EL SNDROME ANMICO: CONCEPTO, MANIFESTACIONES CLNICAS,CLASIFICACIN Y CRITERIOS DIAGNSTICOSL. Montejano Ortega y F. Gilsanz RodrguezServicio de Hematologa. Hospital 12 de Octubre. Universidad Complutense. Madrid.

Concepto de anemiaLa anemia se define como la disminucin de la masa eritrocitaria y de la concentracin de hemoglobina circulantes en el organismo por debajo de unos lmites considerados normales. En condiciones normales, ambas se mantienen estables por un sistema regulador dependiente de eritropoyetina, que a su vez es regulado por el contenido tisular en oxgeno en las clulas peritubulares del rin. Los glbulos rojos circulan en sangre perifrica durante aproximadamente 120 das y se reemplazan en torno a un 0,8% cada da. El bazo es su lugar de destruccin. Aunque la anemia siempre se acompaa de disminucin de la masa eritrocitaria, no lo hace con reduccin del nmero de eritrocitos. Por otra parte, hay que tener cuidado a la hora de interpretar el valor de la concentracin de hemoglobina, ya que vara segn el volumen plasmtico, pudiendo aparecer falsos aumentos o disminucin de sta por hemoconcentracin y hemodilucin, respectivamente. Para reconocer que un paciente tiene anemia es fundamental conocer los valores hematolgicos normales, que dependen tanto de factores fisiolgicos como ambientales. Es importante tener en cuenta que hay diferencias entre hombres y mujeres as como durante la infancia. Los varones tienen niveles ms elevados que las mujeres a causa del estmulo andrognico; las mujeres durante la edad frtil y, todava ms durante la gestacin, sobre todo en el segundo y tercer trimestre, tienen valores de hemoglobina menores, en torno a 1 g/dl. En el nacimiento, el valor de la hemoglobina suele ser de 17 g/dl, desciende rpidamente durante el primer ao

y posteriormente asciende hasta la adolescencia. Recientemente se ha demostrado tambin una disminucin de la hemoglobina a partir de los 70 aos, sin causa aparente que lo justifique (anemia senil) y que parece estar en relacin con el descenso del efecto andrognico y la menor secrecin de eritropoyetina secundaria a lesin renal larvada. Otras diferencias se deben a la raza; as, en la raza negra cabe esperar valores de hemoglobina 0,5 g/dl inferiores; la altitud o el tabaco, en donde los valores de hemoglobina son 0,5 a 1 g/dl mayores.

Diagnstico de anemiaManifestaciones clnicasLa historia clnica y la exploracin fsica son fundamentales como primer paso en el estudio de una anemia, ya que sta no es nunca una enfermedad en s misma, sino un indicador de enfermedad subyacente. Slo una correcta integracin de los datos clnicos y de laboratorio permitirn evaluar su origen. La aparicin de sntomas en edades precoces, junto con una historia familiar de anemia nos orienta hacia un proceso hereditario, especialmente una anemia hemoltica congnita. Resulta fundamental conocer los valores y determinaciones previas del enfermo y sus familiares, la historia transfusional, hbitos dietticos (vegetarianos y anorexia/bulimia) y sociales como son el uso de drogas, el tabaquismo y la ingesta de alcohol. Otro aspecto importante es recoger si recientemente se han ingerido o no ciertos medicamentos, en especial hierro o suplementos vitamnicos ya que la respuesta reticulocitaria, puede enmascarar y hacer difcil el diagnstico de una anemia carencial. La presencia de pancitopenia en

Medicine 2001; 8(50): 2621-2624

un enfermo previamente sano obliga a indagar acerca de exposicin laboral o ambiental a determinados txicos (disolventes, plomo). Si el enfermo presenta fiebre, descartar infecciones como el paludismo, preguntando sobre viajes recientes a zonas paldicas. Los sntomas asociados como fiebre, prdida de peso o sudacin nocturna pueden orientar hacia enfermedades sistmicas. Una historia familiar de trastorno autoinmune (tiroides, adrenal, piel) orienta hacia anemia perniciosa. La raza del enfermo es asimismo importante, puesto que ciertas anemias hereditarias son ms frecuentes en determinados grupos tnicos (hemoglobinopatas, talasemia alfa, etc.). Una anamnesis orientada hacia prdidas gastrointestinales, antecedentes quirrgicos, donacin altruista y, en especial, en mujeres jvenes sobre la historia ginecolgica y obsttrica puede esclarecer el origen de una anemia ferropnica. Finalmente, otra causa que no podemos olvidar, es la posible infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), especialmente si se asocia a fiebre prolongada de origen desconocido. La exploracin fsica puede orientar hacia la causa de la anemia, as como hacia la gravedad de la misma. En anemias crnicas, de instauracin progresiva, se producen mecanismos compensatorios con aumento del volumen plasmtico y del volumen minuto, redistribucin vascular y disminucin de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno que otorgan una situacin de estabilidad clnica hasta niveles intensos de anemia. Sin embargo, en el caso de una hemorragia aguda, no se establecen a tiempo dichos mecanismos, y aparecen signos de hipoxia e hipovolemia. En anemias graves la circulacin es hipercintica, con fuerte impulso apical, pulso amplio, latido cardaco hipercintico y soplo sistlico. Si sospechamos una anemia megaloblstica habr que realizar una exploracin neurolgica, ya que cursan con trastornos en la marcha, en la sensibilidad vibratoria y posicional y con hiperreflexia, as como con estomatitis, glositis y atrofia de papilas linguales. Hay que explorar bien la piel y las mucosas en busca de lesiones, la presencia de telangiectasias en la mucosa oral puede orientar hacia la enfermedad de Rendu-Osler, trastorno hemorrgico hereditario que causa dficit crnico de hierro por sangrado. La ictericia, con frecuencia2621

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leve, orienta hacia un proceso hemoltico o heptico. La ictericia neonatal es la norma en la hemlisis congnita, siempre que no se trate de un defecto de las cadenas beta de la hemoglobina, cuya clnica comienza a partir de los 9-12 meses de vida. La circulacin colateral en cabeza de medusa en la pared abdominal es sugestiva de hipertensin portal que suele acompaarse de esplenomegalia e hiperesplenismo con pancitopenia. Por otro lado, las grandes esplenomegalias producen hemlisis por s mismas por diferentes mecanismos. La presencia de adenopatas y esplenomegalia nos harn sospechar linfoma o proceso autoinmune. La presencia de lceras en las piernas, sobre todo en los tobillos, ocurre en la drepanocitosis y en la talasemia intermedia. La sintomatologa de la anemia es muy variada y depende tanto de la magnitud y la velocidad de instauracin como de otros factores asociados: edad, antecedentes cardiovasculares y el estado general previo del pacientel (tabla 1). Una prdida brusca de sangre se manifiesta con taquicardia, hipotensin postural, fallo cardaco, sntomas neurolgicos e incluso coma, que no suelen estar presentes en caso de anemias crnicas. Estas ltimas suelen cursar de forma asintomtica o, asociarse con ms frecuencia a disnea, palpitaciones y sudacin con el esfuerzo. En pacientes jvenes esta clnica no se manifiesta hasta que la cifra de hemoglobina desciende por debajo de 7-8 g/dl; sin embargo, en ancianos y sobre todo en aqullos con alteraciones cardiovasculares, puede aparecer con cifras de hemoglobina superiores a 10 g/dl, e incluso presentar clnica isqumica con angina, insuficiencia cardaca, claudicacin intermitente e infarto de miocardio. En los nios la anemia aguda cursa con pocas manifestaciones cardiovascula-

res; en su lugar provoca sntomas neurolgicos como irritabilidad, somnolencia e inapetencia, que pueden ser el preludio de una situacin irreversible. En la anemia crnica infantil el retraso del crecimiento es un signo frecuente. En la valoracin inicial de la anemia debemos tener presentes las causas ms habituales, la ferropenia y los trastornos crnicos, pero sin olvidarnos de otras causas desencadenantes ms raras como la ingesta de frmacos o la asociada a intervenciones quirrgicas. En las enfermedades sistmicas el trastorno hematolgico ms frecuentemente asociado es la anemia. Las citoquinas inflamatorias del tipo de la interleuquina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) estn implicadas en la inhibicin de la produccin de eritropoyetina. Hasta ahora eran consideradas como anemias normocrmicas y moderadas, sin embargo se ha visto que pueden ser tambin microcticas y muy intensas. Es frecuente en casos de fallo renal crnico, fallo renal agudo (por hemlisis), trastornos endocrinos (por fallo en otras hormonas que influyen sobre la eritropoyetina), enfermedades gastrointestinales (multifactorial), hepticas, reumatolgicas, inflamatorias, infecciosas y neoplsicas. En estas situaciones la correcin del trastorno primario produce tambin la de la anemia. Hay dos grupos de enfermos que tiene caractersticas especiales: los nios y los ancianos, y vamos a mencionarlos a continuacin. Anemia en el nio A lo largo del primer ao de vida los niveles de hemoglobina descienden. No obstante, la oxigenacin tisular se mantiene. En la anemia de los nios debemos tener en cuenta:

TABLA 1 Signos y sntomas de hemorragia aguda en adultoVolumen perdido % < 20 20-30 ml < 1.000 1.000-1.500 Ansiedad Ansiedad Intolerancia al ejercicio Desmayos Sncope Ansiedad Confusin Inquietud Respiracin entrecortada Reaccin vasovagal Ortostatismo Taquicardia con ejercicio Ortostatismo Taquicardia en reposo Shock hipovolmico Hipotensin en supino Taquicardia con fro Piel fra y hmeda Sntomas Signos

30-40 > 40

1.500-2.000 > 2.000

1. Que los valores de hemoglobina son distintos segn la edad, e iguales para ambos sexos hasta la pubertad. 2. La menor incidencia de enfermedades neoplsicas como causa directa o indirecta de anemia. 3. El dficit de hierro es con gran frecuencia de origen nutricional. 4. El alcoholismo y la hepatopata son excepcionales en el nio. 5. Los trastornos tiroideos son muy raros. 6. Las anemias graves cursan sin sntomas cardiovasculares, puesto que las cardiopatas son poco frecuentes, si excluimos los trastornos congnitos. 7. En ciertas circunstancias, y en especial, durante los primeros 16 meses de vida a veces resulta muy difcil obtener muestras adecuadas. Aunque la anemia puede aparecer ya durante el perodo fetal, con aumento de la velocidad de flujo en la arteria cerebral media e incluso hidrops fetal en la ecografia, esto resulta excepcional, si descartamos la enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN) por isoinmunizacin Rh o, la alfa talasemia en los orientales. Conviene recordar que la incompatibilidad ABO no da sintomatologa durante el perodo intrauterino. En el recin nacido la causa ms frecuente de anemia es la hemorragia aguda (a travs de la placenta en la madre o en un gemelo si lo hubiere); y la hemlisis. Durante los primeros meses de vida se produce una anemia fisiolgica, que es ms marcada en pretrminos. Durante este perodo se agravan las anemias de los neonatos y es frecuente que los enfermos con procesos hemolticos precisen transfusiones para posteriormente estabilizarse y pasar a ser transfusin- independientes. Una patologa rara pero especfica de esta edad es la aplasia pura de serie roja de Blackfan-Diamond. Un dato que suele desconocerse es que los defectos esquelticos propios de la aplasia de Fanconi no se asocian con alteraciones hematolgicas en el momento del nacimiento, por lo que debe sospecharse y detectar la fragilidad cromosmica en sangre perifrica. En la poblacin de riesgo procedente del Caribe, frica, etc. es importante tener en cuenta que la anemia falciforme (fig. 1) puede comenzar con meningitis, e infartos seos en forma de dactilitis, antes que con trastornos hematolgicos. Entre los seis meses y los dos aos de edad predominan las anemias de origen nutri-

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Fig. 1. Anemia falciforme.

Fig. 2. Anemia megaloblstica: hipersegmentacin de neutrfilos.

Fig. 3. Clulas ertroides nucleadas.

cional (ferropenias) y las asociadas a procesos inflamatorios agudos(infeccin vrica, toxoplasmosis, sfilis congnita), seguidas de procesos infiltrativos medulares. En la adolescencia cobran mayor protagonismo los dficits nutricionales, sobre todo los de hierro y cido flico. La clnica es muy variada y puede incluir palidez, color cetrino, ictericia, taquicardia, palpitaciones, pulso amplio, fatiga, disnea, pobre alimentacin, bajo peso. Anemia en el anciano La anemia no debe considerarse como un proceso inevitable asociado a la edad. De hecho puede identificarse la etiologa hasta en un 80% de los casos. En este grupo es fundamental conocer con exactitud los frmacos ingeridos, por sus efectos secundarios. Entre los responsables de las anemias podemos citar los antiandrgenos empleados por ejemplo en el tratamiento de adenocarcinoma de prstata, que provocan el descenso de la cifra de hemoglobina hasta en 2 g/dl. Las causas ms frecuentes de anemia en la poblacin senil, son el dficit de hierro y la anemia asociada a trastorno crnico. Otras causas a tener en cuenta son el dficit de vitamina B12, cido flico, sangrado gastrointestinal y mielodisplasias. Es conveniente descartar la insuficiencia renal como causa de la anemia, y tener as mismo en cuenta que en muchos de estos ancianos puede darse con cifras de creatinina muy bajas, debido a la escasa masa muscular. En el momento de solicitar pruebas diagnsticas debe conocerse que la carencia de B12 puede ocurrir en sujetos analtica y clnicamente normales, y por tanto la determinacin en suero de cido metilmalnico y homocistena en esta poblacin es fundamental. La determinacin de ferritina nos permite distinguir entre ferropenia y trastorno crnico.

Datos de laboratorioPara confirmar una anemia hay que demostrar la disminucin de la cifra de hemoglobina en sangre posteriormente determinar su causa, y aunque la historia y la exploracin nos orientan, se necesitan los datos de laboratorio para un diagnstico definitivo y etiolgico. En este sentido, el anlisis hematolgico bsico, recuento de reticulocitos y el frotis de sangre perifrica, son fundamentales. (Ver Protocolo diagnstico de la anemia en esta misma Unidad Temtica). El anlisis hematolgico bsico nos ofrece una serie de parmetros esenciales del estudio eritrocitario como son: recuento de hemates, cuantificacin de hemoglobina, hematocrito y, los ndices eritrocitarios en los modernos contadores automticos. La cuantificacin de reticulocitos refleja la respuesta medular frente a la anemia perifrica, y es un mtodo sencillo que orienta al carcter hipo o regenerativo de la misma. Fundamental tambin resulta conocer las reservas de hierro dada la alta frecuencia de ferropenia y trastornos crnicos. Para ello se debe determinar hierro srico, ferritina (que mide los depsitos corporales) y capacidad de transporte de hierro. ltimamente se ha aadido un nuevo parmetro, el receptor srico de la transferrina que discrimina muy bien entre ambos procesos. El frotis de sangre perifrica es tan importante como los valores hematolgicos automticos y a la vez complementario de los mismos, ya que corrobora los hallazgos de stos. Hay ocasiones en las que el volumen corpuscular medio (VCM) es normal debido a un dficit mixto de hierro y vitamina B12, como ocurre en el embarazo y alcoholismo, y los hallazgos del frotis ayudan a sospecharlo. En la serie blanca podemos observar hipersegmentacin de los granulocitos como manifesta-

cin precoz de los procesos megaloblsticos (fig. 2). Nos permite reconocer clulas eritroides nucleadas, que con frecuencia son identificados en laboratorio como leucocitos y originar una pseudoleucocitosis (fig. 3), como ocurre en casos de talasemias, mieloptisis o procesos infiltrativos medulares. En los casos de asplenia tanto funcional como anatmica se observan dianocitos, cuerpos de Howel-Jolly y clulas eritroides nucleadas. La forma de los hemates es la mejor ayuda para orientar los diferentes tipos de anemias hemolticas: hemates fragmentados en traumatismos y prtesis cardacas mecnicas; esferocitos en la esferocitosis hereditaria y en la anemia hemoltica inmune. Cuando los hemates aparecen aglutinados en pilas de monedas o rouleaux, debe sospecharse la existencia de mieloma mltiple, enfermedad en la que se produce un aumento de las protenas en suero. Sin embargo, una aglutinacin en mazas de hemates, sugiere crioaglutininas. El examen de mdula sea no siempre resulta necesario, y hay que considerar cuidadosamente sus indicaciones. Siempre se realiza un aspirado y si es posible, una bipsia sea. El aspirado nos informa acerca de las caractersticas morfolgicas de las clulas mieloides y la proporcin entre series mieloide y eritroide (normal: 3/1), distinguiendo as, entre trastornos cuantitativos y cualitativos. Se complementa con la realizacin de tincin de hierro (tincin de Perls), que permite diagnosticar ferropenia y anemia sideroblstica (identifica sideroblastos en anillo); estudios citoqumicos; citogenticos; inmunofenotpicos y de biologa molecular. La biopsia permite reconocer aplasias, hipoplasias, enfermedades hematolgicas malignas y procesos infiltrativos; y es obligada en los casos de aspirados en blanco. Permite identificar granulomas en procesos infecciosos, y se puede cultivar para grmenes. En la anorexia nerviosa, que2623

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desarrolla citopenias por la falta de ingesta calrica, permite identificar cmulos de aspecto cristalino rosado, ceroide, que corresponden a acumulaciones de cidos mucopolisacridos.

TABLA 2 Clasificacin de las anemias segn VCM e IDHVCM < 80 fl IDH (%) normal VCM 80-96 fl VCM > 96 fl

Talasemia o minor Normoctica Aplasia medular Enfermedad crnica Quimioterapia Hemorragia aguda Enfermedades crnicas y oncohematolgicas Estadios iniciales anemias carenciales (hierro, B12) Talasemia Anemias sideroblsticas Mielofibrosis Anemia megaloblstica Anemias inmunohemolticas Hemoglobina SS Crioaglutininas

ClasificacinLa anemia se puede clasificar de acuerdo a criterios morfolgicos o fisiopatolgicos. Cada clasificacin tiene sus ventajas e inconvenientes, y ninguna es la ideal. La clasificacin morfolgica, suele ser la preferida, y subdivide la anemia en 3 grandes grupos, segn el tamao eritrocitario, medido por el valor de VCM: normoctica entre 80 y 95 fl, macroctica si es mayor de 96 fl y microctica si es menor de 80 fl. Su ventaja radica en hacer hincapi en la importancia de la observacin directa microscpica de la serie roja y obliga as a tener presente en la mente del mdico los tipos ms importantes de anemias tratables. 1. Las microcticas son anemias por dficit en la sntesis de hemoglobina, e incluyen el dficit de hierro, trastornos crnicos, talasemias y anemias sideroblsticas. 2. Las macrocitosis intensas mayores de 110 fl son propias de dficit de acido flico y vitamina B12 y las menos intensas, menores de 110 fl de enfermedades hepticas, frmacos del tipo de antifolatos, alcoholismo e hipotiroidismo. El desarrollo de anemia macroctica refractaria en ancianos debe hacer sospechar un sndrome mielodisplsico o leucmico. Siempre hay que descartar pseudomacrocitosis que se produce en 2 situaciones: la reticulocitosis (con macrocitos policromatfilos) y crioglobulinas/crioaglutininas (los agregados pueden interpretarse como glbulos rojos). 3. Las anemias normocticas incluyen: anemias hemolticas de diferente etiologa, siempre y cuando no presenten reticulocitosis llamativa; anemias aplsicas, aunque algunas son macrocticas y; los estadios iniciales de la mayora de las anemias, incluido el dficit de hierro. Conviene sealar una vez ms, que el VCM es un valor promedio, y por tanto no informa sobre la homogeneidad de los hemates. Por eso los nuevos autoanalizadores han incorporado el RDW (red cell distribution width) ndice de dispersin de los hemates (IDH) o ancho de dispersin eritrocitario (ADE) que es la medida de la heterogeneidad en el tamao de los gl2624

IDH (%) Anemia ferropnica elevado Fragmentacin

VCM: volumen corpuscular medio; IDH: ndice de dispersin de los hemates.

bulos rojos. Mide el grado de anisocitosis, y complementa la clasificacin morfolgica de las anemias (tabla 2). La clasificacin fisiopatolgica aborda la anemia de acuerdo a su mecanismo de produccin. Sin embargo no siempre es conocido y, en otras ocasiones es mixto. Subdivide la anemia en 2 grandes grupos: 1. Central: por defecto en la produccin de glbulos rojos. 2. Perifrico: por aumento en la destruccin (anemias hemolticas)o por aumento en las prdidas. Las primeras se deben a trastornos en la mdula sea, sus causas pueden ser diversas y a diferentes niveles de las lneas celulares. Incluyen las anemias hipoproliferativas con respuesta medular insuficiente y las debidas a eritropoyesis ineficaz, que se caracterizan por la presencia de hemates de tamao anormal. Ambas presentan una disminucin de los reticulocitos. Las anemias hemolticas se caracterizan por un acortamiento en la vida media de los hemates, ya sea por rotura en los vasos (hemlisis intravascular) o por exceso en la prdida en el sistema monocticomacrfago (hemlisis extravascular).Cursan con reticulocitosis, que es mayor que en el caso de hemorragias. En las anemias hemolticas se produce destruccin de los hemates y aumento de cifras de LDH y bilirrubina indirecta, y en general son fcilmente reconocibles. Las anemias hemorrgicas se producen por prdida de sangre, que puede ser aguda o crnica; en este ltimo caso acaban complicndose con un componente ferropnico.

No se deben utilizar de forma indiscriminada compuestos de hierro y polivitamnicos, que lo nico que van a conseguir es enmascarar los resultados posteriores y retrasar el diagnstico. En caso de anemias agudas o enfermos ancianos en los que no se puede esperar, para transfundir hemoderivados, es conveniente sacar alguna muestra previa para estudio posterior, ya que la transfusin va a interferir con los anlisis posteriores. Cabe mencionar el caso de tratamiento con hemoderivados en pacientes crticos. En stos, se ha demostrado recientemente en un estudio multicntrico la igual efectividad de una actitud ms conservadora a la hora de transfundir, no siendo necesario con niveles de hemoglobina superiores a 7 g/dl. Por otro lado, las anemias crnicas de larga evolucin son bien toleradas y, a veces, la rpida reposicin con hemoderivados produce ms perjuicio que beneficio sin las medidas de precaucin adecuadas.

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA Brugnara C, Zurakowsky D, DiCanzio J, Boyd T, Platt O. Reticulocyte hemoglobin content to diagnose iron deficiency in children. JAMA 1999; 281: 2.247-2.248. Erlev AJ. Clinical manifestations and classification of erythrocyte disordes. En: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U, eds, Williams Hematology (6th ed). New York: McGraw-Hill, 2000; 369-374. Liu TC, Seong PS, Lin TK. The erythrocyte cell hemoglobin distribution width segregates thalassemia traits from other nonthalassemic conditions with microcytosis. Am J Clin Pathol 1997; 107: 601-607. Mittman N, Sreedhara R, Musnick R, Chattopadhyay J, Zelmanovic D, Vasegh T, Avram MM. Reticulocyte hemoglobin content predicts functional iron deficiency hemodialysis patients receiving rHuEPO. Am J Kidney Dis 1997; 30:912-922. Schaefer RM, Schaefer L. Hypochromic red blood cells and reticulocytes. Kidney Int 1999; 69 (Supl): S44-S48. Schnall SF, Berliner N, Duffy TP, Edward J, Benz EJ, Jr. Approach to the Adult and Child with Anemia. En: Hoffman R, Benz EJ, Shatills J, Furie B, Cohen H.J, Silberstein LE, McGlave P, eds. Hematology, basic principles and practice (3rd ed). New York: Churchill Livingstone, 2000; 367-382.

TratamientoEl tratamiento debe instaurarse una vez extradas todas las muestras pertinentes y conocida la etiologa exacta de la anemia.