parc tauli 12-12-13 loxapina staccato innovación terapéutica para la agitación

PARC TAULI 12-12-13

Loxapina StaccatoInnovación terapéutica para la agitación

Agitación

• Definición• Actividad verbal y/o motora excesiva (Citrome, 2002)

• Inquietud motora acompañada de tensión mental (Battaglia, 2005)

• La agitación es un síndrome, no una enfermedad en sí, y se asocia a muchos trastornos del SNC, neurológicos y psiquiátricos

• Datos epidemiológicos escasos• 5 millones de adultos con trastornos psicóticos en Europa (Wittchen et al., 2011)

• 3 millones de adultos con trastorno bipolar en Europa (Wittchen et al., 2011)

• 1,7 millones de emergencias psiquiátricas anuales con agitación (Sachs, 2006)

• 61,9 % de ingresos en pacientes con esquizofrenia son por agitación (Orta et al, 2007)

• 87,9 % de pacientes con trastorno bipolar presentan agitación (Serreti et al., 2005)

Citrome, Postgrad Med 2002; 112(6):85-8, 94-6Battaglia, Drugs 2005; 65:1207-22.Wittchen et al., Eur Neuropsychopharmacol 2011; 21:655-679Sachs, J Clin Psychiatr 2006; 67(Suppl 10):5-12Orta J et al., 15th European Congress of Psychiatry 2007Serreti et al., J Affect Disord 2005; 85:159–166

Tratamiento a lo largo del espectro de la agitación

Oral IMOpciones de medicación

Paciente inestable, que se intensifica, en riesgo:

•Rápido control deseado de síntomas•La preferencia del paciente es importante•PO muy lenta… IM muy invasiva

Necesidadesdel paciente

IM + sujeción

como única opción

Opción oraladecuada

leve moderada graveIntensidad dela agitación

Oportunidad de mejorar laatención al paciente

Estadodel paciente

cooperador menos cooperador

Wilson et al., West J Emerg Med 2012; 13(1)

Loxapina Staccato - Autorizado en Estados Unidos y Europa

• NDA: 022549• NDA aprobado por la FDA el 21

de diciembre de 2012

• MAA: EMEA/H/C/002400• EMA EPAR diciembre de 2012

(actualizado 28 de febrero de 2013)• MAA aprobado por la CE el 20 de

febrero de 2013

Food and Drug Administration

Loxapina Staccato - Indicación

• Para el rápido control de la agitación leve a moderada en pacientes adultos con esquizofrenia o trastorno bipolar

• Los pacientes deben recibir tratamiento regular inmediatamente después de controlar los síntomas de la agitación aguda

• Sólo se administrará en un contexto hospitalario y bajo la supervisión de un profesional sanitario

• No se administrarán más de dos dosis• El paciente debe estar en observación durante la primera hora tras la

administración

Ficha Técnica vigente (AEMPS/EMA)

Loxapina Staccato - Justificación

Staccato®

Rápida absorción del fármaco: picos plasmáticos

alcanzados a los pocos minutos tras su administración

Loxapina

Antipsicótico con un conocido buen perfil de

eficacia y seguridad en el tratamiento de

enfermedades psicóticas

Rápida eficacia en el control de la agitación mediante administración inhalada, no invasiva

Keating, CNS Drugs 2013; 27:479-489

Loxapina - Experiencia clínica y caracterización farmacológica

• Introducida hace más de 35 años en Europa y EUA para el tratamiento de la esquizofrenia y la exacerbación de síntomas psicóticos

• Perfil de eficacia y seguridad bien establecido, buena experiencia clínica• Efectos antipsicóticos semejantes a los antipsicóticos de primera

generación (p. ej., haloperidol)• Bloqueo del receptor D2 de dopamina de potencia moderada

• Algunos efectos clínicos concuerdan con los antipsicóticos atípicos (p. ej., clozapina, olanzapina)• Bloqueo del receptor 5HT-2A de alta potencia

Davis et al., Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress 2002; 56:775-799.Horacek et al., CNS Drugs 2006; 20 (5): 389-409.Natesan et al. Schizophrenia Research 2005; 77:189–199.Richelson et al., J Pharmacol Exp Ther 1984: 230.

Receptor D1 D2 5HT-2A a1 a2 H1

Loxapina Ki (nM) 18 9,8 2 28 250 15

Staccato - Diseño y funcionamiento

• Dispositivo para administración de fármacos de un solo uso• Permite la administración por vía inhalada de aerosoles generados

térmicamente• Diseñado para el tratamiento de condiciones agudas o intermitentes,

para conseguir un inicio de acción inmediato por una vía no invasiva

Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010

Durante la inhalaciónAntes de la inhalación

Elemento calefactor en reposo Elemento calefactor

activado

Recubrimiento de fármaco

Aerosol de fármaco



• Prueba de funcionamiento de laboratorio



Tiempo: 0 msDetección de la inspiración e inicio del calentamiento

Tiempo: 30 msInicio de la vaporización del fármaco y condensación del aerosol

Tiempo: 50 msVaporización del fármaco y condensación del aerosol avanzada

Tiempo: 200 msVaporización e inhalación del aerosol completa

Loxapina Staccato - Desarrollo farmacéutico


• Aplicación óptima de loxapina• Aerosol de alta pureza química: ≥ 99,6 %

• Descomposición térmica de loxapina insignificante• Tamaño de las partículas del aerosol alrededor de 2 µm: 1-3,5 μm

• Condiciones óptimas para la deposición pulmonar profunda

Alveolo pulmonar

Irrigación cerebral

Inyección intramuscular

Loxapina Staccato - Desarrollo clínico

Voluntarios sanos (n=50)

Dosis múltiple en sujetos con terapia estable antipsicótica

(n=32)

Estudio farmacocinético del dispositivo

(n=32)

Voluntarios sanos fumadores vs. no

fumadores(n=35)

Estudio de prolongación de QTc en voluntarios sanos

(n=48)

Estudiosbiofarmacéuticos/ farmacocinéticos/

farmacodinámicos(n=197)

Fase 2Esquizofrenia

(n=129)

Fase 3Esquizofrenia

(n=344)

Fase 3Trastorno bipolar

(n=314)

Estudios de eficacia(n=787)

Voluntarios sanos Seguridad pulmonar

(n=30)

AsmaSeguridad pulmonar

(n=52)

EPOCSeguridad pulmonar

(n=53)

Estudios pulmonares(n=135)

• Total n=1.653 (incluye 534 pacientes con migraña)

Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489

Loxapina Staccato - Perfil farmacocinético

Spyker et al., J Clin Pharmacol 2010; 50:169-179

tmax: 2 minutos (Mediana)

• Ensayo clínico de dosis única en voluntarios sanos

Diseño de los estudios de fase 3

• Ensayos clínicos de grupos paralelos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo

• Dosis 2 prn permitida > 2 horas después de la Dosis 1• Dosis 3 prn permitida ≥ 4 horas después de la Dosis 2

Placebo Staccato

Loxapina Staccato 5 mg


Selección Asignación

al azar

BL 0 h 1 h 2 h 3 h 4 h 24 h

BL 0 h 1 h 2 h 3 h 4 h 24 h

BL 0 h 1 h 2 h 3 h 4 h 24 h

= Evaluación de las variables principales

= Administración Dosis 1

Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489EMA. EPAR. December 2012

= Administración Dosis 2 o 3

Tratamiento de rescate (lorazepam IM) permitido ≥ 20 min después de la Dosis 2

Variables principales de medida de los estudios de fase 3

• Componente de excitación de la PANSS (PEC) y CGI-Mejoría

• Variable principal de eficacia primaria:• Cambio en la puntuación PEC 2 h# después

de la administración de la primera dosis• Dimensiones de PEC :

• Bajo control de impulsos• Tensión• Hostilidad• Falta de cooperación• Excitación

• Calificados cada uno según la intensidad: • 1 = ausente; 2 = mínima; 3 = leve;

4 = moderada; 5 = moderada-grave; 6 = grave; 7 = extrema

• Puntuación total: 5 - 35


# PANSS-EC, PEC [Positive and Negative Symptoms Scale - Excitement Component]: Escala de Síntomas Positivos y Negativos, Componente de Excitación

Variables secundarias de medida de los estudios de fase 3

• Principales análisis predefinidos• Porcentaje de pacientes respondedores según a CGI-I a las 2 h:

• Pacientes con valores '1 = ha mejorado mucho' o '2 = ha mejorado bastante'• Tiempo hasta la 2ª Dosis • Cambios con respecto a los valores basales en la puntuación de PEC a los 10, 20, 30,

45, 60, 90, 120 minutos, y 4 y 24 h (sólo 10 mg)• Análisis post hoc de soporte

• Porcentaje de pacientes respondedores según PEC (PEC 40) a las 2 h:• Paciente con el que se logra una disminución de al menos 40% en la puntuación PEC con

respecto a los valores basales• Cambios con respecto a los valores basales en la puntuación de PEC a los 10, 20, 30,

45, 60, 90, 120 minutos, y 4 y 24 h (para 5 mg)• Puntuaciones individuales de cada dimensión de la PEC


Características demográficas de los pacientes de fase 3

Pacientes con esquizofrenia Pacientes con trastorno bipolar

Datos demográficos

PlaceboStaccato(N=115)

Loxapina Staccato

5 mg(N=116)

Loxapina Staccato

10 mg(N=113)

PlaceboStaccato (N=105)

Loxapina Staccato

5 mg(N=104)

Loxapina Staccato

10 mg(N=105)

Hombres, n (%) 80 (69,6) 87 (75,0) 86 (76,1) 56 (53,3) 47 (45,2) 53 (50,5)

Edad (años), media (DE) 43,9 (9,4) 43,2 (10,2) 42,2 (9,8) 40,6 (9,8) 41,2 (9,6) 40,5 (9,8)

Etnia, n (%) Blanca 32 (27,8) 48 (41,4) 36 (31,9) 33 (31,4) 58 (55,8) 47 (44,8)

Negra 70 (60,9) 61 (52,6) 67 (59,3) 54 (51,4) 38 (36,5) 47 (44,8)

Otra 13 (11,3) 7 (6,0) 10 (8,8) 18 (17,1) 8 (7,7) 11 (10,5)

Fumadores activos, n (%) 90 (78,3) 94 (81,0) 97 (85,8) 78 (74,3) 79 (76,0) 77 (73,3)

Puntuación inicial de PEC, media (DE) 17,4 (1,8) 17,8 (2,3) 17,6 (2,1) 17,7 (2,8) 17,4 (2,2) 17,3 (2,3)

Duración del episodio actual (días), media (DE) 6,9 (9,2) 6,1 (7,5) 7,6 (11,5) 14,2 (21,5) 16,0 (32,4) 9,7 (10,2)

Lesem et al., Br J Psychiatry 2011; 198:51-58Kwentus et al., Bipolar Disord 2012; 14:31-40EMA. EPAR. December 2012

Valores basales de la PEC en los estudios de fase 3

• Los pacientes estaban, en promedio, moderadamente agitados (17,5)

Pacientes con esquizofrenia (n) Pacientes con trastorno bipolar (n)


Resultados de eficacia: variable principal primaria

• En ambos estudios, las dos dosis demostraron cambios en la puntuación PEC 2 h después de la administración estadísticamente superiores a placebo


0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10p<0,0001

p=0,0004 p<0,0001p<0,0001

Pacientes con esquizofrenia

Pacientes con trastorno bipolar

Media + EEM

LoxapinaStaccato

5 mg(N = 116)

LoxapinaStaccato

10 mg(N = 112)

Placebo Staccato(N = 105)

LoxapinaStaccato

5 mg(N = 104)

LoxapinaStaccato

10 mg(N = 105)

PlaceboStaccato(N = 115)

Cam

bio

en la

pun

tuac

ión

PEC

a la

s2

h re

spec

toal

bas

al

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Resultados de eficacia: análisis adicionales predefinidos

• Cambios temporales en la puntuación PEC tras la administración estadísticamente superiores a placebo con un inicio de acción muy rápido



Tiempo posterior a la dosis (min) Tiempo posterior a la dosis (min)

-10

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Cam

bio

del P

EC re

spec

toal

bas

al

-10

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Placebo 5 mg 10 mg


10 min 20 min 30 min 45 min 60 min 90 min 2 h 4 h 24 h

Esquizofrenia <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001

Trastorno bipolar <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,001

Resultados de eficacia: análisis post-hoc de soporte

• Porcentaje de pacientes respondedores según PEC (PEC 40)#

• Desde los 10 minutos hasta las 2 horas se encontraron diferencias significativas para ambas dosis en todos los puntos en comparación con placebo


# Paciente con el que se logra una disminución de al menos 40% en la puntuación PEC con respecto al basal


0

10

20

30

40

50

60

70

80

10 20 30 45 60 90 120

Po

rce

nta

jed

e p

aci

en

tes

resp

on

de

do

res

(PE

C 4

0)

Placebo 5 mg 10 mg

*

*

***

**

***

** *

*

0

10

20

30

40

50

60

70

80

10 20 30 45 60 90 120

Placebo 5 mg 10 mg

*

*

***

****

*

** *

*

Tiempo posterior a la dosis (min) Tiempo posterior a la dosis (min)* p<0.01 * p<0.01

Resultados de eficacia: variable principal secundaria

• En ambos estudios, las dos dosis demostraron cambios en la puntuación CGI-I# 2 h después de la administración estadísticamente superiores a placebo


# CGI-I: Clinical Global Impression - Improvement, Impresión Clínica Global - Mejoría

2,8

2,32,1

3,0

2,11,9

0

1

2

3

4

Placebo Dose

(N=115)

5 mg AZ-004

(N=115)

10 mg AZ-004

(N=112)

Placebo Dose

(N=105)

5 mg AZ-004

(N=104)

10 mg AZ-004

(N=105)

p<0,0001p=0,0015

mucha mejoría

bastante mejoría

mínima mejoría

sin cambio

p<0,0001p<0,0001



LoxapinaStaccato

5 mg(N = 116)

LoxapinaStaccato

10 mg(N = 112)


LoxapinaStaccato

5 mg(N = 104)

LoxapinaStaccato

10 mg(N = 105)


Resultados de eficacia: análisis adicionales predefinidos

• Porcentaje de pacientes respondedores según CGI-I#

• Se encontraron porcentajes de respondedores estadísticamente superiores a placebo en ambos estudios y con las dos dosis


# Pacientes con valores '1 = ha mejorado mucho' o '2 = ha mejorado bastante'CGI-I: Clinical Global Impression - Improvement, Impresión Clínica Global - Mejoría

36%

57%

67%

28%

66%

74%

0%

25%

50%

75%

100%

p<0,0001

p=0,0015p<0,0001

p<0,0001

LoxapinaStaccato

5 mg(N = 116)

LoxapinaStaccato

10 mg(N = 112)


LoxapinaStaccato

5 mg(N = 104)

LoxapinaStaccato

10 mg(N = 105)




Conclusiones de eficacia

• Se demostró la eficacia de Loxapina Staccato en 2 poblaciones distintas de pacientes (esquizofrenia y trastorno bipolar de larga evolución)

• Las dosis de Loxapina Staccato 5 y 10 mg cumplieron con las variables principales primarias y secundarias

• El inicio del efecto de Loxapina Staccato fue evidente en la escala de PEC a los 10 minutos tras la administración y en ambos grupos de pacientes

• Este rápido inicio de acción se evidenció, así mismo, en los análisis de pacientes respondedores y en el de los valores individuales de las dimensiones PEC

• En todas las variables analizadas el efecto de Loxapina Staccato fue mayor en el grupo tratado con 10 mg que en el de 5 mg

Resultados de seguridad: RA en los estudios de fase 2 y 3

• Reacciones adversas (RA) con una incidencia en Loxapina Staccato ≥ 2 %# y > que placebo

Términos preferidos de la Clasificación por órganos y sistemas MedDRA, N (%)

Placebo (N=263)

Dosis de Loxapina Staccato

5 mg(N=265)

10 mg(N=259)

Disgeusia 13 (4,9 %) 30 (11,3 %) 37 (14,3 %)

Sedación/Somnolencia 25 (9,5 %) 32 (12,1 %) 31 (12,0 %)

Fatiga 5 (1,9 %) 6 (2,3 %) 3 (1,2 %)

Irritación de garganta 1 (0,4 %) 2 (0,8 %) 7 (2,7 %)

# Clasificación de frecuencia en Ficha Técnica: muy frecuentes (≥ 10 %), frecuentes (<10 % y ≥ 1 %), poco frecuentes (< 1 % y ≥ 0,1 %), raras (< 0,1 % y ≥ 0,01 %), muy raras (< 0,01 %)

Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489EMA. EPAR. December 2012FDA. NDA. December 2012

Resultados de seguridad: RA del SNC en los estudios de fase 2 y 3

• Reacciones adversas (RA) relacionadas con el Sistema Nervioso Central aparecidas en 2 o más pacientes• Las RA extrapiramidales fueron poco frecuentes


Placebo (N=263)


5 mg(N=265)

10 mg(N=259)

Cualquier RA del SNC 58 (22,1 %) 55 (20,8 %) 51 (19,7 %)

Sedación/Somnolencia 25 (9,5 %) 32 (12,1 %) 31 (12,0 %)

Mareo 23 (8,7 %) 17 (6,4 %) 19 (7,3 %)

Cefalea 26 (9,9 %) 9 (3,4 %) 8 (3,1 %)

Acatisia 0 1 (0,4 %) 1 (0,4 %)

Temblor 0 2 (0,8 %) 0

# Clasificación de frecuencia en Ficha Técnica: muy frecuentes (≥ 10 %), frecuentes (<10 % y ≥ 1 %), poco frecuentes (< 1 % y ≥ 0,1 %), raras (< 0,1 % y ≥ 0,01 %), muy raras (< 0,01 %)


Resultados de seguridad: RA respiratorias en estudios de fase 2 y 3

• En 524 pacientes tratados con 756 administraciones de Loxapina Staccato aparecieron 4 acontecimientos relacionados con broncoespasmo (0,8 %)

• 87 % de los pacientes agitados eran fumadores• 7 % de los pacientes agitados tenían antecedentes de asma o EPOC, pero ninguno de ellos presentó una

reacción adversa en vías respiratorias• Sólo 1 de los 1.095 (0,09 %) sujetos tratados con Loxapina Staccato sin enfermedad de vías respiratorias activa

requirió tratamiento con un broncodilatador


Placebo (N=263)


5 mg(N=265)

10 mg(N=259)

Sibilancia 0 2 (0,8 %) 0

Broncoespasmo 0 0 1 (0,4 %)

Tos 0 0 1 (0,4 %)


Resultados de seguridad: estudios de seguridad respiratoria

• Ensayo clínico cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en voluntarios sanos (n=30)• No se observaron broncoespasmo ni cambios obstructivos en las vías aéreas

• Ensayos clínicos de grupos paralelos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con enfermedad activa de las vías aéreas: asma (n=52) o EPOC (n=53)• Se observaron cambios obstructivos en las vías aéreas (disminución del FEV1,

reacción adversa respiratoria, uso de medicación de rescate) tras la administración de Loxapina Staccato comparado con placebo



Incidencia de reacciones adversas (RA) respiratorias*

Estudio en Asma Estudio en EPOCPlacebo

Staccato (N=26)

Loxapina Staccato(N=26)

Placebo Staccato

(N=27)

Loxapina Staccato(N=26)

Cualquier RA* 3 (11,5 %) 14 (53,8 %) 3 (11,1 %) 5 (19,2 %)

Tiempo12/14

en los 25 min tras dosis4/5

en los 25 min tras dosis

Intensidad Todos leves-moderados Todos leves-moderados

*Incluye broncoespasmo, disnea, sibilancias, tos, congestión pulmonar, tos productiva y disminución del FEV1


• Las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada• La gran mayoría de cambios obstructivos aparecieron en los 25 minutos tras la

administración• En 15 pacientes se requirió el uso de broncodilatador (salbutamol inhalado) para

revertir el cuadro de broncoespasmo, que se recuperó rápidamente

Conclusiones de seguridad

• En pacientes con agitación, Loxapina Staccato fue seguro y bien tolerado en general• La mayoría de las RA en pacientes con agitación son efectos conocidos de la

loxapina• En pacientes sin enfermedad activa de vías respiratorias se observó un

bajo riesgo de broncoespasmo • En pacientes con enfermedad activa de vías respiratorias (asma y EPOC),

el broncoespasmo se ha identificado como un problema de seguridad (contraindicación)• Los acontecimientos adversos respiratorios se controlaron de manera eficaz

con un broncodilatador inhalado (salbutamol)

Loxapina Staccato ofrece una mejora para el tratamiento del paciente agitado


Eficacia clínica demostradaBuen perfil de seguridadRapidez de inicio de acción (10 min)No invasivo (no se requiere contención)Fácil de usar en la población indicada

Loxapina Staccato

Oral IMOpciones de medicación

Paciente inestable, que se intensifica, en riesgo:

• Rápido control deseado de síntomas• La preferencia del paciente es importante• PO muy lenta… IM muy invasiva

Necesidadesdel paciente

IM + sujeción

como única opción

Opción oraladecuada

leve moderada graveIntensidad dela agitación

Estadodel paciente

cooperador menos cooperador

Muchas gracias por su atención

[email protected]

Departamento MedicoGrupo Ferrer

[evento][fecha]

Agitación: manejo y tratamiento[información adicional]

Agitación

• Una amplia diversidad de patologías pueden cursar con agitación

Sachs, J Clin Psychiatry.2006;67(Suppl 10):5-12. Ng et al.,Primary Psychiatry 2010; 17(8)

Causas Médicas Toxicidad Trastornos Psiquiátricos· Tirotoxicosis

· Encefalitis

· Meningitis

· Sepsis

· Trauma Encefálico

· Demencia

· Delirium

· Convulsiones

· Intoxicación

- Alcohol

- Drogas ilegales

· Abstinencia de alcohol

· Esquizofrenia

· Trastorno esquizoafectivo

· Trastorno Bipolar

· Trastorno Límite

· TOC

· Trastorno de pánico

· TPEPT

Agitación - etiología

Fernández Gallego et al., Emergencias 2009; 21: 121-132.Lindenmayer, J Clin Psychiatry 2000; 61(suppl):5-10.Hoptman et al., Biol Psychiatry 2002;52:9–14.Glatt et al., Am J Psychiatry 2003; 160:469-476.

AGITACIÓN

Trastorno Mental Orgánico

Trastorno Mental “no orgánico”

Tr. Psicótico Tr. no Psicótico

• Esquizofrenia• Trastorno Bipolar

• Estrés agudo inducido por situaciones percibidas como catastróficas

• En niños, estrés agudo inducido por abuso sexual o maltrato.

• Privación sensorial, que puede desencadenar conductas agresivas o agitación.

Demencia Epilepsia (especialmente

temporal) Abuso de drogas Abstinencia de OH Alteraciones endocrinas o

metabólicas Fiebre Hipo/Hiperglicemia Encefalopatía

Agitación - fisiopatología


Trastorno de Base Neurotransmisor alterado

Depresión agitada ↑ Respuesta serotoninérgica (5HT), ↓ GABAérgica

Manía ↑ Dopamina (DA)

Trastorno de Ansiedad ↓GABAérgica, ↑ Noradrenalina

Demencia ↓GABA

Delirium Múltiples mecanismos

Agitación por tóxicos ↑ Dopamina (DA)

Agitación Psicótica ↑ Dopamina (DA)

Acatisia ↓DA, ↑ Noradrenalina

Agresión ↑ Noradrenalina, ↓ 5HT

Agitación - fisiopatología

• No existe etiología y fisiopatología común• Sin embargo, se cree que el mecanismo fisiopatológico involucrado en la

psicosis y posiblemente la agitación, está relacionado con hiperdopaminergia en los ganglios basales

• Algunas vías serotoninérgicas pudieran modular la actividad dopaminérica cortical a través de receptores 5-HT2A

• Sustancias que reducen el tono dopaminérgico o noradrenérico o que aumentan el tono serotoninérgico o GABAérgico, atenuarían la agitación, independiente de la etiología la mayoría de las veces


Agitación - percepciones

• Una percepción común es que los médicos y el personal sanitario se sienten asustados por el paciente agitado y su volatilidad

• Sin embargo, son los pacientes quienes típicamente se sienten asustados y angustiados, y esto los lleva a agitarse

• Los pacientes agitados describen su experiencia como:• Explosividad, Ira• Baja tolerancia a la frustración• Ansiedad• Sensación de pérdida de control• Sobrepasados, inquietos• Agresivos verbalmente• Agresivos físicamente, violentos, dispuestos a pelearse• Paranoicos


Sin tratamiento, la agitación

puede escalar rápidamente

hasta un comportamiento

amenazador, agresivo y violento

Agitación - percepciones

• Los pacientes agitados saben lo que les está pasando, y lo describen como una progresión de intensidad creciente durante días

Jaffe (comunicación personal)

Agitación - valoración

• Componente excitado de la PANSS (PANSS-EC o PEC)#

Montoya et al., Health Quality Life Outcomes 2011; 9:18Zeller y Rhoades , Primary Psychiatry 2010 ; 17(8)

# PANSS-EC, PEC [Positive and Negative Symptoms Scale - Excitement Component]: Escala de Síntomas Positivos y Negativos, Componente de Excitación

Componentes de la PEC

Falta de cooperación

Pobre control de impulsos

Tensión Hostilidad Excitación

Agitación - tratamiento

• No hay guías centradas en agitación, sino que son generales de emergencias psiquiátricas• Consensus Statement of the American Association for Emergency Psychiatry Project

BETA [Best practices in Evaluation and Treatment of Agitation] (2012)• Guías NICE (2011)

• Recomendaciones generales:• Usar primero contención verbal, para calmar al sujeto• Siempre que sea posible, indagar sobre la causa más plausible de la agitación y decidir el

tratamiento en función de ésta• Se debe perseguir, siempre que sea posible, la colaboración del paciente (elección

medicación: oral vs IM) • Siempre prevalece la oral a la IM• Decidir primera línea en función de la patología de base y estado del paciente



• 1. Aproximación no coercitiva/colaborativa al paciente: Contención verbal

Allen et al., J Psychiatr 2005; Suppl 1: 5-108.

Inquietud psicomotora

Agitación extrema / agresividad

Contención verbal


• 2. Si no resolución: Primera línea de tratamiento: Medicación Oral• Evitar medidas coercitivas/agresivas




Contención verbal

Medicación oral


• 3. Si no resolución: Contención + Medicación intramuscular (IM)• La contención del paciente permanece como opción pero sólo en agitación

severa y cuando el resto de medidas han sido agotadas




Contención verbal

Medicación oral Contención + IM


• Objetivos terapéuticos para el médico

• En Psiquiatría de Urgencias• Estabilizar crisis aguda rápidamente• Evitar coacción• Utilizar la estrategia menos restrictiva• Construir / mantener la alianza

terapéutica

• Al tratar la agitación• Reducir la angustia y las conductas

peligrosas rápidamente• Intervenir antes de la violencia• Experiencia de tratamiento positiva

Allen et al., J Psychiatr 2005; Suppl 1: 5-108.Zeller y Rhoades , Primary Psychiatry 2010 ; 17(8)

• Objetivos terapéuticos para el paciente• Quiere evitar una mala experiencia• No desea ser coercionado (forzado)• Prefiere tratamiento no invasivo y quiere tomar parte en la toma de decisión

terapéutica


• Principios básicos del tratamiento• En todo paciente agitado la primera elección de tratamiento es la contención

verbal• Para agitación psicótica los antipsicóticos son el fármaco de primera elección, y

los antipsicóticos de segunda generación son la primera opción• Para pacientes colaboradores los antipsicóticos orales son de preferencia

frente a los intramusculares (IM)• Principales fármacos utilizados

• Antipsicóticos: inhibición de la trasmisión dopaminérgica (↓ DA)• Benzodiacepinas: aumento de la trasmisión gabaérgica (↑ GABA)

Agitación - tratamiento: proyecto BETA

Agitación debida a intoxicación

Agitación debida a intoxicación

Estimulante del SNC

Estimulante del SNC

Depresor del SNC (p. ej. EtOH)

Depresor del SNC (p. ej. EtOH)

Identificar y corregir el trastorno médico subyacenteEvitar benzodiazepinas (BZD)1. Antipsicóticos de 2ª generación oralesRisperidona 2 mgOlanzapina 5-10 mg2. Antipsicóticos de 1ª generación oralesHaloperidol (dosis baja)*3. Antipsicóticos de 2ª generación parenteralesOlanzapina 10 mg IMZiprasidona 10-20 mg IM4. Antipsicóticos de 1ª generación parenteralesHaloperidol (dosis baja)* IM or IV (con precaución)*Hay pruebas sólidas de que dosis superiores a 3 mg (diarios) en pacientes con delirio se asocian a un riesgo significante de SEP, por lo que los pacientes que reciban > 3 mg/d deben evaluarse con cuidado en busca de SEP.

Identificar y corregir el trastorno médico subyacenteEvitar benzodiazepinas (BZD)1. Antipsicóticos de 2ª generación oralesRisperidona 2 mgOlanzapina 5-10 mg2. Antipsicóticos de 1ª generación oralesHaloperidol (dosis baja)*3. Antipsicóticos de 2ª generación parenteralesOlanzapina 10 mg IMZiprasidona 10-20 mg IM4. Antipsicóticos de 1ª generación parenteralesHaloperidol (dosis baja)* IM or IV (con precaución)*Hay pruebas sólidas de que dosis superiores a 3 mg (diarios) en pacientes con delirio se asocian a un riesgo significante de SEP, por lo que los pacientes que reciban > 3 mg/d deben evaluarse con cuidado en busca de SEP.

Evitar benzodiazepinas, si es posible1. Antipsicóticos de 1ª generación oralesHaloperidol 2-10 mg2. Antipsicóticos de 1ª generación parenteralesHaloperidol 2-10 mg IM

Evitar benzodiazepinas, si es posible1. Antipsicóticos de 1ª generación oralesHaloperidol 2-10 mg2. Antipsicóticos de 1ª generación parenteralesHaloperidol 2-10 mg IM

Agitación asociada a delirio

Agitación asociada a delirio

Sin sospecha de abstinencia a EtOH o BZD

Con sospecha de abstinencia a EtOH o BZD

1. Benzodiazepinas oralesLorazepam 1- 2 mgChiordiazepóxido 50 mgDiazepam 5-10 mg2. Benzodiazepinas parenteralesLorazepam 1-2 mg IM o IV

1. Benzodiazepinas oralesLorazepam 1- 2 mgChiordiazepóxido 50 mgDiazepam 5-10 mg2. Benzodiazepinas parenteralesLorazepam 1-2 mg IM o IV

Agitación asociada a psicosis en paciente con

trastorno psiquiátrico conocido

Agitación asociada a psicosis en paciente con

trastorno psiquiátrico conocido

Agitación indiferenciada o

presentación compleja

Agitación indiferenciada o

presentación compleja

1. Antipsicóticos de 2ª generación oralesRisperidona 2 mg**Olanzapina 5-10 mg**2. Antipsicóticos de 1ª generación oralesHaloperidol 2-10 mg con BZD3. Antipsicóticos de 2ª generación parenteralesOlanzapina 10 mg IM**Ziprasidona 10-20 mg IM**4. Antipsicóticos de 1ª generación parenteralesHaloperidol 2-10 mg IM con BZD**Si el antipsicótico solo no es suficientemente eficaz añadir lorazepam 1-2 mg (oral o parenteral).

1. Antipsicóticos de 2ª generación oralesRisperidona 2 mg**Olanzapina 5-10 mg**2. Antipsicóticos de 1ª generación oralesHaloperidol 2-10 mg con BZD3. Antipsicóticos de 2ª generación parenteralesOlanzapina 10 mg IM**Ziprasidona 10-20 mg IM**4. Antipsicóticos de 1ª generación parenteralesHaloperidol 2-10 mg IM con BZD**Si el antipsicótico solo no es suficientemente eficaz añadir lorazepam 1-2 mg (oral o parenteral).

Sin psicosis evidenteIgual que la agitación debida a abstinenciaCon psicosis evidenteIgual que en trastorno psiquiátrico conocido

Sin psicosis evidenteIgual que la agitación debida a abstinenciaCon psicosis evidenteIgual que en trastorno psiquiátrico conocido

Agitación - tratamiento: Fármacos antipsicóticos

• Los antipsicóticos de primera o segunda generación (típicos/atípicos) presentan diferencias en la selectividad de acción en las vías dopaminérgicas, que se traduce en menor aparición de síntomas extrapiramidales (SEP)

• Primera generación• Bloqueo receptor D2• Eficacia síntomas positivos• Reacciones adversas

extrapiramidales• Riesgo de discinesia tardía• Hiperprolactinemia

• Segunda generación• Bloqueo D2 y 5HT2 o modulación del

receptor D2• Eficacia síntomas positivos,

negativos, cognitivos y afectivos• Menor riesgo de inducir SEP• Bajo riesgo de discinesia tardía• No hiperprolactinemia


• Primera generación • Segunda generación

Inhibición D2 indiscriminada (ML+NS): Buen efecto antiagitación, pero reacciones adversas extrapiramidales

Inhibición D2 más selectiva (↑ ML+ ↓ NS) + Inhibición 5HT2 (efecto + a nivel pre frontal): Efecto antiagitación “fisiológico”/menos extrapiramidalismo


Desarrollo histórico de los fármacos antipsicóticos

1950 1960 1970 1980 1990 2000

1952 19601958 1966 1994 1996 1997 2001 2002Lo

xapina

Haloper

idol


• Primera generación• Haloperidol• Sulpirida (Dogmatil)• Tioridazina (Meleril)• Clorpromazina (Largactil)

• Segunda generación• Bloqueo D2 y 5HT2

• Clozapina (Leponex)• Olanzapina (Zyprexa)• Quetiapina (Seroquel)• Risperidona (Diaforin)• Ziprasidona (Zeldox)

• Modulación del receptor D2• Amisulprida (Solian)• Aripripazol (Abilify)


• Distinto perfil de acción sobre múltiples receptores (afinidad y selectividad)

Receptor Loxapina Clozapina Olanzapina HaloperidolD1 18 290 52 120

D2 9,8 130 20 1,4

5-HT 2A 2 8,9 3,3 120

α1 28 4 54 4,7

α2 250 33 170 1200

H1 15 1,8 2,8 440




• Haloperidol

-

• El más estudiado y utilizado. Muchas veces considerado como 1 línea• Existen en formas oral/IM/EV• Eficacia antipsicótica demostrada/efecto rápido sedativo• Coste/efectivo

• Complicado perfil seguridad: SEP, acatisia, hipotensión, riesgo de SNM• En administración aguda la distonía es el síntoma más molesto• Para aminorar estos síntomas se suelen combinar con BZD

Inicio de Acción (IM/IV): 30-60 min Vida Media: 12-36 min Duración efecto: 24h Dosis: 10-20 mg/24h

+

• Bloqueo inespecífico receptores D2 y D3 a nivel mesolímbico y nigroestriado (↓↓ DA).

• Estructuralmente similar a GABA (benzoslike)

Mecanismo de acción



• Antipsicóticos de segunda generación

-

• Posibles formas: IM, comprimidos, comprimidos orodispersables y soluciones orales

• Rápido inicio de acción

• Son más calmantes que sedantes

• Mejor tolerabilidad y seguridad que los típicos

• Se tiene más información en cuanto a PK y dosis (bien estudiados)

• Se puede seguir a administración oral para tratamiento crónico.

• Todos han sido evaluados en pacientes estables, no intoxicados y “leve-moderados” niveles de agitación

• No han sido estudiados en otros trastornos relacionados con agitación

+

• Bloqueo receptores más selectivo D2 a nivel mesolímbico (↓↓ DA).

• Acción en otros sistemas (5HT2)



Ficha Técnica

• Olanzapina

Tmax: 15 min/Vm 30-50 h

El comprimido orodispersable no indicación específica para agitación y no bien estudiado. Su inicio de efectos se sitúa alrededor de 60 min. Sin embargo, se usa como alternativa en agitación.

No está recomendado su administración conjunta con BZD o intoxicación por alcohol porque se han reportado casos fatales

*Tratamiento de agitación en pacientes con esquizofrenia o manía que no admitan la vía oral

PK

PD

Dosis

Seguridad Bien tolerado: sedación 20%, ↓EP

Dosis inicio: 10 mg. Máx 20 mg. Máx nº dosis: 3/24h

• Inicio acción: (depende de población y dosis)esquizofrenia : 15 minutosbipolar: 30 minutos

• Duración: 24 horas

Presentaciones: oral (comprimidos, comprimidos bucodispersables, solución), Intramuscular*


Ficha Técnica

• Aripiprazol

Tmax: 1-3 h/Vm 70 h

*Tratamiento de agitación en pacientes con esquizofrenia o manía que no admitan la vía oral

PK

PD

Dosis

Seguridad Bien tolerado: sedación ↓, ↓EP

Dosis inicio: 9,75 mg. Máx 30 mg. Máx nº dosis: 3/24h

• Inicio acción: (depende de población y dosis)esquizofrenia : 45 minutosbipolar: 90 minutos

• Duración: 24 horas

Presentaciones: oral (comprimidos, comprimidos bucodispersables, solución), Intramuscular*


Marco y Vaughan, Am J Emerg Med 2005; 23(6):767-76.Zeller y Rhoades, Clin Ther 2010; 32:403-25.

• Benzodiazepinas

-

• Eficaz sedando al paciente• Se pueden combinar con otros tratamientos

• No trata disfunción basal (permanecen síntomas psicóticos)• Pueden llevar a adicción• Importante efecto depresor respiratorio, sobretodo si se dan

parenteralmente

No son tratamiento de primera línea en la agitación psicótica Suelen asociarse a AP, para reforzar su efecto y disminuir sus RA Se prefieren cuando se está ante agitación asociada a

intoxicación por estimulantes, deprivación alcohol o en agitación no psicótica

+

• Modulación positiva del receptor del GABA (ácido γ-aminobutírico)

• Potencia la acción inhibidora de éste



Marco y Vaughan, Am J Emerg Med 2005; 23(6):767-76.Zeller y Rhoades, Clin Ther 2010; 32:403-25.

-

Greenblatt et al., J Clin Psychiatry 1987;48 (suppl 10):4–11.LorazepamEl más usado, tanto en forma oral/SL/IM/IV (en España, no hay IM):

• Rápida y completa absorción IM (pico a 60-90 min)• Vida media 12-15 horas: duración efecto 8-10 horas/Dosis 1-2 mg• Primera línea tratamiento de agitación

Mendoza et al., J Clin Psychiatry 1987; 48:291–292.Midazolam

Ha demostrado superioridad a Haloperidol, y puede darse IM/IV/Nasal

• Rápida absorción IM (pico a 15 min)• Vida media muy corta/Dosis 2,5-15 mg• Excesiva sedación

Battaglia, Drugs 2005; 65:1207-22.Clonazepam, Diazepam, Clordiazepóxido

Aunque ampliamente usados en la clínica, las formas IM tienen una absorción errática y tiene una larga vida media, por lo que no son los más adecuados para las crisis de agitación psicótica

Agitación - tratamiento ideal

Allen et al., J Psychiatr 2005 Suppl 1: 5-108.

Objetivo: conseguir la rápida tranquilización del paciente, calmándolo, pero permitiendo su colaboración y compromiso con su tratamiento.

No invasivo y fácil de administrar

Rápido inicio de efectos

Sedación sin somnolencia

Acción en la patología de base

Tener un buen perfil de seguridad

[evento][fecha]

Loxapina para el tratamiento de las psicosis[información adicional]

Loxapina: actualización de su uso en el tratamiento de las psicosis

• Loxapina se introdujo en EUA (1977), Francia (1978), y otros países europeos, y sigue comercializándose en Francia y Canadá, tanto para el tratamiento crónico de las psicosis como para la agitación

• Loxapina tiene una farmacología especial: siendo un antipsicótico de primera generación, tiene características similares a los AP atípicos

• Loxapina presenta un buen perfil de seguridad y eficacia, con una extensa experiencia clínica de uso

• Loxapina tiene sólidas pruebas científicas que avalan su eficacia y seguridad: más de 60 estudios publicados, de los que unos 40 son ensayos clínicos aleatorizados (ECA)

• Una Revisión Cochrane (2008) estableció que la loxapina presenta una eficacia similar a AP típicos así como otros atípicos (risperidona), pero la incidencia de EP puede ser mayor que los de segunda generación

Vanelle et al., Acta Psychiatrica Scandinavica 1994; 380 (Suppl):59-63.Thomas y Lewis, Br J Psychiatry 1998; 172:106-9.Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.


• Loxapina es un antipsicótico con acción antagonista D2/D3, lo que comparte con los antipsicóticos típicos, aunque su afinidad por los D2 es menor

• También tiene afinidad (antagonista) para receptores serotonina 5HT2, histaminérgicos H1 y adrenérgicos α-1

• Estructuralmente es parecido a clozapina• Se ha sugerido que puede ser más efectivo a

otros AP típicos en la reducción de los síntomas negativos de la esquizofrenia y con una menor incidencia de efectos extrapiramidales

Vanelle et al., Acta Psychiatrica Scandinavica 1994; 380 (Suppl):59-63.Thomas y Lewis, Br J Psychiatry 1998; 172:106-9.

www.drugbank.ca/drugs/DB00408


• Objetivos• Determinar los efectos de la loxapina

comparados con placebo y otros fármacos antipsicóticos atípicos y típicos para la esquizofrenia y las psicosis relacionadas

• Criterios de selección• Ensayos clínicos aleatorizados y

controlados sobre el tratamiento de la esquizofrenia

Chakrabarti et al., Biblioteca Cochrane Plus, 2008; 4.

Loxapina para la esquizofrenia

Chakrabarti A, Bagnall A, Chue P, Fenton M, Palaniswamy V, Wong W, Xia J. Loxapina para la esquizofrenia (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4


• Resultados principales• Se pudieron incluir 41 estudios• En comparación con el placebo, la loxapina

presenta un efecto antipsicótico• Es tan efectivo como los fármacos típicos a

corto plazo (4 a 12 semanas)• También es tan efectiva como los atípicos

(risperidona, quetiapina)• Administrada por vía intramuscular (IM)

puede ser por lo menos tan sedante como el haloperidol y tiotixeno IM

• El perfil de efectos adversos es similar al de los fármacos típicos, pero la loxapina puede causar más efectos adversos extrapiramidales en comparación con los atípicos


Loxapina para la esquizofrenia

Chakrabarti A, Bagnall A, Chue P, Fenton M, Palaniswamy V, Wong W, Xia J. Loxapina para la esquizofrenia (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4



Resultados frente a placebo

En comparación con el placebo, la loxapina presenta un efecto antipsicótico (efecto global - sin mejoría a las seis semanas: n = 78, dos ECAs, RR 0,30; IC: 0,1 a 0,6 NNT 3; IC: 3 a 5)



Resultados frente a antipsicóticos típicos

Es tan efectivo como los fármacos típicos a corto plazo (4 a 12 semanas)(efecto global: n = 580, 13 ECAs, RR 0,86; IC: 0,7 a 1,1; estado mental: n = 915, 6 ECAs, RR 0,89; IC: 0,8 a 1,1)



Resultados frente a antipsicóticos atípicos

La loxapina también es tan efectiva como los atípicos (risperidona, quetiapina)(n = 468, 6 ECAs, RR del estado mental sin mejoría 1,07; IC: 0,8 a 1,5)



Comparación de reacciones adversas

El perfil de efectos adversos es similar al de los fármacos típicos, pero puede causar más efectos adversos extrapiramidales en comparación con los atípicos

(n = 340; 4 ECAs; RR 2,18; IC: 1,6 a 3,1)

[evento][fecha]

Funcionamiento de Loxapina Staccato[información adicional]

Staccato - funcionamiento del dispositivo

Keating,CNS Drugs 2013; 27:479-489Noymer et al., Respiratory Drug Delivery 2010

RECUBRIMIENTO DE FÁRMACO

El fármaco se vaporiza y condensa, formando el aerosol inhalado

SENSOR DE FLUJO DE RESPIRACIÓN

El sensor detecta el flujo de aire inhalado y activa la batería

BATERIA QUE INICIA EL CALENTAMIENTO

La batería genera un impulso eléctrico que desencadena la reacción exotérmica del elemento calefactor

BOQUILLA

El paciente inhala a través de la boquilla y activa el dispositivo

ELEMENTO CALEFACTOREl calentamiento súbito*

(<250 ms) de la superfície exterior de acero inoxidable vaporiza el recubrimiento de fármaco

PESTAÑA DE ACTIVACIÓN

*La carcasa de plástico se calienta hasta unos 40 ºC durante 10-15 s. La temperatura del aerosol no excede de 30 ºC durante pocos segundos

Sistema de activación por inhalación y dispensación del fármaco



Tiempo (s)

Tem

pera

tura

del

aer

osol

(ºC)

[ter

móm

etro

húm

edo]

• El pico de la temperatura del aerosol se produce dentro de un segundo después de la actuación y disminuye rápidamente

• Las temperaturas máximas alcanzadas se encuentran dentro de los estándares de seguridad y fueron bien toleradas por los sujetos en el programa clínico



Tiempo (s)

• La liberación de loxapina se produce en el primer segundo de inspiración

Inicio de la inspiración

Dispositivo listo para su uso

Entrada de aire

Entrada de aire

AerosolGeneración y emisión del aerosol

Inspiración completa

Volumen acumulado de aire

inspirado

Staccato - caracterización de calidad y fiabilidad técnica

• En 5 estudios clínicos la fiabilidad global de la versión comercial del dispositivo fue de 99,7 % (3 fracasos de un total de 931 de productos usados)

• Los 3 fracasos se detectaron mediante la observación de la luz verde, demostrando así su fiabilidad como indicador de si el producto funciona o ha funcionado correctamente

• Todos los fracasos fueron identificados como seguros sin ningún potencial para daño del usuario


[evento][fecha]

Farmacocinética de Loxapina Staccato[información adicional]

Staccato - caracterización farmacocinética

• En los estudios fase 1 y 2 se administraron dosis de Loxapina desde 0,625 mg hasta 30 mg

• Los estudios farmacocinéticos demostraron parámetros similares para las dosis de 5 mg o 10 mg de Loxapina Staccato

• En todos los estudios, las concentraciones plasmáticas de la loxapina aumentaron rápidamente con un tmax dentro de 2 minutos y con una disminución rápida.

• El perfil farmacocinético de Loxapina Staccato en los estudios con pacientes en tratamiento estable con antipsicóticos fue similar al perfil demostrado en los estudios con voluntarios sanos

• No hubo ninguna diferencia entre los voluntarios sanos fumadores o no fumadores



• En el estudio en pacientes en tratamiento crónico estable con antipsicóticos se administraron 3 dosis repetidas de Loxapina Staccato de 5 mg o 10 mg cada 4 horas

• La concentración plasmática media fue similar después de la primera dosis como de la tercera dosis, indicando una mínima acumulación de loxapina en el intervalo de administración de 4 h

• El análisis del perfil farmacocinético de los estudios con dosis repetidas mostró un aumento de solo el 4 % de la concentración media plasmática si la segunda dosis fue administrada en un intervalo de 2 horas

• Por lo tanto, la segunda dosis de Loxapina Staccato se puede administrar después de 2 horas, con un mínimo incremento en la Cmax



• Concentraciones plasmáticas de loxapina por grupo de dosis


Time after Inhalation (minutes)

Dose Dose 1, t = 0 Dose 2, t = 4 hr Dose 3, t = 8 hr

5 m 10 m 20 m 1 hr 2 hr 4 hr 2 min 5 m 10 m 20 m 1 hr 2 hr 4 hr 2 min 5 m 10 m 20 m 1 hr 2 hr 4 hr 8 hr 16 hr

Loxapine (10 mg Q 4 hr), (N =8)

BLQ 1 1

N 7 7 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 7* 8 8 8 8 8 8 8 8 8

Mean 55.3 35.6 19.6 18.1 13.5 10.2 5.98 102 59.6 35 32.8 24.8 17.7 8.97 77.5 51.0 32.8 29.9 20.6 16.5 9.85 4.93 3.08

SD 63.6 32.1 14.2 12.4 7.72 3.25 1.95 103 42.4 21.0 18.0 11.9 5.62 3.89 64.6 35.2 21.9 18.9 10.9 5.58 3.22 2.26 1.26

Loxapine (10 mg + 5 mg Q 4 hr), (N =8)

N 8 8 8 8 8 8 7* 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8

Mean 83.6 43.1 26.5 22.6 15.6 10.1 5.47 48.6 26.8 17.6 17.6 13.5 10.3 5.36 59.2 29.4 16.8 16.6 10.6 8.16 5.86 3.44 2.49

SD 66.5 30.6 12.9 12.5 7.12 3.55 1.96 28.5 13.7 5.46 4.71 3.14 3.15 1.65 49.3 15.9 6.43 5.82 2.93 2.45 1.67 1.09 0.830


N 8 8 8 8 8 8 7* 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8

Mean 32 19.1 13.2 11.7 8.69 5.97 3.52 52.0 33.0 19.8 18.3 12.5 9.53 5.06 60.5 29.5 19.9 19.1 12.5 10.4 5.90 2.99 1.80

SD 19.7 7.69 4.29 2.61 1.82 0.79 0.86 40.9 24.3 12.5 11.2 5.37 3.30 2.13 45.2 14.7 7.23 6.64 2.69 3.28 2.50 1.24 0.605

1

10

100

1000

0 2 4 6 8 10 12

Time after Last Dose (hours)

Ser

um L

oxap

ine

(ng/

mL)


Loxapine (10 mg + 5 mg Q 4 hr), (N =8)


Medias ± 1 EEM


• Biodisponibilidad: Absorción• Absorción rápida de la loxapina con una mediana de tiempo de la concentración

máxima en plasma (tmáx) en 2 minutos. • La exposición a loxapina en las primeras 2 horas tras la administración (ABC0 2h, una ‑

medida de exposición precoz que es relevante para el inicio del efecto terapéutico) fue de 25,6 ng*h/ml para la dosis de 4,5 mg y de 66,7 ng*h/ml para la dosis de 9,1 mg en pacientes sanos.

• Los parámetros farmacocinéticos de la loxapina se determinaron en pacientes tratados con regímenes estables y crónicos de antipsicóticos tras la administración repetida cada 4 horas con un total de 3 dosis (4,5 mg o 9,1 mg)

• Las concentraciones máximas medias en plasma fueron similares tras la primera y la tercera dosis, lo que indica una acumulación mínima durante el intervalo de administración de 4 horas



• Biodisponibilidad: Distribución• Loxapina se elimina rápidamente del plasma y se distribuye a los tejidos. Los

estudios en animales tras la administración oral indican una distribución inicial preferente en los pulmones, el cerebro, el bazo, el corazón y los riñones

• Loxapina se une en un 96,6% a las proteínas plasmáticas humanas



• Biodisponibilidad: Biotransformación• Loxapina se metaboliza ampliamente en el hígado y se forman múltiples

metabolitos• Las principales rutas metabólicas incluyen la hidroxilación para formar 8-OH-

loxapina y 7-OH-loxapina, la N-oxidación para formar N-óxido de loxapina y la desmetilación para formar amoxapina

• El orden de los metabolitos observado en seres humanos fue 8-OH-loxapina >> N-óxido de loxapina > 7-OH-loxapina > amoxapina, con niveles plasmáticos de 8-OH-loxapina similares a los del compuesto parental

• La 8-OH-loxapina no es farmacológicamente activa en el receptor D2, mientras que el metabolito minoritario, 7-OH-loxapina tiene una alta afinidad de unión por estos receptores



• Biodisponibilidad: Eliminación• La excreción de loxapina se produce principalmente en las primeras 24 horas• Los metabolitos se excretan en la orina en forma de conjugados y en las heces

sin conjugar• La semivida de eliminación terminal (t½) varió de 6 a 8 horas



• Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes• Fumadores

• Un análisis farmacocinético poblacional que comparó las exposiciones en fumadores frente a no fumadores indicó que fumar tenía un efecto mínimo sobre la exposición a loxapina, por lo tanto no se recomienda ajustar la dosis según el estado de fumador/no fumador

• Características demográficas• No se observaron diferencias significativas en la exposición ni en la disposición de

loxapina tras la administración con Staccato según edad, sexo, raza, peso o índice de masa corporal (IMC)


[evento][fecha]

Resultados de eficacia de Loxapina Staccato[información adicional]

Estudios de eficacia: criterios de selección de los pacientes

• Hombres y mujeres en buen estado de salud, de 18 a 65 años (inclusive), que cumplieron con los criterios DSM-IV para la esquizofrenia y trastorno bipolar I

• Diagnóstico inicial (basal) de agitación, con una puntuación total de PEC ≥ 14 y ≥ 4 en al menos 1 de los 5 ítems de la escala PEC

• Criterios de exclusión:• Agitación debida a intoxicación aguda, con prueba en orina positiva a psicoestimulantes• Historia de dependencia de drogas o alcohol en últimos 2 meses• Riesgo alto de suicidio, • Uso de benzodiazepinas u otros hipnóticos (PO/IM) en las ultimas 4 horas• Uso de neurolépticos inyectables en la última hora• Uso de cualquier otro fármaco en investigación 30 días antes• Enfermedad pulmonar clínicamente significativa aguda


Estudios de eficacia: antecedentes médicos de los pacientes

• El 73,4 % de los pacientes tenían antecedentes de uso de al menos una medicación antes del estudio

• Los medicamentos utilizados más frecuentemente fueron: • Diazepinas oxazepinas y tiazepinas (31,4 % del total), principalmente quetiapina

fumarato (20,7 %) y olanzapina (7,1 %)• Otros antipsicóticos (10,3 % del total), principalmente risperidona (8,4 %), • Derivados de ácidos grasos (10,9% del total), principalmente valproato

semisódico (9,8 %) • Benzodiacepinas (11,4 % del total), principalmente lorazepam (6,0 %) y

clonazepam (3,0 %)• Otros antipsicóticos - aripiprazol (9,7 %)


Estudios de eficacia: antecedentes médicos de los pacientes

• Medicación concomitante: estudio en pacientes con esquizofrenia

• Medicación concomitante: estudio en pacientes con trastorno bipolar


n (%)Staccato Placebo (N=115)

Loxapina Staccato

5 mg(116)

Loxapina Staccato

10 mg(N=113)

No. (%) de pacientes con al menos 1 medicación antipsicótica concomitante 37 (32,2 %) 43 (37,1 %) 49 (43,4 %)

n (%)Staccato Placebo (N=105)

Loxapina Staccato

5 mg(N=104)

Loxapina Staccato

10 mg(N=105)

No. (%) de pacientes con al menos 1 medicación estabilizadora de ánimo concomitante 20 (19,0 %) 20 (19,2 %) 29 (27,6 %)

No. (%) de pacientes con al menos 1 medicación antipsicótica concomitante 16 (15,2 %) 15 (14,4 %) 11 (10,5 %)

Estudios de eficacia: flujo de inclusión de pacientes

• Estudio en pacientes con esquizofrenia


De los 374 pacientes cribados, 344 fueron aleatorizados y recibieron como mínimo 1 dosis del medicamento en estudio, y 338 finalizaron el estudio. Un paciente abandonó el estudio debido a

un AA: broncoespasmo moderado en un paciente del grupo de 10 mg de Loxapina Staccato. Otros motivos del abandono prematuro fueron la decisión del investigador de utilizar una medicación

concomitante prohibida (1 paciente), la participación previa en este mismo estudio en otro centro (1 paciente) y la retirada del consentimiento (3 pacientes).

374 Seleccionados

114 completaron

114 completaron

110 completaron

116 Loxapina Staccato 5 mg

115 Staccato Placebo


344 aleatorizados

1 retirado 2 retirados 3 retirados

Estudios de eficacia: flujo de inclusión de pacientes

• Estudio en pacientes con trastorno bipolar


De 355 pacientes seleccionados, 314 fueron aleatorizados y recibieron como mínimo 1 dosis del medicamento en estudio. De los 314 pacientes tratados, 312 (99,4%) finalizaron el estudio. Dos

pacientes (0,6%) abandonaron el estudio antes de tiempo debido a un AA de ansiedad moderada que se resolvió con medicación.

355 Seleccionados

104 completaron

105 completaron

103 completaron


105 Staccato Placebo


314 aleatorizados

2 retirados

Estudios de eficacia: resultados adicionales

• Mejora en cada componente de la escala PEC• Pacientes con esquizofrenia


++Todos los puntos temporales para las dosis de

5 y 10 mg fueron estadísticamente significativos

(p < 0,001) menos dosis de 5 mg, mal control de

los impulsos a los 10 minutos, p = 0,0853


• Mejora en cada componente de la escala PEC• Pacientes con trastorno bipolar


++Todos los puntos temporales para las dosis de

5 y 10 mg fueron estadísticamente significativos

(p < 0,001)


• Tiempo hasta la segunda dosis• Pacientes con esquizofrenia


Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier del tiempo hasta la segunda dosis del fármaco en estudio (dosis a demanda). La diferencia global a favor de los grupos que recibieron loxapina inhalada respecto al grupo de placebo fue estadísticamente significativa (p = 0,0239). Las comparaciones emparejadas del grupo de 10 mg frente a placebo fueron estadísticamente significativas (p = 0,0076). Las comparaciones emparejadas del grupo de 5 mg frente a placebo no alcanzaron significación estadística (p = 0,1155) si bien fue evidente una diferencia numérica a favor del grupo de 5 mg.


• Tiempo hasta la segunda dosis• Pacientes con trastorno bipolar


Los pacientes que recibieron placebo tomaron la segunda dosis significativamente antes que los pacientes tratados con loxapina (análisis de supervivencia de Kaplan-Meier; p = 0,0067 mediante la prueba log-rank. En las comparaciones emparejadas, tanto el grupo de 5 mg como el de 10 mg difirieron significativamente del grupo de placebo, con un uso significativamente más temprano de la medicación de rescate en los pacientes con placebo (grupo de 5 mg: p = 0,0122 mediante la prueba log-rank; grupo de 10 mg: p = 0,0103 mediante la prueba log-rank).


• Medicamento en estudio adicional: administración de 1, 2 o 3 dosis• Pacientes con esquizofrenia


En todos los estudios de fase 3, los pacientes recibieron de 1 a 3 dosis del fármaco en estudio durante un período de estudio de 24 horas. En consonancia con la práctica clínica, la decisión de administrar una segunda o tercera dosis del medicamento en estudio se basó en el criterio del investigador.


• Medicamento en estudio adicional: administración de 1, 2 o 3 dosis• Pacientes con trastorno bipolar


En todos los estudios de fase 3, los pacientes recibieron de 1 a 3 dosis del fármaco en estudio durante un período de estudio de 24 horas. En consonancia con la práctica clínica, la decisión de administrar una segunda o tercera dosis del medicamento en estudio se basó en el criterio del investigador.


• Medida de la sedación mediante la escala ACES• Pacientes con esquizofrenia


La sedación se evaluó mediante la escala Agitation–Calmness Evaluation Scale (ACES). Las puntuaciones van del 1 (agitación marcada) al 9 (inconsciencia), donde una puntuación de 4 significa "normal”. Los pacientes se evaluaron dos horas después de la primera dosis.


• Medida de la sedación mediante la escala ACES• Pacientes con trastorno bipolar


La sedación se evaluó mediante la escala Agitation–Calmness Evaluation Scale (ACES). Las puntuaciones van del 1 (agitación marcada) al 9 (inconsciencia), donde una puntuación de 4 significa "normal”. Los pacientes se evaluaron dos horas después de la primera dosis.

Estudios de eficacia y seguridad: sedación y somnolencia

• Diferencias entre la medida de la sedación y de la somnolencia mediante registro de acontecimientos adversos

• Pacientes con esquizofrenia*


*En el estudio en pacientes con trastorno bipolar se agruparon los AA de sedación y de somnolencia en una única categoría, por lo que no se pueden evaluar por separado

Somnolencia

Sedación

[evento][fecha]

Eficacia comparada de Loxapina Staccato[información adicional]

Análisis comparativo de la eficacia

• Se ha consensuado que el tratamiento de elección de los episodios de agitación psicótica (esquizofrenia/manía) son los fármacos antipsicóticos de 2ª generación asociados o no a benzodiacepinas1

• En aquellos pacientes colaboradores, el tratamiento oral es preferido al intramuscular1

• Las únicos fármacos en los que consta la indicación de tratamiento de agitación psicótica en FT son la Olanzapina2 (Zyprexa®) y Aripiprazol3 (Abilify®), ambos de administración IM

• Ambos demostraron superioridad (en cuanto a rapidez) frente a los tratamientos de referencia (haloperidol y/o BZP), en ensayos clínicos comparativos directos4-7

• 1. Whilson et al., 2012. 2. FT Olanzapina IM. 3. FT Aripiprazol IM. 4. Wright et al., 2001. 5. Meehen et al., 2001. 6. Zimbroff et al., 2007. 7. Tranjohnson et al., 2007.



• A pesar de que no hay estudios comparativos directos entre Loxapina Staccato y los antipsicóticos de referencia (olanzapina y aripiprazol IM), los diseños de los ensayos clínicos fundamentales que han permitido su autorización como tratamiento en la agitación de origen psicótico son idénticos a los que se llevaron a cabo con los antipsicóticos de referencia

• Ello permite realizar comparaciones indirectas de su eficacia:• No tan robustas como las derivadas de estudios comparativos directos• Pero lo suficiente para permitir el registro por la EMA, a pesar de carecer de

estudios comparativos con los fármacos de referencia



• Fuentes de información• Agitación en pacientes esquizofrénicos

• Agitación en pacientes con trastorno bipolar

• ECA publicados sobre olanzapina, aripripazol y loxapina inhalada en el tratamiento de la agitación psicótica

ARIPIPRAZOL IM OLANZAPINA IM LOXAPINA STACCATO

TRAM K. TRAN-JOHNSON et al. 2007

WRIGHT et al. July 2001 LESEM D. et al. 2010

BREIER et al. 2002

ARIPIPRAZOL IM OLANZAPINA IM LOXAPINA STACCATO

ZIMBROFF D et al 2007 MEEHEN K et al 2001 KWENTUS J et al. 2012


• Diseño de los estudios• Ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo

• Población• Pacientes psicóticos o bipolares con crisis de agitación• Sin diferencias significativas entre los diferentes estudios en el grado de agitación basal: escala

PEC, intervalo 7-28, media en los estudios 17-19 (agitación moderada)• Metodología

• Periodo de observación 24 horas• Variable principal primaria de valoración: Cambio en la escala PEC a las 2 horas tras la

administración• Variable principal secundaria de valoración: Cambio en la escala CGI-I a las 2 horas tras la

administración• Otras variables secundarias: rapidez del nicio de acción, tiempo hasta la administración de la

segunda dosis, % pacientes respondedores



• Loxapina Staccato muestra una eficacia similar a la de los tratamientos de referencia Abilify y Zyprexa IM• Cambio medio respecto al inicio en la puntuación de PEC al cabo de 2 horas en

los estudios de fase 3 de Loxapina Staccato y los estudios con antipsicóticos de referencia


Esquizofrenia Bipolar

Loxapina Staccato 10mg - 8,6 - 9,2

Abilify IM 15mg - 6,94 - 8,67

Zyprexa IM 10mg -7,74 / - 8,95 - 8,98


• Loxapina Staccato muestra un inicio de acción más temprano que los tratamientos de referencia Abilify y Zyprexa IM• Tiempo hasta el primer cambio estadísticamente significativo en la puntuación de PEC (diferencia

al basal) en los estudios de fase 3 de Loxapina Staccato y los estudios con los antipsicóticos de referencia*

* En los estudios de referencia, el punto de lectura más temprano fue el de 15 min


Esquizofrenia Bipolar

Loxapina Staccato 10mg 10 min 10 min

Abilify IM 15mg 120 min 60 min

Zyprexa IM 10mg 15 min / 30 min 30 min


• Loxapina Staccato presenta mayores y más tempranos porcentajes de respondedores que, al menos, Abilify• Subanálisis de los respondedores PEC-40: pacientes con un cambio ≥ 40 % en la escala PEC

respecto a la puntuación inicialPacientes con esquizofrenia

• * p vs placebo; NT: no determinado; NS: no significativo


Tiempo Loxapina Staccato 10 mg Abilify 15 mg IM Zyprexa 10 mg IM

10 min 18,8 % (p=0,0012) NT NT

60 min 71,4 % (p<0,0001) 45 % (p<0,05) NT

120 min 69,6 % (p<0,0001) 55 % (NS) 73 % / 80,4 % (p<0,001)


• Loxapina Staccato presenta mayores y más tempranos porcentajes de respondedores que, al menos, Abilify• Subanálisis de los respondedores PEC-40: pacientes con un cambio ≥ 40 % en la escala PEC

respecto a la puntuación inicialPacientes con trastorno bipolar

• * p vs placebo; NT: no determinado; NS: no significativo


Tiempo Loxapina Staccato 10 mg Abilify 15 mg IM Zyprexa 10 mg IM

10 min 21,9 % (p=0,0017) NT NT

30 min 61,9 % (p<0,0001) 13,0 % (NS) 50,0 % (NT)

60 min 72,4 % (p<0,0001) 48,0 % (NS) NT

120 min 73,3 % (p<0,0001) 63,0 % (p=0,002) 80,6 % (p<0,001)


• Conclusiones de la efectividad comparada• Los ensayos clínicos Fase 3 realizados con Loxapina Staccato han replicado el

diseño y lametodología de los ECA que permitieron la aprobación de Zyprexa IM y Abilify IM para los episodios de agitación en pacientes esquizofrénicos y bipolares, por lo que los resultados de estos ensayos son comparables

• En base a ello se podría establecer que Loxapina Staccato es como mínimo tan eficaz como los fármacos de referencia para este tipo de crisis, presentando la ventaja de una mayor rapidez y de no ser un tratamiento cruento


[evento][fecha]

Resultados de seguridad de Loxapina Staccato

[información adicional]

Resultados de seguridad

• Seguridad general de Loxapina Staccato• Reacciones adversas generales• Acontecimientos adversos graves y abandonos• Datos de constantes vitales

• Temas de interés sobre seguridad• Efectos sobre el SNC• Seguridad pulmonar


• Reacciones adversas (RA) con una incidencia en Loxapina Staccato ≥ 2 %# y > que placebo


Término preferido de la clasificación por órganos y sistemas MedDRA, n (%)

Placebo (n = 263)


5 mg(n = 265)

10 mg(n = 259)

Disgeusia 13 (4,9%)30 (11,3%)

p=0,0102

37 (14,3%)

p=0,0003

Sedación/Somnolencia 25 (9,5%)32 (12,1%)

p=0,4005

31 (12,0%)

p=0,3978

Fatiga 5 (1,9%)6 (2,3%)

p=1,000

3 (1,2%)

p=0,7245

Irritación de garganta 1 (0,4%)2 (0,8%)

p=1,000

7 (2,7%)

p=0,0364


• Acontecimientos adversos graves y abandonos de los estudios


Acontecimientos adversos graves (n) Abandonos debidos a AA (n)

Placebo (n = 578)

Esquizofrenia: 1

Apendicitis: 1

Sobredosis aparente de drogas intravenosas: 1

Apendicitis: 1

Loxapina Staccato

< 5 mg (n = 348)

Ninguno Ninguno

Loxapina Staccato

5 mg (n = 347)

Hipertensión: 1 Urticaria: 1

Loxapina Staccato

10 mg (n = 452)

Esquizofrenia: 1

Gastroenteritis: 1

Infección de las vías respiratorias altas: 1

Broncoespasmo: 1

Ansiedad: 2

Resultados de seguridad

• En los estudios en pacientes con esquizofrenia y con trastorno bipolar no se observaron cambios medios clínicamente importantes en los parámetros hematológicos, bioquímicos o de análisis de orina en ninguno de los grupos de tratamiento

• La incidencia de anomalías marcadas en valores hematológicos, bioquímicos y de análisis de orina fue similar tanto en los grupos de tratamiento de 5 mg y 10 mg de Loxapina Staccato como en el grupo de placebo. No se observó toxicidad hepática.

• En general, se observaron relativamente pocas anomalías marcadas en las constantes vitales en los grupos de 5 mg y 10 mg de Loxapina Staccato y en el grupo de placebo en la población de pacientes con agitación en la fase 2/3 (TA sistólica: 7 frente a 2; TA diastólica: 3 frente a 1)


Resultados de seguridad: estudio de repolarización cardiaca (intervalo QTc)

• Estudio diseñado conforme a la directiva ICH E14 (2005), para evaluar el potencial de Loxapina Staccato para retrasar la repolarización cardiaca, evaluando la duración corregida del intervalo QT (QTc)

• Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, cruzado (3 periodos), controlado con placebo y moxafloxacina, con dosis única de Loxapina Staccato 10 mg

• El estudio fue negativo para un efecto sobre la repolarización cardiaca según el criterio de la directriz ICH E14 (2005)

• Los resultados del estudio fueron validados por la sensibilidad del control activo con la moxifloxacina


0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

Tiempo (seg)

PR ST

QT

Resultados de seguridad: estudio de repolarización cardiaca (intervalo QTc)

• El estudio demostró que Loxapina Staccato 10 mg no aumentó los intervalos QT: 95% de las prolongaciones del intervalo QTc <10 milisegundos

• No hubo diferencias entre hombres y mujeres


-5

0

5

10

1 min 2 min 5 min 9 min 15 min30 min 1 h 3 h 6 h 10 h 22 h

ΔΔ

QT

cI (

mse

c)

Time after Loxapine Staccato (10 mg)


• Ensayo clínico cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en voluntarios sanos (n=30)• Población:

• No fumadores• 18-65 años

• Administración de dos dosis por periodo: a las 0 y 8 horas• Criterio de valoración principal:

• Cambio en el FEV1 respecto al inicio (16 medidas después del tratamiento)



• Resultados:• Los cambios medios de los grupos respecto al FEV1 inicial del mismo período

fueron similares en las 16 evaluaciones durante el período de observación de 32 horas tras el tratamiento con Loxapina Staccato y placebo

• El análisis de todos los datos de seguridad tras la administración de Loxapina Staccato en este estudio, incluida una evaluación independiente enmascarada de las espirometrías de los 14 pacientes con reducciones del FEV1 ≥ 10% en todos los puntos temporales, no mostró broncoespasmo relacionado con el tratamiento

• Sin acontecimientos adversos respiratorios• Se observaron disminuciones transitorias del FEV1 ≥ 10% en ambos grupos de

tratamiento• No hubo indicios de broncoespasmo



• Resultados:• Cambios medios de los grupos respecto al FEV1 inicial del mismo período



• Ensayos clínicos de grupos paralelos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes enfermedad activa de las vías aéreas: asma (n=52) o EPOC (n=53)• Fármacos de alivio rápido interrumpidos• Fármacos de control continuados• Criterio de valoración principal:

• Cambio en el FEV1 respecto al inicio (15 medidas después del tratamiento)



• Ensayo clínico de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con asma (n=52)

• Tras el tratamiento con placebo, no se observaron cambios sistemáticos respecto al inicio en el FEV1, y el mayor cambio respecto al inicio fue de -0,093 l (-0,221; 0,035) 10,25 horas después de la 1a dosis

• Tras el tratamiento con Loxapina Staccato, se observaron disminuciones notables del FEV1, especialmente a las 0,25 y 10,25 horas



• Ensayo clínico de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con EPOC (n=53)

• Se observaron reducciones muy pequeñas respecto al inicio en el FEV1 en la mayoría de los puntos temporales evaluados tras el tratamiento con placebo o Loxapina Staccato, con una reducción ligeramente superior tras el tratamiento con Loxapina Staccato


Conclusiones de seguridad: estudios de seguridad respiratoria

• En ambos estudios de seguridad pulmonar en el asma y la EPOC, los signos y síntomas respiratorios notables se definieron como una disminución del FEV1 ≥ 20% respecto al inicio, un acontecimiento adverso (AA) respiratorio o uso de medicación de rescate

• 18 (69,2%) de los pacientes con asma y 15 (57,7%) de los pacientes con EPOC tratados con Loxapina Staccato presentaron signos y/o síntomas respiratorios importantes

• El alivio de los síntomas respiratorios posteriores al tratamiento requirió solo tratamiento con salbutamol tanto en los pacientes con asma como con EPOC

• Los datos de AA y los resultados del FEV1 concuerdan con un efecto irritante del fármaco inhalado que se produce típicamente poco después de la administración y responde al tratamiento broncodilatador habitual sin secuelas clínicas


[evento][fecha]

Loxapina Staccato en migraña[información adicional]

Loxapina Staccato para la migraña

[evento][fecha]

Instrucciones de uso de Loxapina Staccato[información adicional]

Loxapina Staccato: Instrucciones de uso

• Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento• No abrir la bolsa hasta que se vaya a usar• Leer los 5 pasos siguientes antes de administrar Loxapina Staccato a un

paciente

Úsese en los primeros 15 minutos posteriores a la retirada de la pestaña (o hasta que la luz verde se apague) para evitar la desactivación automática del inhalador

1. Abrir la bolsa. No abrir la bolsa hasta que se vaya a usar. Desgarrar la bolsa de aluminio y extraer el inhalador de su embalaje.

2. Tirar de la pestaña. Tirar fuerte de la pestaña de plástico desde la parte posterior del inhalador. Se encenderá la luz verde, que indica que el inhalador está listo para usar.

Loxapina Staccato: Instrucciones de uso

• Dé instrucciones al paciente para que:

IMPORTANTE: Compruebe que la luz verde se apaga después de la inhalación.

3. Exhale. Mantenga el inhalador lejos de la boca y exhale completamente para vaciar los pulmones

4. Inhale. Inhale a través de la boquilla con una inspiración profunda y continua.

5. Contenga la respiración. Retire la boquilla de la boca y contenga la respiración unos segundos.

Nota: Si la luz verde sigue encendida después de que el paciente haya inhalado, indique al paciente que repita los pasos 3 a 5.

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