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De la teoría a la práctica: aplicación de innovaciones terapéuticas
Dr. Angel Pérez Sempere Servicio de Neurología, Hospital General de Alicante
Profesor Asociado UMH
SIMPOSIUM: UNA NUEVA FORMA DE ENTENDER LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
AGENDA
1 DATOS GLOBALES DE SEGURIDAD
2 REACCIONES INFUSIONALES
3 INFECCIONES
6 EXPERIENCIA CLÍNICA
4 NEOPLASIAS
7 MANEJO PRÁCTICO
5 EMBARAZO
El presente autor declara haber recibido compensacion economica por actuar
como ponente o como asesor para las empresas Almirall, Biogen Idec, Bayer
Schering Pharma, Merck Serono, Novartis, Roche, Sanofi- Aventis, y Teva
Ocrelizumab: Resultados de seguridad
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
> 10.000 pacientes-año tratados con ocrelizumab
≥4 doses equals >2 years’ exposure
≥8 doses equals >4 years’ exposure
0
1.000
2.000
3.000
4.000
≥1
Numb
er of
patie
nts ex
posed
Ocrelizumab
all-exposure population*
n=3,811
Total
patient years: 10,919
Number of patients exposed, by number of doses
Mean number of doses: 6.5±4.2 (SD)
3.811 3.661 3.225
2.264 1.949 1.743 1.691 1.482 1.250 1.095
0
1.000
2.000
3.000
4.000
5.000
≥1 ≥2 ≥3 ≥4 ≥5 ≥6 ≥7 ≥8 ≥9 ≥10
Patie
nts ex
posed
by do
se, n
(%)
Number of doses
• *Includes patients who received any dose of OCR during the controlled treatment and associated OLE periods of the Phase II and Phase III studies, plus VELOCE, CHORDS, CASTING and OBOE (as of February 2018; clinical cut-off date for Phase II, CHORDS, CASTING and OBOE: January 2018; data from patients who were originally randomised to comparator (IFN β-1a or placebo) are included after the switch to open-label OCR treatment. IFN, interferon; OCR, ocrelizumab; SD, standard deviation. Hauser SL, et al. Presented at ECTRIMS 2018 (Poster 1229).
La terapia dirigida a los linfocitos B CD20+ puede preservar la reconstitución de los linfocitos B y la memoria inmunológica a largo plazo
Imagen adaptada de Krumbholz M, et al. Nat Rev Neurol 2012;8(11):613–23. 1. Hauser SL. Mult Scler 2015;21(1):8–21. 2. Pescovitz MD. Am J Transplant 2006;6(5 pt 1):859–66. 3. Leandro MJ, et al. Arthritis Rheum 2006;54(2):613–20. 4. DiLillo DJ, et al. J Immunol 2008;180(1):361–71.5. Ficha Técnica de ocrelizumab (Ocrevus®) Marzo 2018. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004043/WC500241124.pdf
Reconstitución de linfocitos B1-3
v
Memoria inmunológica a largo plazo1,2,4
Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que depleciona de forma selectiva los linfocitos B CD20+
CÉLULA MADRE CÉLULA PROGEN PRO-B ITORA
CÉLULA CÉLULA B CÉLULA B CÉLULA B PLASMO- PRE-B INMADURA MADURA DE MEMORIA BLASTO ACTIVADA
CÉLULA PLASMÁTICA CÉLULA PLASMÁTICA DE VIDA CORTA DE VIDA LARGA
Se conservan la capacidad de reconstitución de los linfocitos B y la inmunidad humoral preexistente. Además, la inmunidad innata y el número total de linfocitos T no se ven afectados5
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
n (%)
IFN β-1a 44 μg (n=826)
Ocrelizumab 600 mg (n=825)
Número total de pacientes con ≥1 AA 688 (83,3) 687 (83,3)
Número total de pacientes con ≥1 AA con frecuencia ≥5% en cualquier brazo 539 (65,3) 544 (65,9)
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
Reacciones infusionales Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Síndrome pseudogripal Eritema en el lugar de inyección Fatiga
Reacción en el lugar de inyección Infecciones e infestaciones
Infección respiratoria de vías altas Nasofaringitis Infección de vías urinarias Sinusitis
Bronquitis Trastornos del sistema nervioso
Cefalea Trastornos psiquiátricos
Depresión
Insomnio Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor de espalda Artralgia
155 (18,8)
80 (9,7) 396 (47,9) 177 (21,4) 127 (15,4) 64 (7,7)
45 (5,4) 433 (52,4) 87 (10,5) 84 (10,2) 100 (12,1) 45 (5,4)
29 (3,5) 252 (30,5)
124 (15,0) 144 (17,4) 54 (6,5)
38 (4,6) 207 (25,1) 37 (4,5) 51 (6,2)
333 (40,4)
283 (34,3) 173 (21,0) 38 (4,6) 1 (0,1) 64 (7,8)
2 (0,2) 482 (58,4) 125 (15,2) 122 (14,8) 96 (11,6) 46 (5,6)
42 (5,1) 224 (27,2)
93 (11,3) 149 (18,1) 64 (7,8)
46 (5,6) 204 (24,7) 53 (6,4) 46 (5,6)
OPERAs: Acontecimientos Adversos durante las 96 semanas
Hauser SL N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
Durante OPERA I y OPERA II se produjeron tres muertes.
• Brazo de IFN β-1a 44 μg: suicidio, íleo mecánico
• Brazo de ocrelizumab 600 mg: suicidio
Se notificaron seis neoplasias:
• Brazo de IFN β-1a 44 μg: linfoma de células del manto y carcinoma espinocelular
• Brazo de ocrelizumab 600 mg: cáncer renal, melanoma y dos cánceres de mama
IFN, interferón; AAG, acontecimiento adverso grave. 1. Hauser SL N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234
OPERAs: Acontecimientos Adversos Graves durante las 96 semanas
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
n (%)
IFN β-1a 44 μg (n=826)
Ocrelizumab 600 mg (n=825)
Número total de pacientes con ≥1 AAG 72 (8,7) 57 (6,9)
Infecciones e infestaciones 24 (2,9) 11 (1,3)
Trastornos del sistema nervioso 11 (1,3) 8 (1,0)
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
10 (1,2) 6 (0,7)
1. Montalban X et al. N Engl J Med. 2017 Apr 27;376(17):1694
ORATORIO: Acontecimientos Adversos
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
AAG clasificados por órganos y sistemas notificados por ≥1% de los pacientes de ambos brazos de tratamiento hasta fecha de corte de datos clínicos
n (%) Placebo(n=239)
Ocrelizumab 600 mg(n=486)
Número total de pacientes con ≥1 AA 53 (22,2) 99 (20,4)
Infecciones e infestaciones 14 (5,9) 30 (6,2)
Lesionestraumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos 11 (4,6) 19 (3,9)
Trastornos del sistema nervioso 9 (3,8) 18 (3,7)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)
7 (2,9) 8 (1,6)
Trastornos gastrointestinales 3 (1,3) 10 (2,1)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 6 (2,5) 6 (1,2)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 3 (1,3) 6 (1,2)
Trastornos renales y urinarios 3 (1,3) 5 (1,0)
AAG, acontecimiento adverso grave. 1. Montalban X et al. N Engl J Med. 2017 Apr 27;376(17):16942. . Ficha Técnica de ocrelizumab (Ocrevus®) Marzo 2018. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004043/WC500241124.pdf
Se notificaron cinco muertes:
• 1 (0,4%) en el brazo de placebo: accidente de tráfico
• 4 (0,8%) en el brazo de ocrelizumab: embolia pulmonar, neumonía, carcinoma de páncreas, neumonía por aspiración
Se notificaron trece neoplasias:
• 2 (0,8%) en el brazo de placebo: un adenocarcinoma cervical in situ and un carcinoma basocelular
• 11 (2,3%) en el brazo de ocrelizumab: cuatro cánceres de mama, un adenocarcinoma de endometrio, un linfoma anaplásico, un histiocitoma, un cáncer de páncreas metastásico y tres carcinomas basocelulares
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
10
Reacciones infusionales
Las reacciones a la infusión con ocrelizumab se reducen considerablemente tras la primera infusión
1,4
0,5
1,5
0,5
1,7
0,9 5,1
1,3 0,1
0,
7,5
15,
22,5
30,
Pa
cie
nte
s c
on
RI (%
)
Ocrelizumab
600 mg IFN β-1a
44 μg
Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3 Dosis 4 Dosis 1
Dosis 2 Dosis 3 Dosis 4
1,0 0,1
3,6
1,1 6,0
1,8
10,8
2,6
0,4
7,4
1,8
0,4 18,3
7,4
1,7
0,1
0,
7,5
15,
22,5
30,
Pa
cie
nte
s c
on
RI (%
)
Infusión 1 Infusión 2 Infusión 1 Infusión 2
Leve Moderado Grave Amenaza vital
Hauser SL N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
La mayoría de reacciones infusionales son leves-moderadas
Montalban X et al. N Engl J Med. 2017 Apr 27;376(17):16942
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
de Seze et al. e-Poster number EP1671- ECTRIMS 2017
OCR-related IRR frequency and intensity by pre-treatment
Reacciones infusionales según premedicación
Menores con antihistamínicos
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
Infecciones
Tasa de infecciones globales y graves durante los ensayos clínicos
• Data cut-off: *2 April 2015; †12 May 2015 IFNβ, interferon beta-1a; OCR, ocrelizumab; PBO, placebo; PPMS, primary-progressive MS; RMS, relapsing MS; SmPC, summary of product characteristics.
Ocrelizumab Summary of Product Characteristics; Sept 2018.
Infecciones graves
1.3%
6.2%
2.9%
6.7%
IFNβ OCR
OCR PBO
RMS*:
PPMS†:
Tasa global de infecciones
58.4%
72.2%
52.5%
69.9%
IFNβ OCR
OCR PBO
Hasta el momento no se han descrito infecciones oportunistas relacionadas con Ocrelizumab ni reactivación de hepatitis B
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
Tasa de infecciones graves durante los ensayos clínicos y estudios de extensión
Exposure to OCR and comparator (IFN β-1a or placebo) in the Phase III pooled RMS and PPMS populations in total PY. The exposure in Year 5 and Year 6 (placebo-treated patients) and Year 7 (OCR-treated patients) was too limited for any meaningful interpretation, thus these data are not included in the plot. Investigator text for adverse events was encoded using MedDRA version 20.1. Multiple occurrences of the same adverse event in one patient are counted multiple times. Serious infections are defined using adverse events falling into the MedDRA SOC Infections and Infestations, and using ‘Is the event non-serious or serious?’ from the adverse event case report form. 95% CIs were calculated using an exact method based on the Poisson distribution. IFN, interferon; MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities; CI, confidence interval; OCR, ocrelizumab; OLE, open-label extension; PBO, placebo; PPMS, primary-progressive multiple sclerosis; PY, patient years; RMS, relapsing multiple sclerosis; SOC, system organ class
Hauser SL, et al. Presented at ECTRIMS 2018 (Poster number P1229).
0
2 1
3 4
6 5
7 8 9
Rate
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 6
PPMS exposure (PY):
RMS exposure (PY): 633 OCR; 235 PBO
1,422 OCR; 793 IFN β-1a
601 OCR; 217 PBO
1,360 OCR; 606 IFN β-1a
422 OCR; 186 PBO
1,254 OCR
403 OCR; 85 PBO
882 OCR
368 OCR
609 OCR
206 OCR
198 OCR
RMS OCR RMS IFN β-1a PPMS OCR PPMS PBO
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
17
Neoplasias
Tasa de incidencia de neoplasias malignas, ajustada por sexo y edad, comparada con el registro danés de EM y la base de datos SEER
Hauser SL, et al. Presented at ECTRIMS 2018 (Poster number P1229).
0.25 (0.16–0.39)
0.24 (0.15–0.41)
0.24 (0.14–0.42)
0.24 (0.14–0.43)
0.26 (0.15–0.49)
0.29 (0.16–0.57)
SEERc: 0.31 (0.30–0.31)
0.21 (0.14–0.34)
Primary analysis cut-off datea
January 2016a
June 2016a
September 2016a
February 2017a
September 2017b
February 2018b
Danish MS registry: 0.30 (0.27–0.35)
Ph II/Ph III and OLEs population OCR all-exposure population
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Stan
dar
dis
ed in
cid
en
ce r
ate
• aIncludes patients who received any dose of OCR during the controlled treatment and associated OLE periods of the Phase II and Phase III studies; bIncludes patients who received any dose of OCR during the controlled treatment and associated OLE periods of the Phase II and Phase III studies, plus VELOCE, CHORDS, CASTING and OBOE; cNMSC is not reported in SEER..
• All incidence rates standardised to 2000 US Standard Population by 10-year age groups and sex. IFN, interferon; NMSC, non-melanoma skin cancer; OCR, ocrelizumab; OLE, open-label extension; PBO, placebo; PY, patient years; SEER, Surveillance, Epidemiology, and End Results.
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
Tasa de incidencia de cáncer de mama, ajustada por edad, comparada con el registro danés de EM y la base de datos SEER
0.20 (0.10–0.40)
0.19 (0.08–0.42)
0.21 (0.09–0.47)
0.23 (0.10–0.50)
0.24 (0.10–0.54)
0.28 (0.10–0.67)
0.19 (0.10–0.36)
Primary analysis cut-off datea
January 2016a
June 2016a
September 2016a
February 2017a
September 2017b
February 2018b
Ph II/Ph III and OLEs population OCR all-exposure population
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Stan
dar
dis
ed in
cid
en
ce r
ate
• aIncludes patients who received any dose of OCR during the controlled treatment and associated OLE periods of the Phase II and Phase III studies; bIncludes patients who received any dose of OCR during the controlled treatment and associated OLE periods of the Phase II and Phase III studies, plus VELOCE, CHORDS, CASTING and OBOE.
• All incidence rates standardised to 2000 US Standard Population by 10-year age groups. IFN, interferon; OCR, ocrelizumab; OLE, open-label extension; PBO, placebo; PY, patient years; SEER, Surveillance, Epidemiology, and End Results. Hauser SL, et al. Presented at ECTRIMS 2018 (Poster P1229).
Standardised incidence rate of first malignancy (number of first malignancy events per 100 PY) over time1
Danish MS registry: 0.17 (0.14–0.21)
SEER: 0.14 (0.14–0.14)
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
Neoplasias malignas: Ficha Técnica
Se ha observado un incremento en el número de casos de neoplasias malignas (incluyendo cánceres de
mama) en ensayos clínicos en pacientes tratados con ocrelizumab, comparado con los grupos control. Sin
embargo, la incidencia se encontraba dentro del índice de referencia previsible para una población con
EM.
Los pacientes con una neoplasia maligna activa conocida no deben recibir tratamiento con Ocrevus (ver
sección 4.3).
Se debe analizar el beneficio/riesgo individual en pacientes con factores de riesgo conocidos de
neoplasias malignas y en pacientes en seguimiento activo de la recurrencia de una neoplasia maligna.
Las pacientes deben seguir un cribado de cáncer de mama estándar según las guías locales.
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS Ficha Técnica de ocrelizumab (Ocrevus®) http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004043/WC500241124.pdf
21
EMBARAZO
EMBARAZO: FICHA TÉCNICA
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos
mientras reciben Ocrevus y durante 12 meses tras finalizar la última perfusión
de Ocrevus (EMA)
Women of childbearing potential should use contraception while receiving
OCREVUS and for 6 months after the last infusion of OCREVUS (FDA)
EMBARAZO Y OCRELIZUMAB (ECTRIMS 2018)
Pregnancy outcomes in patients with MS Pregnancies considered to have foetal OCR exposure
• Among 51 pregnancies as of 31 March 2018, where the foetus was considered exposed in utero, the outcomes were: o Eight pregnancies resulted in a healthy baby (full term, n=6; unknown gestation, n=2) o Eleven pregnancies resulted in elective terminations o One infant delivered preterm (32 weeks’ gestation) due to pre-eclampsia leading to a caesarean section and one infant delivered preterm (34 weeks’ gestation) due to genetic
disorder (trisomy 21) o One stillbirth at unknown gestational age and one nonviable pregnancy o Sixteen pregnancies were ongoing o Ten pregnancies had an unknown outcome o Two pregnancies were lost to follow-up at the time of report
• Among 17 pregnancies as of 31 March 2018 where the foetus was considered unexposed in utero, the outcomes were: o Nine pregnancies resulted in a healthy baby (normal full term, n=8; abnormal full term, n=1) o One preterm infant (34 weeks’ gestation) with benign nasopharyngeal neoplasm, jaundice, respiratory disease and low birth weight o One pregnancy resulted in an elective termination o Four pregnancies were ongoing o One pregnancy had unknown outcome o One pregnancy was lost to follow-up at the time of report
Vukusic S et al. Presented at ECTRIMS 2018 (Poster number P600)
EMBARAZO Y OCRELIZUMAB (ECTRIMS 2018)
Abstract: P688
25
Experiencia Clínica
26
EMPP: ORATORIO
2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
M/43 Suspendido por falta de eficacia: Se rompe ciego (Placebo)
H/45 Elevación asintomática de lipasa/amilasa
M/46
M/36 Apendicitis
M/42 Neuralgia del trigémino: Cirugía descompresión vascular (NCG)
H/42
H/51
H/38
M/52
H/48 Progresión de la discapacidad (Placebo)
7 años de tratamiento
EMRR: OPERA 6 años de tratamiento
2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
H/36
H/36 H-Z cutáneo
M/44 Crisis epiléptica (AAG)
R. Infusional moderada
M/40
M/37
M/24
M/53
H/29
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
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Administración y Monitorización
Ocrelizumab: Administración
2 días de tratamiento al año
(Hospital de Día)
Ficha Técnica de ocrelizumab (Ocrevus®) http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004043/WC500241124.pdf
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
Valoración del paciente
Premedicación (30 minutos antes):
Metil-prednisolona 100 mg iv
Antihistamínico: polaramine 1 ampolla iv
(Paracetamol: 1 gramo iv)
Ocrelizumab
Ficha Técnica de ocrelizumab (Ocrevus®) http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004043/WC500241124.pdf
Ocrelizumab: Administración
Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS
Monitorización de Laboratorio
2
Meses
1 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
TERIFLUNOMIDA DIMETIL-FUMARATO INTERFERÓN BETA FINGOLIMOD
ALEMTUZUMAB OCRELIZUMAB CLADRIBINA NATALIZUMAB
1. Rebif® (IFN β-1a SC) FT. Julio 2017; 2. Copaxone ® 20 mg/ml (Acetato de Glatirámero) FT. Enero 2017; 3. Aubagio ® (Teriflunomida) FT. Junio 2017; 4. Tecfidera ® (Dimetilfumarato) FT. Junio 2017; 5. Tysabri ® (Natalizumab) FT. Marzo 2018; 6. Gilenya ® (Fingolimod) FT. Marzo 2018; 7. Lemtrada ® (Alemtuzumab) FT. Julio 2016; 8. Mavenclad ® (Cladribina) FT. Septiembre 2017; 9. Ocrevus® (Ocrelizumab) FT. Marzo 2018.
32
CONCLUSIONES
Ocrelizumab es un fármaco eficaz con un buen perfil de seguridad
Eficaz en EM recurrentes y primarias progresivas
Manejo sencillo: infusión en Hospital de día, dos veces al año
Monitorización fácil, analítica cada 6 meses antes de cada tratamiento
¡Muchas gracias por su atención!
¿LMP?
Paciente de Canadá con EMRR en tratamiento con fingolimod desde 2014.
Diciembre 2017: disartria y hemiparesia derecha.
Se trata con MPIV y luego RM que muestra lesión frontal izquierda no presente en RM previas, sin captación de gadolinio.
Se suspende fingolimod
Serología JCV plasma: negativa
Continúa empeoramiento clínico
Ocrelizumab: 19-marzo y 3 de abril
Se realiza RM cerebral 3 de abril, la lesión frontal izquierda x 5. PL con virus JC
Facultativo responsable considera que LMP es secundaria a fingolimod
Notificación Roche 18.04.2018
• Se han reportado 6 casos de LMP en los que el clínico responsable del paciente los ha considerado relacionados con el tratamiento previo con natalizumab (n=5) o fingolimod (n=1)1,2
PML, progressive multifocal leukoencephalopathy. 1. Hauser SL, et al. Presented at AAN 2018 (Platform presentation S36.001); 2. Roche data on file; 3. Ocrelizumab Summary of Product Characteristics, Sept 2018.
No se han descritos casos de LMP relacionados con ocrelizumab 1,2
Riesgo de LMP con natalizumab, fingolimod y DMF/linfopenia
Tener en cuenta la farmacocinética del fármaco previo para evitar solapamiento
No olvidar que serología JCV puede ser negativa con LMP
No empezar ocrelizumab sin estar seguro de que no “arrastramos” LMP del tratamiento previo