cerebro, especialmente en losh r), el Le s se mE

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ipocampos. El panel C muestra que en cultivos de neuronas vivas (sin permeabilizaxperimento utilizando el LCR control (sin anticuerpos). Los núcleos de las neuronascala en B = 2 mm, y en D = 10 �m.

ue reconocido como el NMDAR2. Desde entonces, esta enfermedada pasado a ser la encefalitis autoinmune mediada por anticuerposeuronales más frecuente y mejor estudiada3-5.

El NMDAR se compone de 4 subunidades (2 GluN1 y 2 GluN2) actúa como receptor ionotrópico excitatorio postsináptico. Tienen papel crucial en los mecanismos de plasticidad sináptica nece-arios para el aprendizaje, la memoria y la cognición. La subunidadluN1 es obligatoria, mientras que las subunidades GluN2 (A,, C, D) varían en función de la región cerebral, la localizaciónináptica o extrasináptica, y el desarrollo cerebral6. Un aspectomportante de la encefalitis anti-NMDAR es que los anticuerposan específicamente dirigidos contra una región extracelular dea subunidad GluN1, tienen efectos patogénicos demostrados en

odelos in vitro e in vivo7-10 y resultan en un síndrome altamentespecífico y reconocible11. Estas características los diferencian deos anticuerpos descritos en una amplia variedad de procesos (lupusritematoso sistémico, neurodegeneración, procesos víricos, entretros), en los que la diana son las subunidades GluN212,13. Estosnticuerpos no se asocian a ningún síndrome específico y en laayoría de los casos su valor clínico y patogénico es incierto.Esta revisión se centra en las manifestaciones clínicas, el diag-

óstico diferencial y el tratamiento de la encefalitis anti-NMDAR.

pidemiología

Debido a que el descubrimiento de la encefalitis anti-NMDARs reciente, su incidencia es todavía poco conocida. Estudiosn Holanda la estiman en 2-3 casos por millón de habitantes;in embargo, nuestra experiencia en un estudio prospectivo quectualmente estamos realizando en Espana sugiere una incidenciauperior. Un estudio sobre la etiología de las encefalitis en el Reino

nido mostró que la encefalitis anti-NMDAR era la segunda causaás frecuente de encefalitis autoinmune (detrás de la encefalomie-

itis aguda diseminada [ADEM]) y la primera causa de encefalitisediada por anticuerpos antineuronales. En un centro de EE. UU.

CR de la paciente reacciona con la superficie neuronal; el panel D muestra el mismouestran tenidos con DAPI (4’,6-diamidino-2-fenilindole).

(California Encefalitis Project) dedicado al estudio de las causas y laepidemiología de las encefalitis, la encefalitis anti-NMDAR fue másfrecuente que cualquier forma individual de encefalitis vírica14.

Los pacientes con encefalitis anti-NMDAR suelen ser jóvenes(la edad media de presentación es de 23 anos) y predomina en elsexo femenino (4:1)5. La enfermedad puede afectar también a hom-bres y el intervalo de edad puede variar entre pocos meses (el másjoven de los pacientes hasta ahora estudiados tenía 2 meses) y másde 85 anos15. Se estima que un 40% de los pacientes tienen menosde 18 anos de edad; en cambio, solo un 5% de ellos son mayores de45 anos16.

Etiopatogenia

El estudio histopatológico de biopsias cerebrales y necrop-sias de pacientes con encefalitis anti-NMDAR muestra levesinfiltrados inflamatorios, ausencia o discreta pérdida neuronal,activación microglial y depósitos de inmunoglobulina G (IgG)sin complemento2,17. Además, el patrón inmunohistoquímicode la IgG presente en el cerebro de estos pacientes se asemeja ala inmunorreactividad de los anticuerpos en estudios con cerebrode rata (fig. 1). Estos hallazgos, junto a la resolución de la enfer-medad con inmunoterapia, indicaron desde un principio que losanticuerpos producían una disfunción neuronal sin alteracionesirreversibles7,9,18, lo cual contrastaba con la degeneración neuro-nal irreversible mediada por citotoxicidad dependiente de célulasT que se observa en los síndromes paraneoplásicos clásicos19,20.

Los anticuerpos actúan de manera selectiva contra epítoposextracelulares conformacionales del NMDAR, lo cual explica quesolo las técnicas que preserven la estructura nativa del antígeno(tejido cerebral, cultivos de neuronas, células transfectadas conel receptor) permitan la detección de los anticuerpos3. Estudios

realizados en cultivos de neuronas evidencian que los anticuer-pos causan la internalización de los NMDAR tanto en neuronasexcitadoras como inhibidoras, lo cual se asocia a una reducciónde las corrientes sinápticas dependientes del NMDAR7,8. Dichos

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M. Guasp, J. Dalmau / Med

fectos in vitro se correlacionan intensa e inversamente con los títu-os de anticuerpos en LCR, son reversibles tras su eliminación del

edio de cultivo y no modifican la complejidad dendrítica ni afec-an a la supervivencia neuronal7,9. En las sinapsis, los anticuerposlteran la interacción entre el NMDAR y el receptor de efrina tipo2 (EphB2, miembro de la superfamilia de receptores tirosina-inasas10,21), encargado de estabilizar el NMDAR en la membranaostsináptica y facilitar los mecanismos de potenciación a largolazo (long-term potentiation o LTP) y de plasticidad sináptica22,23.stas funciones son a su vez críticas en procesos de aprendizaje

memoria24. Por otra parte, se dispone de un modelo animal enue la infusión de anticuerpos procedentes del LCR de pacientesn el sistema ventricular cerebral de ratones ha permitido repli-ar in vivo algunos síntomas de la enfermedad y establecer deorma definitiva el mecanismo patogénico de los anticuerpos9. El

ismo modelo animal fue recientemente replicado utilizando unnticuerpo humano monoclonal recombinante generado a partir deélulas plasmáticas del LCR de un paciente25.

Además de anticuerpos producidos sistémicamente, todos losacientes tienen síntesis intratecal de anticuerpos producidos por

nfiltrados de células plasmáticas en el cerebro17. Los anticuer-os son detectables durante la enfermedad y pueden identificarse,i bien a niveles bajos, después de que el paciente se hayaecuperado26,27. Por lo tanto, la detección de anticuerpos, aunqueuy importante para establecer el diagnóstico de la enfermedad, no

ebe utilizarse para decisiones relacionadas con el mantenimiento la discontinuación del tratamiento27.

anifestaciones clínicas

Muchos pacientes comienzan con un cuadro prodrómico seudo-iral con cefalea o fiebre, que evoluciona en los días sucesivos hacia

n síndrome multifásico y progresivo que recuerda de manera pre-ecible al provocado por los fármacos antagonistas no competitivosel NMDAR (como la ketamina o la fenciclidina28,29), lo cual facilitau reconocimiento (fig. 2).

Tie

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Estado basal

Psicosis

Coma

Pródromospseudo -virales

~1 sem

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1-4 sem

Síntomas psiquiátricos:psicosis, agitación, alucinacmanía, verborrea, mutismo,insomnio, déficits amnésicos(frecuentemente crisis epilép

igura 2. Evolución clínica típica de la encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR. La gráfica maracterístico en una mujer joven con una encefalitis anti-NMDA en su forma de expreresentación inicial suelen ser movimientos anormales, crisis epilépticas, alteración condn la mayoría de los pacientes. Las formas clínicas más leves, sin trastornos que requienfermedad va siendo mejor conocida y se logran un diagnóstico y un tratamiento precocodificada de Kayser y Dalmau32.

arc). 2018;151(2):71–79 73

Unos días después del cuadro prodrómico, la mayoría de lospacientes desarrollan síntomas psiquiátricos que incluyen ansie-dad, insomnio, cambios de personalidad, alucinaciones, ideasparanoides, conducta aberrante, agitación extrema o psicosis3,16,30.El habla puede estar acelerada, pero más frecuentemente hay unareducción progresiva del lenguaje verbal hasta una situación demutismo.

Estas manifestaciones psiquiátricas pueden mostrarse aisla-das durante días o semanas, pero en general pasan a asociarse aalteraciones del movimiento tales como discinesias (típicamenteorofaciales, de tronco y extremidades), coreoatetosis, distonía, rigi-dez y, en ocasiones, opistótonos. En la mayoría de los pacientes,estos síntomas se acompanan de alteraciones autonómicas quepueden incluir hipertermia, taquicardia, sialorrea, fluctuaciones dela presión arterial y, menos frecuentemente, bradicardia (con pau-sas cardíacas que pueden requerir de un marcapasos transitorio31).Durante la enfermedad, los episodios de agitación suelen alternarcon estados catatónicos y el cuadro clínico puede acabar en coma.El 50% de los pacientes necesitan soporte ventilatorio mecánicodebido a hipoventilación central16,32.

Las alteraciones cognitivas y de memoria se manifiestan desdefases precoces de la enfermedad, pero pueden ser difíciles de explo-rar debido a los episodios de agitación y falta de colaboración delos pacientes. Las crisis epilépticas, parciales o generalizadas, pue-den presentarse en cualquier momento de las fases iniciales de laenfermedad30.

Durante la exploración neurológica es frecuente detectar res-puestas disociadas a estímulos diversos; por ejemplo, el pacienteen estado catatónico parece oponerse a la apertura ocular, perono responde a estímulos dolorosos intensos. Estas respuestas sonsimilares a las producidas por antagonistas farmacológicos delNMDAR.

En los ninos/as más jóvenes, los síntomas iniciales de la enferme-dad suelen ser insomnio, irritabilidad, alteraciones del movimiento

o crisis epilépticas, mientras que las alteraciones psiquiátricas sonmenos frecuentes o reconocibles. No obstante, la mayoría de lospacientes suelen evolucionar hacia el mismo grupo de síntomas,

mpo

Fase de cuidados intensivos :Movimientos anormales (discinesias),reacciones disociadas, catatonia, coma,disautonomía, hipoventilación

ses

5-24 meses

Recuperación prolongada / secuelas:disfunción ejecutiva, impulsividad,desinhibición, déficits cognitivos

iones,

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uestra la forma de presentación habitual y el curso clínico multifásico y progresivosión completa. En la población pediátrica y en hombres jóvenes, los síntomas deuctual o insomnio. No obstante, los síntomas suelen evolucionar de manera similarran medidas de soporte vital avanzado, son cada vez más frecuentes conforme laes.

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4 M. Guasp, J. Dalmau / Med

e manera que a las pocas semanas de comenzar la enfermedad, eluadro clínico es muy parecido en ninos y adultos16,33,34.

ruebas complementarias y estudio de anticuerpos

Solo el 35% de los pacientes tienen alteraciones en la RM cere-ral, las cuales son visibles en secuencias de atenuación de fluidosFLAIR), afectan a regiones corticales (cerebrales, cerebelosas) oubcorticales, y pueden captar contraste de manera discreta oransitoria3,16. Aunque no se realizan de manera rutinaria, estudios

ediante PET muestran un gradiente frontooccipital del metabo-ismo cerebral de la glucosa característicamente aumentado a nivelronto-límbico y parietal, y reducido a nivel occipital, que se corre-aciona con la gravedad de la enfermedad35.

El LCR muestra una pleocitosis moderada en el 80% de los pacien-es, hiperproteinorraquia en el 30% y bandas oligoclonales en el 60%.n las fases iniciales de la enfermedad, los estudios de rutina delCR pueden ser aparentemente normales; sin embargo, todos losacientes tienen niveles altos de anticuerpos anti-NMDAR3,16,27,36.

Los estudios electroencefalográficos (EEG) muestran una acti-idad enlentecida y desorganizada, que no se correlaciona con laayoría de los movimientos anormales ni mejora con fármacos

ntiepilépticos. Además de esta actividad enlentecida (ondas theta delta), los registros pueden mostrar actividad epiléptica. Debido

la complejidad de las manifestaciones de la enfermedad, se acon-eja la monitorización con EEG. Aproximadamente, un tercio de losacientes desarrollan un patrón conocido como extreme delta brushactividad delta rítmica continua a 1-3 Hz con actividad beta a 20-0 Hz superimpuesta sobre cada onda delta, de forma simétrica,incrónica y difusa), que se asocia a cuadros clínicos más prolonga-os y graves37.

Todos los pacientes con encefalitis anti-NMDAR tienen anticuer-os en el LCR; en cambio, el 10% no posee anticuerpos detectables en

l suero27. Los anticuerpos son de clase IgG y van específicamenteirigidos contra la subunidad GluN1 (tabla 1). Por otra parte, hayn número creciente de pacientes que son erróneamente diagnos-icados de encefalitis anti-NMDAR debido a resultados falsamente

abla 1riterios diagnósticos de encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR

Diagnóstico probablea

El diagnóstico de encefalitis anti-NMDAR se considera probable si secumplen los tres siguientes criterios:

1. Instauración rápida (en menos de 3 meses) de un mínimo de 4de los siguientes 6 grupos mayores de síntomas:

Alteración cognitivo-conductual o síntomas psiquiátricosTrastorno del lenguaje (discurso verborreico, reducción verbal o

mutismo)Crisis epilépticasMovimientos anormales, discinesias, rigidez o posturas distónicasDisminución del nivel de conscienciaDisfunción autonómica o hipoventilación central2. Al menos uno de los siguientes resultados en las pruebas

complementarias:EEG anormal (enlentecimiento o actividad desorganizada focal o

difusa, actividad epiléptica o extreme delta brush)Líquido cefalorraquídeo con pleocitosis o bandas oligoclonales3. Exclusión razonable de otros trastornos

Diagnóstico definitivoEl diagnóstico de encefalitis anti-NMDAR es definitivo en presencia deuno o más de los 6 grupos mayores de síntomas y anticuerpos IgGanti-GluN1 en líquido cefalorraquídeob , tras la exclusión razonable deotros trastornos

a Alternativamente, el diagnóstico de probable también se puede realizar ante 3e los grupos de síntomas mencionados, asociados a un teratoma.b La determinación de anticuerpos debe realizarse en el líquido cefalorraquídeo. Si

olo se dispone de suero, deben realizarse test confirmatorios (inmunohistoquímicae cerebro o sobre cultivos de neuronas, además de CBA).daptado de Graus et al.4.

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positivos en suero38. El error se debe a varios factores que han sidopreviamente descritos, incluyendo el análisis del suero (sin con-siderar el LCR) mediante un test comercializado (cell-based assay[CBA]) que incluye células que de forma recombinante expresanNMDAR, pero sin pruebas de confirmación adicionales. Estas prue-bas de confirmación (inmunohistoquímica con tejido de cerebroo en cultivos de neuronas) son absolutamente imprescindibles siúnicamente se utiliza suero4. En nuestra experiencia, dichos erro-res se evitan utilizando LCR, que es el test definitivo para estaenfermedad27.

Las isoformas IgM e IgA de anticuerpos contra el NMDAR hansido descritas en algunos pacientes con trastornos psiquiátricosprimarios crónicos, infartos cerebrales, procesos neurodegenera-tivos o incluso en controles sanos. Estos anticuerpos no aportanningún valor adicional al diagnóstico de la encefalitis y carecen designificado clínico39.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico de la encefalitis anti-NMDAR suele retrasarse enmuchos pacientes, posiblemente porque la enfermedad todavía espoco conocida, o bien porque el diagnóstico diferencial es amplioy varía a lo largo del proceso (tabla 2). Considerando el cuadro clí-nico de los pacientes, el diagnóstico diferencial debe establecersecon trastornos psiquiátricos primarios (episodio psicótico agudo,primer brote de esquizofrenia), especialmente en adultos40. Otrasentidades igualmente importantes son las causas infecciosas deencefalitis (de especial relevancia las víricas y, de entre ellas, laencefalitis herpética41) y el uso de drogas psicótropas (fenciclidina,ketamina, sustancias anfetamínicas29).

Otros procesos a tener en cuenta en el diagnóstico diferencialson el síndrome neuroléptico maligno y la catatonia letal, en loscuales también puede observarse la tríada sintomática de altera-ción del estado mental, rigidez y disautonomía, frecuentementeacompanada de hipertermia, acidosis metabólica, rabdomiólisis(con elevación de la enzima creatinfosfocinasa), insuficiencia renalaguda y crisis epilépticas31. La encefalitis anti-NMDAR puede simu-lar estos cuadros sin el antecedente de la toma de fármacosantipsicóticos, pero la confusión diagnóstica aumenta por el hechode que muchos de los pacientes con encefalitis anti-NMDAR son tra-tados con dichos fármacos, de modo que es importante considerarglobalmente el contexto clínico para diferenciar ambas entidades.Además, en un estudio reciente se evidenció una mayor intoleranciaa los antipsicóticos en la población con encefalitis anti-NMDAR42.

Debe tenerse en cuenta que en aproximadamente el 3% depacientes la encefalitis anti-NMDAR coexiste con enfermedadesdesmielinizantes, como ADEM, mielitis o trastornos del espectroneuromielitis óptica (NMOSD) asociados a anticuerpos anti-AQP4 oanti-MOG. El solapamiento de síndromes, ya sea de forma concomi-tante o secuencial en el tiempo, puede ocurrir con expresión clínicao únicamente de neuroimagen del proceso desmielinizante43. Laidentificación de estos cuadros es importante porque puede supo-ner un cambio en el pronóstico y, por lo tanto, en el abordajeterapéutico.

Actualmente se tiene constancia de que varios síndromes pre-viamente definidos de manera parcial o puramente descriptiva enadultos y ninos probablemente se trataran de casos de encefalitisanti-NMDAR. En este sentido, se recomienda la búsqueda de anti-cuerpos en aquellas formas idiopáticas descritas como «encefalitis

letárgica» o «encefalitis idiopática con discinesias». Por ejemplo, enun estudio se identificaron retrospectivamente anticuerpos anti-NMDAR en muestras de LCR del 50% de los pacientes que habíansido clasificados como «encefalitis letárgica»44.

M. Guasp, J. Dalmau / Med Clin (Barc). 2018;151(2):71–79 75

Tabla 2Diagnóstico diferencial de la encefalitis anti-NMDAR

Trastorno Claves para el diagnóstico diferencial

Encefalitis víricas Suele ser el primer diagnóstico presuntivo ante un síndrome neurológico agudo con fiebre y pleocitosis enLCR. La mayoría cursa con mayores niveles de pleocitosis e hiperproteinorraquia. La psicosis y las discinesiasson menos frecuentes

Virus herpes simple (1 y 2), virus de lavaricela-zóster, virus de Epstein-Barr,citomegalovirus, enterovirus

Detección de material genético del virus mediante PCR en el LCR

Virus herpes simple 6 Detección de material genético del virus mediante PCR en el LCR. Suele afectar a inmunodeprimidosRabia Cursa con pleocitosis leve. Frotis de córnea para detección de antígeno; anticuerpos en suero y LCRArbovirus Anticuerpos en LCR

Trastornos psiquiátricos primarios Pueden confundirse con los síntomas psiquiátricos aislados que ocurren al inicio de la encefalitis anti-NMDAR.Es habitual que los pacientes con esta encefalitis sean ingresados inicialmente en unidades de psiquiatría. Adiferencia de los pacientes con encefalitis anti-NMDAR los pacientes con trastornos psiquiátricos primariostienen las exploraciones complementarias dentro de la normalidad

Episodio psicótico agudo/comienzo de trastornopsicótico o afectivoTrastorno conversivo

Consumo de drogas de abuso Sobre todo en adolescentes y adultos jóvenes, con cambios agudos de personalidad y comportamientoasociados a síntomas de hiperactivación dopaminérgica

Ketamina, fenciclidina, cocaína, anfetamínicos(MDMA), cannabinoides

Cribado toxicológico en servicios de urgencias

Síndrome neuroléptico maligno El uso de neurolépticos en fases precoces de la encefalitis anade un factor de confusión. Puede aparecer desdela primera dosis de medicación, se relaciona más frecuentemente con la escalada rápida de las dosis, dosis altasy neurolépticos clásicos. La presencia de discinesias y rasgos catatónicos indica una encefalitis anti-NMDAR

Síndrome serotoninérgico Además de la tríada de alteración del estado mental, rigidez y disautonomía, son típicas la midriasis,hiperreflexia, clonus, diaforesis y aumento de peristaltismo

Catatonia letal Antecedente de esquizofrenia, depresión mayor o manía (puede ser indistinguible del SNM)Encefalitis autoinmunes Asociadas a otros anticuerpos contra proteínas de superficie neuronal

Encefalitis límbica (anti-LGI-1, anti-CASPR2,anti-AMPAR, anti-GABAbR)

Aunque la encefalitis anti-NMDAR es clínica y radiológicamente diferente de la encefalitis límbica, enocasiones se plantea el diagnóstico diferencial. Los criterios de encefalitis límbica están bien definidos. Cadaautoanticuerpo se asocia a un síndrome clínico característico. No suelen presentar discinesias nihipoventilación central. La neuroimagen y el EEG muestran generalmente alteraciones restringidas a loslóbulos temporales mediales, lo cual es muy infrecuente en la encefalitis anti-NMDAR

Encefalitis anti-GABAaR Puede afectar a la edad pediátrica. Son típicas las crisis epilépticas refractarias; en ocasiones hay alteracionesdel movimiento. Frecuentemente se asocia a extensas alteraciones multifocales corticales y subcorticales en laneuroimagen

Encefalitis anti-DPPX También son frecuentes los trastornos del movimiento (mioclonías, temblor), la hiperkplexia, los déficitscognitivos y las crisis epilépticas. Habitualmente se asocia a síndrome diarreico y pérdida de peso. El cursosuele ser más insidioso

Síndrome antifosfolípido Es típica la presentación en forma de corea. Anticuerpos antifosfolípido. Frecuente asociación con lupuseritematoso sistémico y artritis reumatoide

Encefalitis letárgica Entidad mal definida, probablemente incluya a múltiples trastornos. Sus criterios incluyen una encefalitisaguda o subaguda con al menos 3 de los siguientes: signos de afectación de ganglios de la base, crisisoculógiras, oftalmoplejía, comportamiento obsesivo-compulsivo, mutismo acinético, disfunción respiratoriacentral, somnolencia/inversión del ciclo de sueno. Un estudio mostró que el 50% de los pacientes catalogadosde encefalitis letárgica hipercinética tenían en realidad una encefalitis anti-NMDAR44

Síndrome de solapamiento entre anti-NMDAR y NMO Las enfermedades desmielinizantes (ya sea episodios clínicos o radiológicos de EM, NMO, ADEM) puedencoexistir con encefalitis anti-NMDAR (overlap anti-NMDAR-NMO)

Síndromes epilépticos NORSE, FIRES. Principalmente en la edad pediátrica. Actividad epiléptica en EEG. No se asocian a cuadrospsiquiátricos ni trastornos de movimiento. Responden poco al tratamiento

Síndrome Kleine-Levin Hipersomnia, alteraciones de la cognición y del afecto, hiperfagia e hipersexualidad son síntomas que puedenaparecer transitoriamente durante la fase de recuperación de la encefalitis anti-NMDAR, o permanecer comosecuelas

ADEM: encefalomielitis aguda diseminada; AMPAR: receptor del ácido �-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico; AR: artritis reumatoide; CASPR2: contactin-associated protein-like 2; DPPX: dipeptidyl-peptidase-like protein-6; EEG: electroencefalograma; EM: esclerosis múltiple; FIRES: febrile infection-related epilepsy syndrome(síndrome epiléptico relacionado con la infección febril); GABAaR: receptor tipo A del ácido gamma-aminobutírico; GABAbR: receptor tipo B del ácido gamma-aminobutírico;LCR: líquido cefalorraquídeo; LES: lupus eritematoso sistémico; LGI-1: leucine-rich glioma inactivated-1; MDMA: 3,4-metilendioximetanfetamina; NMDAR: receptor de N-metil-D-aspartato; NMO: neuromielitis óptica; NORSE: new onset refractory status epilepticus (estatus epiléptico refractario de nuevo inicio); PCR: polymerase chain reaction(

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reacción en cadena de la polimerasa); SNM: síndrome neuroléptico maligno.

sociación con tumores

La asociación de la encefalitis anti-NMDAR con tumoresepende de la edad y el sexo, siendo el teratoma de ovario elumor más frecuente33. El 56% de las pacientes mayores de 18 anosienen teratomas de ovario uni o bilaterales que contienen tejidoervioso16. Sin embargo, menos de un 9% de las pacientes menorese 14 anos tienen teratomas de ovario. En consecuencia, se reco-

ienda el cribado sistemático de teratomas de ovario mediante

studios por RM o tomografía conmputarizada abdominopélvica ecografía transvaginal en mujeres jóvenes con este tipo de

encefalitis. Los cribados mediante PET de cuerpo entero suelenresultar negativos, puesto que un 70% de los teratomas son benig-nos.

En pacientes varones o mayores de 45 anos de edad, el hallazgode un tumor es infrecuente y su histología es diferente15,45. Sehan descrito casos asociados a tumores de células germinales tes-ticulares, teratomas mediastínicos, carcinoma de pulmón de célulapequena, linfoma de Hodgkin y neuroblastoma.

En caso de no detectarse ningún tumor, se recomienda el cribadotumoral anual durante un plazo de 2-3 anos, particularmente enmujeres jóvenes. El pronóstico es similar en pacientes con o sin

76 M. Guasp, J. Dalmau / Med Clin (Barc). 2018;151(2):71–79

A B C

D

G H I

E F

Figura 3. Dibujos realizados por una paciente con una encefalitis autoinmune postencefalitis herpética, comparando la fase inicial de la enfermedad con la fase postinmuno-terapia. Se muestran a modo de ejemplo unos dibujos realizados por una paciente mujer de 56 anos con una encefalitis autoinmune postencefalitis herpética en el momentode presentación inicial de los síntomas (árbol, familia y casa: A, D y G), 3 semanas tras la inmunoterapia (B, E, H) y a los 6 meses del seguimiento (C, F e I). Al inicio de lae nfusiór poral.M

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iducmaclprspt

nfermedad, la paciente presentaba amnesia anterógrada grave, desorientación, coesolvieron la mayoría de los síntomas, excepto la amnesia y la desorientación temodificado de Armangue et al.50.

umor, siempre que sean tratados con inmunoterapia y, cuando seaecesario, la extirpación del tumor16.

sociación con encefalitis por virus herpes simple

Aproximadamente, un 25% de los pacientes afectados de unancefalitis por el virus del herpes simple (EHS) desarrollan duranteas semanas posteriores una encefalitis autoinmune (encefalitisnmunomediada post-EHS), que en la mayoría de los casos se asocia

anticuerpos contra varias proteínas sinápticas, especialmente elMDAR46. Algunas de estas proteínas son otros receptores sináp-

icos (anti-GABAaR, antirreceptor de dopamina) y otras siguenendientes de descifrar.

En este grupo de pacientes, los síntomas de la encefalitis auto-nmune aparecen generalmente entre las 2-6 semanas tras el inicioe la EHS, aunque pueden manifestarse de manera contigua o trasn intervalo (generalmente menos de 2 meses) desde la recupera-ión de la EHS. En la población pediátrica predominan los síntomasotores, como coreoatetosis y discinesias orofaciales, asociados

alteraciones conductuales, configurando el cuadro que antes seonocía como «coreoatetosis post-EHS»47-49. En cambio, en ado-escentes y adultos jóvenes son más prevalentes las alteracionessiquiátricas y cognitivas, que aunque llamativas y altamente dis-

uptivas se infradiagnostican con frecuencia al suponer que sonecuelas del proceso infeccioso50 (fig. 3). La encefalitis autoinmuneost-EHS suele responder menos satisfactoriamente a la inmuno-erapia que la encefalitis anti-NMDAR clásica.

n y pensamiento desorganizado. Después del tratamiento, la paciente mejoró y se

Tratamiento

Dada todavía la ausencia de estudios prospectivos y aleato-rizados, las decisiones terapéuticas deben ser individualizadas yconsiderar aspectos como la edad del paciente, la presencia detumor y la gravedad de la enfermedad. Sobre la base de estudiosobservacionales y la experiencia clínica de grupos expertos16, serecomienda iniciar el tratamiento cuanto más precozmente posiblecon metilprednisolona por vía intravenosa (1 g diario durante 5 díasen adultos) asociado a IgG por vía intravenosa (IGIV;400 mg/kg depeso al día durante 5 días) o recambio plasmático, junto a la resec-ción quirúrgica completa del tumor cuando se encuentra. Aunquese desconoce cuál de ambos, IGIV o recambio plasmático, poseemayor efectividad, se tiende a prescribir IGIV debido a su mayorcomodidad de administración, preferentemente en edades pediá-tricas con cuadros de discinesias graves, estados de agitación o enpacientes críticos con inestabilidad autonómica.

En caso de no obtener una respuesta favorable, se recomiendaproceder a terapias inmunodepresoras de segunda línea, inclu-yendo rituximab (375 mg/m2 semanales durante 4 semanas, o 1 g 2veces separadas por 2 semanas), ciclofosfamida (750 mg/m2 men-suales durante 4 a 6 meses en función de la evolución), o amboscombinados.

Una aproximación cada vez más defendida, no únicamente para

los casos graves, sino de forma sistemática en todos los pacientes,consiste en la inclusión del rituximab en las terapias de primeralínea (glucocorticoides, IGIV o recambio plasmático) a raíz delefecto beneficioso observado sobre las tasas de recurrencia16.

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En los ninos, también se utiliza una estrategia escalonada pare-ida, si bien las dosis no están tan claramente consensuadas

habitualmente se usan pautas adaptadas de otros trastornosutoinmunes, como las establecidas para el lupus eritematoso sis-émico. De la misma manera, en la población pediátrica convienenfatizar el uso del rituximab de forma precoz junto a las terapiase primera línea, dados los buenos resultados observados34,51.

En los casos de encefalitis autoinmune post-EHS, el diagnós-ico precoz y el tratamiento inmunomodulador también mejoranl pronóstico, a pesar de la persistencia de déficits residuales a lancefalitis vírica50. El tratamiento antivírico en esta fase no se haemostrado útil.

El mayor estudio publicado sobre tratamiento y evolución enacientes con encefalitis anti-NMDAR se basa en el análisis des-riptivo y retrospectivo de una cohorte de 501 pacientes16. A modoe ilustración, la gran mayoría (94%) fueron tratados siguiendo lastrategia anteriormente planteada, mediante la intervención qui-úrgica sobre el tumor junto a inmunoterapia de primera línea,ncluyendo glucocorticoides, IGIV y/o recambio plasmático. El 50%e los pacientes mejoraron a lo largo de las 4 primeras semanasel tratamiento de primera línea y el 97% de estos presentaron unuen estado funcional (definido por una puntuación entre 0-2 en lascala de Rankin modificada [mRS]) a los 24 meses del seguimiento.e los 221 pacientes que no presentaron mejoría tras las terapiase primera línea, 125 (57%) fueron tratados con rituximab, ciclo-osfamida o ambos. Los pacientes que recibieron estas terapias deegunda línea tuvieron mayor probabilidad de evolucionar favora-lemente (mRS de 0-2) respecto a aquellos que no. Se observó que laecuperación clínica era lenta en muchos pacientes; a los 24 meses,l 80%, incluyendo adultos y ninos/as, logró una buena recupera-ión funcional (mRS 0-2). Fallecieron 30 pacientes, la mayoría en laase aguda de la enfermedad (durante su estancia en unidades deuidados intensivos). El 12% de los pacientes presentó recidivas enos 2 primeros anos del episodio inicial, siendo los de mayor riesgoos casos no asociados a tumor y los que no recibieron terapias deegunda línea.

volución y pronóstico

La recuperación suele producirse en orden inverso a la pre-entación de los síntomas: primero, a medida que se estabilizanas funciones autonómicas, los pacientes despiertan del coma,ecuperan la respiración espontánea y ceden las discinesias; pro-resivamente recuperan el nivel de consciencia, mejorando lanteracción con el medio paralelamente a la recuperación de lasunciones verbales. Durante este periodo, los pacientes puedenresentar agitación o episodios psiquiátricos aislados parecidos a

os descritos en el comienzo40. Cuando se consigue una mejoríalínica notable, la mayoría de los pacientes continúan evolucio-ando favorablemente a lo largo de un tiempo variable hasta laecuperación completa (fig. 2). No obstante, la conducta social yas funciones ejecutivas son normalmente las últimas en mejorar,u resolución puede ser incompleta o prolongarse en el tiempo, yon más habituales y graves conforme se retrasa el tratamientoe la enfermedad16,52. Se han descrito casos de recuperaciónras 10-14 meses de afectación grave de la enfermedad, inclusoabiendo requerido ventilación mecánica y soporte hemodinámicorolongados53,54.

No se dispone actualmente de ningún marcador biológico ine-uívoco para monitorizar la evolución de la enfermedad. Tras elratamiento y durante la fase de recuperación, los anticuerpos en

l LCR suelen seguir detectándose durante meses, mientras queos anticuerpos en suero pueden estar presentes o ausentes, sinelación con la respuesta clínica26,27. En algunos pacientes, losnticuerpos permanecen detectables en suero y en LCR (aunque

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a títulos bajos) durante varios meses o incluso anos tras la recupe-ración clínica27. Por consiguiente, los títulos de anticuerpos en LCRson los que mejor se correlacionan con la evolución clínica, perono se pueden utilizar para decidir el manejo de la inmunoterapia alargo plazo.

La mayoría de estudios describen como factores predictores debuen pronóstico el inicio precoz de la inmunoterapia y la ausen-cia de ingreso en unidades de cuidados intensivos (senalando lasformas menos graves de la enfermedad16). En el grupo de pacien-tes mayores de 45 anos, la enfermedad es menos agresiva, pero elpronóstico no suele ser tan favorable como en los jóvenes, lo cualse ha atribuido a mayores retrasos diagnósticos y, posiblemente, auna menor reserva de recuperación cognitiva en pacientes de edadavanzada16.

Los síntomas más persistentes o últimos en mejorar son los rela-cionados con funciones ejecutivas, como atención y planificación,memoria de trabajo, impulsividad, abulia y desinhibición conduc-tual, que frecuentemente retrasan la incorporación del pacienteen actividades sociales. Para el tratamiento sintomático, fármacoscomo la quetiapina, clorpromazina, ácido valproico o benzodia-cepinas se toleran mejor que los neurolépticos clásicos como elhaloperidol, el cual tiene un riesgo superior de inducir un síndromeneuroléptico maligno en esta enfermedad42.

Un problema todavía no resuelto es la duración de la inmunote-rapia. Por lo general, durante las últimas fases de recuperación noes necesario utilizar tratamiento inmunoterápico. En nuestra expe-riencia, no está claro que después de los tratamientos de segundalínea (rituximab o ciclofosfamida) la inmunoterapia prolongada(con fármacos como azatioprina o micofenolato) sea útil para ace-lerar la recuperación o evitar recidivas.

Existe riesgo de recidiva de la encefalitis, estimado entre el10-25%, a veces bastantes anos tras la resolución del primerepisodio16,55. Las recidivas son más frecuentes en aquellos casosque no recibieron tratamiento del tumor o inmunoterapia precozdurante el primer episodio y su abordaje terapéutico es similar alde los episodios iniciales16.

Perspectivas de futuro

El descubrimiento de la encefalitis anti-NMDAR ha llevado ala identificación de una nueva categoría de enfermedades aso-ciadas a anticuerpos contra proteínas de superficie neuronal oreceptores sinápticos. Actualmente se conocen 16 enfermedadesasociadas a diferentes tipos de anticuerpos de superficie neuronal,la mayoría de los cuales muestran efectos directos sobre el antígenocorrespondiente, alterando la transmisión sináptica, modificandola integración de senales somatodendríticas, o interfiriendo en eldesarrollo de las sinapsis, entre otros mecanismos patogénicosidentificados5.

El estudio de los mecanismos involucrados en la encefalitisanti-NMDAR, especialmente la internalización de los NMDAR resul-tando en una reducción de sus niveles sinápticos, así como lossíntomas psiquiátricos (positivos y negativos) han revelado pun-tos de convergencia con una de las teorías más influyentes dela esquizofrenia, que asocia esta enfermedad a una reducción delos niveles de NMDAR en varios nodos y circuitos inhibidorescerebrales56. Los modelos animales más frecuentemente utilizadospara el estudio de psicosis se basan en antagonistas farmacológicosdel NMDAR o en la ablación genética de este receptor en regio-nes fronto-límbicas29. La encefalitis anti-NMDAR proporciona unmodelo natural humano que resulta de la inmunoablación de dicho

receptor.

En el ámbito de la investigación básica, queda un amplio númerode preguntas por contestar. Estudios futuros deben mejorar nues-tro conocimiento sobre cómo los anticuerpos alteran la función

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e circuitos cerebrales, provocando alteraciones de memoria, con-ucta, cognición o psicosis. A nivel inmunológico, es importantentender mejor los factores ambientales, sistémicos o genéticos queesencadenan la respuesta inmunológica. Por ejemplo, se ignoran

os mecanismos mediante los cuales una encefalitis vírica da lugar un proceso de autoinmunidad sináptica y, más concretamente,ónde y cómo los linfocitos B son activados, alcanzan el sistemaervioso central y se diferencian en células plasmáticas productorase anticuerpos.

Una mayor comprensión de los mecanismos sinápticos asocia-os a los síntomas favorecería un abordaje terapéutico combinando

a inmunoterapia con fármacos que antagonizaran los efectos de losnticuerpos, de la misma manera que el conocimiento de la fisio-atología de la Miastenia gravis o del síndrome de Lambert-Eaton

levó a la utilización de anticolinesterásicos o 3-4 diaminoperidina,espectivamente. Dichos avances se esperan en un futuro cercano;or ejemplo, se ha observado que la estimulación del EphB2-R conna forma soluble de su ligando (moléculas efrina-like) antagonizal efecto patogénico de los anticuerpos anti-NMDAR10,21.

Por último, es imprescindible el desarrollo de estudios prospec-ivos multicéntricos que nos ayuden a comprender mejor cómoebemos tratar a los enfermos en las fases más lentas de la recu-eración, a fin de acelerarlas y minimizar las secuelas, así como elapel que podría desempenar la inmunoterapia continuada a largolazo.

inanciación

El presente estudio fue subvencionado en parte por el Insti-uto Carlos III/FEDER (FIS PI14/00203) y la Fundación CELLEX (Josepalmau).

onflicto de intereses

El Dr. Dalmau recibe royalties de Athena Diagnostics por el uso dea2 como test diagnóstico y de Euroimmun por el uso de pruebas

iagnósticas relacionadas con la detección de anticuerpos contraMDAR, GABABR, GABAAR, DPPX, e IgLON5. También ha recibidona subvención de investigación sin restricciones por parte deuroimmun.

gradecimientos

Los autores agradecen la colaboración de la Dra. Myrna R. Rosen-eld y de la Dra. Helena Arino en la revisión crítica del manuscrito,

del Dr. Jesús Planagumà y la Dra. Thaís Armangué por su ayudan la preparación de las figuras.

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