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ANTIBIOTICOS EN LA INFECCION DEL PACIENTE CRITICO

IntroduccinEl paciente crtico tiene un espectro de disfuncin orgnicaSe requiere tratamiento con una variedad de medicamentosPara individualizar cada paciente es necesario conocer algunos principios generales de los procesos que se afectan en los pacientes crticos

El enfermo crtico es cualquier paciente con patologa grave, con disfuncin actual o potencial de uno o varios rganos que representa una amenaza para la vida y que al mismo tiempo es susceptible de recuperacin. El enfermo crtico as entendido- cobra progresivamente carta de existencia como un tipo de paciente que requiere una actuacin eficaz y rpida, con independencia de su diagnstico. Los pacientes crticos presentan una serie de disfunciones orgnicas y con frecuencia requieren el tratamiento con una variedad de drogas incluyendo sedantes , analgsicos, neuromuscular bloqueantes, antibiticos , frmacos inotrpicos y supresores del cido gstrico. Entendimiento cmo disfuncin orgnica puede alterar la farmacocintica de las drogas es un aspecto vital de la terapia en este grupo de pacientes . Otros factores que pueden afectar a las drogas farmacocintica incluyen interacciones de medicamentos (por ejemplo, warfarina y aminofilina ) y otra teraputica intervenciones (por ejemplo dilisis) .4Manejo del paciente crticoLograr una concentracin efectiva y segura de medicamentos depende de factores del medicamento y de factores del pacientePlantea unas reglas de juego muy especficas. Requiere un manejo continuo de los pacientes incluyendo la monitorizacin, el diagnostico y el soporte de las funciones vitales afectadas, as como el tratamiento de las enfermedades que provocan dicho fracaso, constituyendo el escaln mas avanzado del esquema gradual de atencin a los pacientes.

El manejo de los pacientes crticamente enfermos abarca : ( i ) tratamiento especfico de la enfermedad proceso ; ( ii ) apoyo general de fracasar rganos durante la curacin y la reparacin natural , incluyendo la nutricin y el mantenimiento del equilibrio de lquidos y electrolitos ; y finalmente , ( iii ) la prevencin y el tratamiento de complicaciones ( por ejemplo, sepsis) . Muchos de estos procesos requerir la administracin de frmacos . El ltimo objetivo de la administracin del frmaco en el estado crtico paciente enfermo es lograr una concentracin segura y eficaz del frmaco en el tejido diana . [1,2] La capacidad para lograr este objetivo depender de drogas relacionada factores, tales como la dosis administrada y la disposicin caractersticas , as como los factores especficos del paciente tales como la administracin de frmacos al sitio de accin (por ejemplo, el gasto cardaco ) .5BASES PARA MANEJO DE ANTIBIOTICOS RESULTADOS OPTIMOSAPROPIADO(TIEMPO Y SUCEPTIBILIDAD)ADECUADA(PENETRACION)OPTIMADOSIS DIRIGIDA POR EL PK/PDTradicionalmente nos centramos en que nicamente el factor importante para una infeccin es el antibitico. Esto es cierto puesto que se ha demostrado en mltiples estudios que la eficacia del tratamiento antibitico est directamente relacionada con la precocidad de la instauracin del tratamiento antibitico,,, pero esto depende tambin de una serie de factores:

Suceptibilidad y se utilize en el tiempo aporpiada

Conviene destacar que la eleccin de la terapia ms apropiada est condicionada por multiples factores y que podemos resumir en cuatro piezas de un puzzle virtual: (click antibitico)1.- Se debe realizar un correcto diagnstico del tipo y localizacin de infeccin.La penetracin de los antibiticos no es la misma tanto por factores del antibitico en si (liposoluble vs hidrosoluble), como por el foco (recondito vs bacteremia).En paciente crtico se deber empezar con antibiticos de amplio espectro y reducir (escalada teraputica) una vez obtenidos los cultivosEstos antibiticos de eleccin sern consensuados ajustndose a los datos microbiolgicos de cada hospital.

2.- Identificacin del agente causal y conocer el patrn de sensibilidad a los antimicrobianos.El patgeno y sobre todo la CMI no tanto el punto de corte (sensible o resistente). Se ha comprobado que altas CMI estn relacionados con incremento de la mortalidad.3.- Consideracin de una serie de factores del hospedador que permite seleccionar la pauta ms apropiada para cada caso.La fisiopatologa del paciente: no es lo mismo un paciente en planta y ciruga. La concentracin de antibiticos: seguro vs txico.

Jordi nos comentar como la obtencin de niveles plasmticos y el conocimiento de los parmetros PK PD son esenciales para asegurar unos niveles en plasma que sern indicativos de los niveles de ese antibitico en su lugar de accin Para saber todo esto hay que tener en cuenta todas las piezas del puzzle-Ajustar tratamiento antibitico para evitar en la medida de lo posible EFECTOS ADVERSOSConcentraciones subteraputicas pueden conducir a resistencias adquiridas!!!6BASES PARA MANEJO DE ANTIBIOTICOS

Se aumenta 7,6 la mortalidad por cada hora depsues de las primeras seis horas7Conceptos Bacteriostatico Capaz de inhibir o estabilizar el crecimiento bacterianoCapaz de provocar lisis bacteriana o reducir marcadamente el numero de colonias bacterianas. Bactericida Efecto posantibiotico Persistencia del efecto antibacteriano , aunque las [] plasmticas sean inferiores CIMCONCEPTOS IMPORTANTESPKRELACION ENTRE LA dOsIS ADMINISTRADA Y CAMBIOS DE LA CONCENTRACION DE LA DROGA CON EL TIEMPOFAMACODINAMIA RELACION ENTRE LA CONCENTRACION DE LA DROGA Y SU EFECTO FARMACOLOGICO9Caracterizacion del ADME en el paciente criticoABSORCIONABSORCIN

ABSORCINDISTRIBUCION LA DISTRINUCION EN TEJIDOS DEPENDE DE LA PARTICIPACION DEL FARMACO ENTRE LA SANGRE Y EL TEJIDO PARTICULAR.MACROMOLECULAS TISULARES PROPIEDADES BIOQUIMICASFACTORES FISIOLOGICOSLIPOSOLUBILIDADGRADIENTE DE PHUNION RELATIVA A PROTEINAS PLASMATICAS GASTO CARDIACOCORRIENTE SANGUINEA REGIONALVOLUMEN TISULARVSVolumen de distribucionRelaciona la cantidad de medicamento en el organismo con la concentracion que tiene en sangre o plasma, segn el liquido que se midaAumentado: mayor permeabilidad capilar y mayor aport de fluios generan un tercer espacio de distribucion de farmacos albuminaMedicamentos acidosProcesos inflamatoriosAlbumina Medicamentos (FL)Aumento de la permeabilidad capilarFuga capilarSintesis hepaticaVolumen de distribucin tisularceftriaxonaErtapenem teicoplaninMetabolismoFase IFase IIObjetivo de el metabolismo de farmacos activos, liposolubles y no excretables hidrosolubles, inactivos y excretables.

Higado dos fases Cyp p 450 ConjugacinObjetivo de el metabolismo de farmacos activos, liposolubles y no excretables hidrosolubles, inactivos y excretables.17Interacciones en CYPs

EXCRECIONEL CLEARANCE , PARAMETRO CINETICO QUE CONSIDERA LA SUMATORIA DE TODOS LOS PROCESOS QUE PARTICIPAN EN LA REMOCION Y ELIMINACION DE LA FRACCION LIBRE EL FARMACO Y SUS METABOLITOS DESDE EL PLASMA RENALFarmacos hidrofilicosFarmacos lipofilicosdialisisFluctuaciones en concentraciones plasmaticas Falla renal

ndices farmacocinticos y farmacodinmicos(PK/PD) para antimicrobianos

EFFECT OF PK/PD ON SPECIFIC ANTIMICROBIAL CLASSESBETALACTAMICOSSON LA CLASE DE ATB MAS COMUMENTE PRESCRITOS, INCLUYENDO PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS.EN GENERAL SON HIDROFILICOS EXCRETADOS POR VIA RENAL Alta unin a proteinas ( W90 % ), ceftriaxona y flucloxacilina . Antimicrobianos betalactmicos tiene una concentracin tiempo dependiente.

BetalactamicosUn estudio reciente con cefepime y ceftazidima tiene sugiri que un tiempo mayor de concentraciones por encima del MIC se asocia con una mayor mejoria clnica y bacteriolgica En pacientes con sepsis alteraciones en el volumen de distribucin y clearance puede influir en el mantenimiento de una adecuada concentracin adeacuada.Estudios farmacocinticos de cefepime y cefpirom en pacientes crticamente enfermos con niveles de creatinina srica normales demostraron niveles plasmticos subteraputicos y alto CL del antimicrobiano. Betalactamicos: optimizando la exposicion

Simulador de montecarloSimulador de montecarloAleatoriza variablesModelo matematicosistematizadoPROBABILIDAD DE LOGRAR UN OBJETIVOFig.1

Critical Care Clinics2011 27, 77-93DOI: (10.1016/j.ccc.2010.11.004) Copyright 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions

29(AD) Simulated concentration-time profile of various dosing regimens of piperacillin-tazobactam using the median patient in a population pharmacokinetic model to determine fT>32 mg/L and incorporating variability to calculate the probability of target attainment (PTA) at 32 mg/L.

(Pharmacokinetic data from Lodise TP Jr, Lomaestro B, Rodvold KA, etal. Pharmacodynamic profiling of piperacillin in the presence of tazobactam in patients through the use of population pharmacokinetic models and Monte Carlo simulation. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:471824.)Los aminoglucsidosLos aminoglucsidos efecto bactericida, dependientes de la concentracinEsta clase tambin muestra un efecto postantibiotico se prolonga incluso cuando las concentraciones de frmacos disminuyen a menos de la MIC.Las altas concentraciones mnimas de aminoglucsidos estn relacionados con la toxicidad asociada con un aumento de la exposicin al frmaco. Pacientes crticos a menudo muestran aumentaron Vd de aminoglucsidos y esto se traduce en la disminucin de la Cmax. El aumento de la gravedad de la enfermedad medida por el puntaje APACHE II se ha demostrado estar relacionada a una mayor Vd por aminoglucsidos. Una vez disponible, el MIC para el patgeno (s) permite posteriores ajustes de dosis para lograr los objetivos de PK / PD

Farmacocintica de acuerdo a parametros farmacodinmicosConcentracin pico blanco para aminoglucosidos: 8 a 10 veces la MICArea sobre la MIC: 100mgxh/L en 24 horasRegimenes de dosis de intervalos extendidosMenos nefrotoxicidadigual ototoxicidadEfecto postantibioticoPagkalis, S. et al. Pharmacological Considerations for the Proper Clinical Use of Aminoglycosides. DRUGS. 2011 - Volume 71 - Issue 17 - pp 2277-2294

DistribucinAminoglycosides constitute one of the oldest classes of antimicrobials. Despite their toxicity, mainly nephrotoxicity and ototoxicity, aminoglycosides are valuable in current clinical practice, since they retain good activity against multidrug-resistant Gram-negative pathogens, such asPseudomonas aeruginosaandAcinetobacterspp. Time-kill studies have shown a concentration-dependent and partially concentration-dependent bacterial killing against Gram-negative and Gram-positive bacteria, respectively. Pharmacodynamic data gathered over recent decades show that the administration of aminoglycosides by an extended-interval dosing scheme takes advantage of the maximum potential of these agents, with the goal of achieving an area under the concentration-time curve (AUC) of 100mgh/L over 24 hours and a peak plasma drug concentration (Cmax) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio of 810. Several clinical conditions that are common in seriously ill patients result in expansion of the extracellular space and can lead to a lower than desirable Cmaxwith the usual loading dose. Extended-interval dosing schemes allow adequate time to decrease bacterial adaptive resistance, a phenomenon characterized by slow concentration-independent killing. Adaptive resistance is minimized by the complete clearance of the drug before the subsequent dose, thus favouring the extended-interval dosing schemes. The efficacy of these schemes is also safeguarded by the observed post-antibiotic sub-MIC effect and post-antibiotic leukocyte enhancement, which inhibit bacterial regrowth when the serum aminoglycoside levels fall below the MIC of the pathogen.In everyday clinical practice, aminoglycosides are usually used empirically to treat severe sepsis and septic shock while awaiting the results of antimicrobial susceptibility testing. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing acknowledges the regimen-dependent nature of clinical breakpoints for aminoglycosides, i.e. of MIC values that classify bacterial isolates into sensitive or resistant, and bases its recommendations on extended-interval dosing. To a large extent, the lack of correlation betweenin vitroantimicrobial susceptibility testing and clinical outcome is derived from the fact that the available clinical breakpoints for aminoglycosides are set based on mean pharmacokinetic parameters obtained in healthy volunteers and not sick patients. The nephrotoxicity associated with once- versus multiple-daily administration of aminoglycosides has been assessed in numerous prospective randomized trials and by several meta-analyses. The once-daily dosing schedule provides a longer time of administration until the threshold for nephrotoxicity is met. Regarding ototoxicity, no dosing regimen appears to be less ototoxic than another. Inactivation of aminoglycosides inside the bacterial pathogens occurs by diverse modifying enzymes and by operation of multidrug efflux systems, making both of these potential targets for inhibition.In summary, despite their use for several decades, the ideal method of administration and the preferred dosing schemes of aminoglycosides for most of their therapeutic indications need further refinement. Individualized pharmacodynamic monitoring has the potential of minimizing the toxicity and the clinical failures of these agents in critically ill patients.http://adisonline.com/drugs/pages/articleviewer.aspx?year=2011&issue=71170&article=00004&type=abstract31GlicopeptidosLa vancomicina muestra moderada unin a protenas, mientras que la teicoplanina elevada unin a protenas. En pacientes con hipoalbuminemia, aumento de Vd y CL son posibles para la teicoplanina debido a un aumento en la fraccin libre de la droga. El aumento de la permeabilidad capilar y cambios de lquidos en el paciente crtico puede conducir a un aumento de Vd para vancomycin. Los estudios in vitro y en animales demuestran que la destruccin bacteriana de la vancomicina es dependiente del tiempo (T> CIM). En la prctica, se recomienda monitorizacin teraputica de la vancomicina en forma de monitoreo concentracin mnima con el objetivo de Cmin de entre 15 y 20 mg / L Las dosis de mantenimiento de hasta 30 a 40 mg / kg / da pueden ser necesarios en pacientes en estado crtico con el aumento de Vd y / o aumento de CL para conseguir concentraciones antimicrobianas adecuadas. La vancomicina puede ser administrada por infusin continua para mejorar la PD y para minimizar el riesgo de toxicidad asociada con el uso de grandes dosis intermitentes. En los pacientes con insuficiencia renal, la reduccin de dosis de glicopptidos se justifica para reducir al mnimo el riesgo de toxicidad. Las fluoroquinolonasLas fluoroquinolonas son antimicrobianos lipoflicas En los pacientes crticos la alteracin del volumen del intravascular tienen un efecto mnimo en el Vd de esta clase de antimicrobianos.Su actividad bactericida es tiempo dependiente Los resultados de varios estudios de farmacocintica de ciprofloxacino en pacientes crticos sugieren que se requiere una dosis diaria total de 1.200 mg en pacientes con funcin renal normal para lograr los objetivos de PK / PD que maximizan la muerte bacteriana. Concentraciones subteraputicas de fluoroquinolona, por otro lado, se han asociado con la aparicin de resistencia. El objetivo para la dosificacin de las fluoroquinolonas es asegurar la exposicin antimicrobiana mxima para maximizar el rendimiento as como minimizar el desarrollo de resistencia LincosamidasLa clindamicina y lincomicina son de naturaleza lipoflicos en y fT > MIC es el ndice de PK / PD en relacin con la eficacia.En los pacientes crticos con sepsis , CL heptica de clindamicina se ha demostrado que disminuye. Se requieren dosis Disminucin de clindamicina y lincomicina en pacientes con disfuncin hepticaLincomicina requiere ajuste de dosis en la insuficiencia renal .tigeciclinaTigecyclineLa tigeciclina es un antimicrobiano que tiene actividad de amplio espectro que incluye grampositivos , gramnegativos , y anaerbico. Es de naturaleza lipfila y tiene una gran Vd indica una extensa distribucin en los tejidos. El ratio AUC / MIC es el ndice de PK / PD que se correlaciona con la eficacia como la tigeciclina tiene una vida media larga y presenta una prolongada PAE . La principal va de eliminacin es la excrecin biliar . No es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en la disfuncin renal o leve a moderada disfuncin heptica .

Estrategias generales en el uso de antibioticos Desescalada terpeutica (de escalation therapy)Tto inicial amplio cubrir patogenos mas frecuentesAjuste en el segundo y tercer dia.Objetivo lograr menor morbimortalidad Limitar resistencia bacterianaCiclado de antibioticosSustitucion periodica de una clase de atb por otra o la combinacion de atb que presentan un espectro de actividad similar.Tratamiento anticipadoUso de atb en determinados pacientesNo ha demostrado disminuir la mortalidad.Parametros pk/pdSe ha demostrado la importancia clinica la relacion entre la farmacodinamia y la cmi, mayor efectividad del atb.Dosar niveles plasmaticos de atb,esta especialmente indicada en el paciente critico