profilaxis y tratamiento de la peritonitis bacteriana...

Germán Soriano

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

Profilaxis y tratamiento de la peritonitis

bacteriana espontánea: Implicaciones de

los cambios en el espectro microbiano

5º Curso para Residentes de la AEEH

Índice

• Tratamiento “clásico”

• Resistencias bacterianas:

- Causas

- Consecuencias

• Cambios en las guías clínicas

• Profilaxis

1970 1980 1990 2000 2010

BGN CGP

Ampicilina+

aminoglicósidos

BGN: bacilos Gramnegativos, CGP: cocos Grampositivos, R: resistentes, S: sensibles

Tratamiento clásico de la PBE

1970 1980 1990 2000 2010

BGN CGP

Ampicilina+

aminoglicósidos

Cefalosporinas

3ª gen.

BGN CGP



1970 1980 1990 2000 2010

BGN CGP

Ampicilina+

aminoglicósidos

Cefalosporinas

3ª gen. Profilaxis con quinolonas

Mayor instrumentalización

BGN CGP BGN CGP


BGN R a quinolonas 40%,

S a cefalosporinas


1970 1980 1990 2000 2010

BGN CGP

Ampicilina+

aminoglicósidos

Cefalosporinas

3ª gen. Profilaxis con quinolonas

Mayor instrumentalización

BGN CGP BGN CGP



CGP BGN CGP

Bacterias multiR 20%,

en inf. nosocomiales 40%,

R a cefalosporinas

Profilaxis con

cefalosporinas 3ª gen. Uso de antibióticos

en la comunidad

Índice



- Causas

- Consecuencias


• Profilaxis

Bacterias multirresistentes

Jalan, Hepatology 2014

• Bacterias resistentes a 3 o más familias de antibióticos,

incluyendo los β-lactámicos

• Las más frecuentes son:

- Enterobacterias BLEE (β-lactamasa de espectro extendido) o

ESBL (extended-spectrum β-lactamase) (E. coli, Klebsiella,

Enterobacter, Citrobacter)

- Bacilos gramnegativos no fermentadores (Pseudomonas aeruginosa,

Stenotrophomonas maltophila, Acinetobacter baumanii)

- MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus)

- Enterococcus faecium sensibles (VSE) o

resistentes (VRE) a vancomicina

Infecciones por bacterias multirresistentes en

pacientes con cirrosis

Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014

15-29% BLEE

20% BLEE

7% MRSA 2% BLEE 6-9% BLEE

3-7% VSE

3-4% MRSA

10% VSE

BLEE: enterobacterias productoras de β-lactamasa de espectro extendido; MRSA: Staphylococcus

aureus R a meticilina; VSE: enterococos S a vancomicina; VRE: enterococos R a vancomicina

8% MRSA

6,5% BLEE

9% VRE

5% MRSA

Clasificación de la PBE

según el lugar de adquisición

Fernández, Hepatology 2012

Ariza, J Hepatol 2012

1) Adquiridas en la comunidad:

diagnóstico < primeras 48 horas de hospitalización

2) Asociadas al sistema sanitario:

diagnóstico < primeras 48 horas de hospitalización y:

- hospitalización o estancia en UCIAS de al menos 2

días en los 3 meses previos

- hemodiálisis

- ingreso en centro sociosanitario

3) Nosocomiales o intrahospitalarias:

diagnóstico > primeras 48 horas de hospitalización


0

10

20

30

40

50

2005-2007

2011-2012

Bacterias multirresistentes en la PBE

Bacterias multirresistentes (%)

Adquiridas

en la comunidad

2% 5%

22%

Asociadas al

sistema sanitario

Nosocomiales

0%

11%

29%

n=159

Resistencias a cefalosporinas de

tercera generación en la PBE

Ariza, J Hepatology 2012

0

10

20

30

40

50

Resistencia a cefalosporinas (%)

Adquiridas

en la comunidad

51/146 (35%)

7%

21%

41%

Asociadas al

sistema sanitario

56/146 (38%)

Nosocomiales

39/146 (27%)

2001-2009, n=146

Ariza, J Hepatol 2012

Multirresistencias en infecciones bacterianas

Infección nosocomial HR 4,43

Profilaxis a largo plazo con norfloxacino HR 2,69

Infección reciente por bacterias

multirresistentes HR 2,45

Uso reciente de β–lactámicos HR 2,39

Factores independientes asociados a

las bacterias multirresistentes


Resistencia a cefalosporinas en PBE

Hemorragia digestiva HR 8,15

Uso reciente de cefalosporinas HR 2,98

PBE nosocomial HR 2,54

Diabetes mellitus HR 2,52

Índice



- Causas

- Consecuencias


• Profilaxis

0

20

40

60

80

100

No cambio antibiótico Cambio antibiótico

p=0,002

Umgelter, Infection 2009

Mortalidad (%)

67%

30%

Peritonitis bacteriana espontánea

Mortalidad según cambio de antibiótico

Resolución de la PBE Eficacia del tratamiento empírico “clásico”


0

20

40

60

80

100

Resolución de la PBE (%)

Adquiridas

en la comunidad

(n=51)

78%

71%

26%

Asociadas al

sistema sanitario

(n=38)

Nosocomiales

(n=19)

p<0,001

2005-2007, n=108

Infecciones por bacterias

multirresistentes en la cirrosis


0

10

20

30

40

50%

Shock séptico

10%

26% 25%

No multi-

resistentes

Mortalidad

p<0,001

Multi-

resistentes

No multi-

resistentes

Multi-

resistentes

p=0,001

12%

0

10

20

30

40

50

Enterobacterias BLEE Enterobacterias no BLEE

p=0,01

Kim, Hepatol Int 2014

Mortalidad a los 30 días (%)

18,4%

34,6%

Peritonitis bacteriana espontánea por

Enterobacterias: BLEE vs no BLEE

n=231 PBE por Enterobacterias,

52 BLEE y 179 no BLEE

El problema de las infecciones por

bacterias multirresistentes en la cirrosis

• Aumento de infecciones por bacterias multirresistentes

• Empeora el pronóstico de los pacientes

• Aunque sólo se ha detectado recientemente, este fenómeno

se ha producido desde hace al menos 10 años

• Reconocimiento de la necesidad de cambios en las guías clínicas

• Retraso en los cambios en las guías por la falta de datos, las

variaciones geográficas y entre hospitales, la necesidad del uso de

antibióticos de amplio espectro, elevado coste y con efectos

secundarios, y la dificultad en diseñar unas nuevas guías simples

• El tratamiento antibiótico empírico debe adecuarse al tipo de

infección, su severidad y el lugar de adquisión

• Necesidad de la monitorización continua de los

perfiles de resistencias bacterianas

en cada servicio

Índice



- Causas

- Consecuencias


• Profilaxis

Runyon, Hepatology 2004

Runyon, Hepatology 2009

EASL, J Hepatol 2010

Jalan, J Hepatol 2014

0

20

40

60

80

100

meropenem + daptomicina ceftazidima

p<0,001

Piano, Hepatology 2015

Resolución (%)

25%

86,7%

Peritonitis bacteriana espontánea nosocomial

n=31

Tratamiento de la PBE

-

* MDR: multidrug resistant

Risk factors: infection by MDR in the last 3-6 months, use of β-lactams in the last 3 months, long term norfloxacin prophylaxis

** Linezolid or daptomycin in areas of a high prevalence of

vancomicin-resistant enterococci

Adaptado de Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014

Piperacillin/ tazobactam or

Situaciones especiales

Tratamiento

• Infecciones por bacterias productoras de carbapenemasas

(enterobacterias, Pseudomonas)

- aminoglicósidos (amikacina, tobramicina) (toxicidad renal)

- colistina (toxicidad)

- tigeciclina (eficacia dudosa)

• Enterococos y S. aureus resistentes a vancomicina

- linezolid

- daptomicina

Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014

Nuevos antibióticos

• Plazomicina (aminoglicósido)

• Avibactam (β-lactámico)

• MK-7655 (β-lactámico)

• Omadaciclina (tetraciclina)

• Ceftolozona/tazobactam (β-lactámico/

inhibidor de β–lactamasas)

• Ceftarolina (β-lactámico) •

Eckmann, Expert Opin Pharmacother 2015

Delgado-Valverde, Ther Adv Infect Dis 2013

Índice



- Causas

- Consecuencias


• Profilaxis

¿Cómo prevenir la PBE?

Fisiopatología de la PBE

Alteraciones barrera intestinal

- secretora (AMP, IgA, bilis)

- mecánica: tight junctions

- daño oxidativo

- estado proinflamatorio: TNF-α

Traslocación bacteriana

patológica

Alteraciones

microbiota

Disminución

tránsito intestinal

Alteraciones inmunológicas

sistémicas y en líquido ascítico

- déficits: fagocitosis, complemento

- respuesta inflamatoria inadecuada:

TNF-α, IL-6, ON

Insuficiencia hepática Daño celular hepático

Hipertensión portal

Alteraciones hemodinámicas


Guarner, Semin Liver Dis 1997

Factores genéticos

(NOD2,TLR2) Instrumentalización





- daño oxidativo



patológica

Alteraciones

microbiota

Disminución






TNF-α, IL-6, ON






Factores genéticos


Antibióticos

¿A quién?

Profilaxis de la PBE

Ginès, Hepatology 1990; Soriano, Gastroenterology 1992;

Fernández, Gastroenterology 2007; Jalan, J Hepatol 2014

0

20

40

60

80

100%

61%

primera

PBE al año

68%

recurrrencia

PBE al año

37-66%

infecciones

Grupos de alto riesgo de PBE

HDA PBE previa Ascitis PT<15g/l y:

Child-Pugh>9 + bil >3 mg/dl o

creat>1,2 mg/dl, BUN>25 mg/dl

o sodio<130 mEq/l

Profilaxis antibiótica en la cirrosis

Norfloxacino

0

20

40

60

80

100%

10-20% 20%

7%

HDA PBE previa Ascitis PT<15g/l y:

Child-Pugh>9 + bil >3 mg/dl o

creat.>1,2 mg/dl, BUN>25 mg/dl

o sodio<130 mEq/l

37-66%

infecciones

p<0,05 61%

primera

PBE al año

68%

recurrrencia

PBE al año

Ginès, Hepatology 1990; Soriano, Gastroenterology 1992;

Fernández, Gastroenterology 2007; Jalan, J Hepatol 2014

Profilaxis de infecciones en la cirrosis


Situaciones especiales

Profilaxis

• Hemorragia digestiva:

- dudas sobre si es necesaria la profilaxis en Child-Pugh A

Tandon, Clin Gastroenterol Hepatol 2014

- en pacientes con infecciones recientes por bacterias resistentes a

quinolonas, no utilizar norfloxacino

- en pacientes con infecciones recientes por BLEE, considerar

nitrofurantoína en pacientes con función hepática preservada y

ertapenem en pacientes con cirrosis avanzada Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014

• Profilaxis primaria de PBE:

- proteínas bajas en líquido ascítico predisponen a PBE?

Terg, J Hepatol 2014

• Profilaxis secundaria de PBE:

- considerar retirar norfloxacino si mejoría importante del paciente

Multirresistencias en infecciones bacterianas

Infección nosocomial HR 4,43

Profilaxis a largo plazo con norfloxacino HR 2,69

Infección reciente por bacterias

multirresistentes HR 2,45

Uso reciente de β–lactámicos HR 2,39

Factores independientes asociados a

las bacterias multirresistentes


¿Alternativas a norfloxacino?


Rifaximina

Mullen, Clin Gastroenterol Hepatol 2014

PYE: person-years of exposure

Rifaximina

Mullen, Clin Gastroenterol Hepatol 2014

PYE: person-years of exposure

No se ha comparado rifaximina con norfloxacino en la

prevención de infecciones en pacientes con cirrosis

¿Alternativas a los antibióticos?






- daño oxidativo



patológica

Alteraciones

microbiota

Disminución






TNF-α, IL-6, ON






Factores genéticos


Instrumentalización





- daño oxidativo



patológica

Alteraciones

microbiota

Disminución






TNF-α, IL-6, ON




Factores genéticos

(NOD2,TLR2)

β-bloqueantes Probióticos Procinéticos

Probióticos

Probióticos

IBP: inhibidores bomba de protones

Ác. biliares Antioxidantes

Inmunomoduladores

Inmunomoduladores

Evitar IBP

Evitar IBP

Estatinas

Evitar

instrumentalización

Prevención de las infecciones

en los pacientes con cirrosis

• Uso de β-bloqueantes cuando están indicados

• Evitar IBP cuando no sean necesarios

• Evitar instrumentalización no imprescindible

(catéteres venosos, sondas vesicales, exploraciones)

• Prevención y tratamiento precoz de otras complicaciones

de la cirrosis (HDA, encefalopatía, ascitis, edemas)

• Restricción de la profilaxis antibiótica a los grupos de alto riesgo

• Desescalar o retirar lo antes posible el tratamiento antibiótico

según los resultados microbiológicos

• Aislamiento de los pacientes infectados

por bacterias multirresistentes

• Lavado o desinfección de manos

Pittet, Lancet 2000

Peritonitis bacteriana

espontánea (PBE)



Martín-Llahi, Gastroenterology 2011

Moreau, Gastroenterology 2013

• Infección del líquido ascítico sin foco séptico intraabdominal

• La infección más frecuente en los pacientes con cirrosis

junto a las infecciones urinarias

• Hasta el 25% de los pacientes con cirrosis y ascitis

presentan PBE

• Característica de los pacientes con cirrosis y ascitis

• Otras situaciones: sd. nefrótico, ascitis cardíaca, neoplásica

Peritonitis bacteriana

espontánea (PBE)



Martín-Llahi, Gastroenterology 2011

Moreau, Gastroenterology 2013

• Diagnóstico mediante paracentesis:

- > 250 polimorfonucleares /mm3

- cultivo positivo < 50%

• Mortalidad 20%

• Una de las causas más frecuentes de insuficiencia renal

y ACLF (acute-on-chronic liver failure)

• Causada por bacilos gramnegativos de origen intestinal

pero incidencia creciente de cocos grampositivos

β-bloqueantes e infecciones en la cirrosis

Tipo infección n Tipo estudio Probabilidad/

HR/OR (IC95%)

González-

Suárez,

EJGH 2006

PBE

extrahospitalaria

230 2 randomizados:

β-bloqueantes vs

ligadura o

esclerosis

Prob. PBE

comunitaria

a 5 años:

18% vs 32%

(p=0,02)

Senzolo,

Liver Int 2009

PBE 644 metaanálisis 0,41 (0,27-0,64)

Bajaj,

APT 2013

infecciones 6596 retrospectivo

base de datos

0,90 (0,59-1,36)

Merli,

Liver Int 2014

infecciones 400 prospectivo 0,46 (0,3-0,7)

Inhibidores de bomba de protones en la cirrosis

Tipo

infección

n Tipo estudio HR/OR (IC95%)

o incidencia

Bajaj,

APT 2009

PBE 140 retrospectivo 4,31 (1,34-11,7)

Bajaj,

APT 2012

infecciones

graves

2536 retrospectivo

base de datos

1,66 (1,31-2,12)

Trikudanathan,

Int J Clin Pract 2011


De Vos,

Liver Int 2013

PBE 102 retrospectivo IBP: PBE 49%, no PBE 25%,

p=0,01

Deshpande,

J Gastroenterol Hepatol 2013


anti-H2 1,71 (0,97-3,01)

Min,

APT 2014

PBE 1554 retrospectivo 1,39 (1,05-1,84)

O´Leary, Clin Gastroenterol

Hepatol 2014

infecciones 188 prospectivo 2,94 (1,39-6,20)

Merli,

Liver Int 2014

infecciones 400 prospectivo 2 (1,2-3,2)

Mandorfer,

PLoS One 2014

infecciones 607 retrospectivo 1,71 (0,85-3,44)

Terg,

J Hepatol 2014

infecciones

PBE

519 prospectivo multicéntrico IBP: inf. 45%, no inf. 42%

PBE 34%, no PBE 36%

Khan,

EJGH 2015

PBE 14

estudios

metaanálisis 2,32 (1,57-3,42)

Cisapride como adyuvante de norfloxacino en la

profilaxis de la peritonitis bacteriana espontánea

Sandhu, J Gastroenterol Hepatol 2005

n=94 pacientes con cirrosis y:

• ascitis y proteínas en líquido

ascítico < 10 g/l

(profilaxis primaria), o

• peritonitis bacteriana

espontánea previa

(profilaxis secundaria)

Cu

mu

lati

ve

inci

den

ce o

f S

BP

(%

)

Probióticos como adyuvantes de norfloxacino en

la profilaxis de la peritonitis bacteriana espontánea

p NS

Duración del tratamiento: 6 meses Pande, Eur J Gastroenterol Hepatol 2012

n=110 pacientes con cirrosis y:

• ascitis y proteínas en líquido

ascítico < 10 g/l, o

• bilirrubina sérica >2,5 mg/dl

(profilaxis primaria), o

• peritonitis bacteriana

espontánea previa

(profilaxis secundaria)

Probióticos:

• E. faecalis JPC

• C. butyricum

• B. mesentericus JPC

• Bacillus coagulans

Todos los pacientes

recibieron norfloxacino

profilaxis y tratamiento de la peritonitis bacteriana...

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