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Laboratorios Legrand S.A. Colombia2012

Monografía

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Eficaz contra el dolor y síntomas asociados2

3

Contenido

PREGABALINA 3

Indicaciones 3

Composición 3

Mecanismodeacción 3

Farmacocinéticadepregabalina 4

Absorción 4

Distribución 4

Metabolismo 5

Eliminación 5

Contraindicaciones 5

Dosisyadministraciónrecomendada 5

Generalidades: 5

Posología: 6

Eficaciaclínica 7

Advertenciasyrecomendaciones 8

Seguridaddepregabalinaenadultos 10

Reaccionesadversas 10

Utilizaciónenpoblacionesespeciales 10

InteraccionesFarmacológicas 11

INTERCAMBIABILIDADCONELPRODUCTOINNOVADOR 12

REFERENCIAS 14

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PREGABALINALa pregabalina es un anticonvulsivante estructuralmente relacionado con el neurotransmisor inhibitorio GABA. La pregabalina también posee actividad analgésica.

1. Epilepsia: está indicado en el manejo de las crisis parciales enadultosencombinaciónconotrosfármacosanticonvulsivantes.1

2. Dolor neuropático: esta indicado en el manejo de la neuralgiapostherpéticaenpacientesadultos.2,3Tambiénestá indicadoenelmanejodeldolorasociadoconlaneuropatíadiabéticaenpacientesadultos.4,5

3. Fibromialgia: está indicado en el manejo de la fibromialgia enpacientesadultos.

6

4. Manejodeltrastornoporansiedadgeneralizadaenadultos.

El principio activo de Legabin® es pregabalina que cuenta conpresentaciónencápsuladuraquecontiene:

• Legabin®75mgcajapor30cápsulas



Elmecanismodeaccióndelapregabalinanohasidoestablecidodemaneradefinitiva.Lapregabalinapodríaactuarcomoligandodeunasubunidadauxiliar(proteínaα2-δ)deloscanalesdecalciodependientesdelvoltajeenelSistemaNerviosoCentral.1–5,7,8

Invitrolapregabalinareducelaliberacióndependientedecalciode neurotransmisores como el glutamato, la norepinefrina, elpéptidorelacionadoconelgendelacalcitoninaylasustanciaP,probablementemodulandolaactividaddeloscanalesdecalcio.

Indicaciones

Composición

Mecanismo de acción

Eficaz contra el dolor y síntomas asociados 5

Absorción

Distribución

NoseunedirectamentealosreceptoresGABAA,GABAB,1,8nialosreceptoresdebenzodiacepinas.8

Nobloquealoscanalesdesodio,noagonizalosreceptoresdeopiáceos,noalteralaactividaddelaciclooxigenasa.

Esinactivasobrelosreceptoresdeserotoninaydopamina,ynoinhibelarecaptacióndedopamina,serotoninaonoradrenalina.

FARMACOCINÉTICA DE PREGABALINA

Lapregabalinaseabsorbe rápidamentecuandoseadministraenayunas, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre1-1.5horasdespuésdelaadministracióntantodedosisúnicacomodedosismúltiples.

Labiodisponibilidadoraldepregabalinaseestimaquees≥90%yesindependientedeladosis.

Traslaadministraciónrepetida,elestadoestacionariosealcanzaenlas24a48horasposteriores.

La velocidad de absorción de pregabalina disminuye cuandose administra con alimentos, produciéndose un descenso en laCmax de aproximadamente un 25-30% y un retraso en el Tmaxdeaproximadamente3horas.Sinembargo, laadministracióndelproductojuntoconalimentosnotieneningúnefectoclínicamentesignificativosobrelaabsorcióntotaldelapregabalina.

En estudios preclínicos realizados en animales, se ha visto que lapregabalinaatraviesalabarrerahematoencefálicaenratones,ratasy monos. Se ha visto que la pregabalina atraviesa la placenta enratasyestápresenteenlalechematernadelasratas.

Enhumanos,elvolumendedistribuciónaparentedelapregabalinatras la administración oral es de aproximadamente 0,56 l/kg. Lapregabalinanoseunealasproteínasplasmáticas.

Monografía


Lapregabalinaesmínimamentemetabolizadaenhumanos.Trasunadosisdepregabalinamarcada isotópicamente,aproximadamenteel 98% de la radioactividad recuperada en orina procedía depregabalina inalterada. El derivado N-metilado de pregabalina,metabolito principal de ésta encontrado en orina, representó el0,9%deladosis.

La pregabalina se elimina principalmente mediante excreciónrenal como fármaco inalterado (más del 90%). La vida mediade eliminación de pregabalina es de 6,3 horas. El aclaramientoplasmáticoyelaclaramientorenaldepregabalinasondirectamenteproporcionales al aclaramiento de creatinina. Es necesario unajuste de la dosis en pacientes con la función renal alterada oen hemodiálisis. En los pacientes con disfunción hepática no esnecesariorealizarajustesdedosis.

La pregabalina está contraindicada en pacientes con hiper-sensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientescontenidosenelmedicamento.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN RECOMENDADA

Cuando se desea suspender el tratamiento con pregabalinadeberealizarseunadisminucióngradualdeladosisduranteporlomenos1semana.

Administrarlascápsulasylasoluciónoralconosinalimentos.

Ladosisdemantenimientoseencuentraenel rangode150a600mgaldía,dividiendosuadministraciónendosotrestomas.

1. Epilepsia: La dosis inicial es de 150 mg/día (75 mg dos vecespordíao50mgtresvecespordía). Incremente ladosisdiariahastaunmáximode600mg/díaenfuncióndelarespuestaylatolerabilidaddelpaciente.

Metabolismo

Eliminación

Contraindicaciones

Generalidades

Posología

7

Los incrementos en la dosis pueden hacerse de la siguientemanera:

a.Semana1:hasta150mg

b.Semana2:hasta300mg

c.Semana3enadelante:hasta600mg.

2. Dolor neuropático: La dosis inicial es de 150 mg/día (75 mgdos veces por día o 50 mg tres veces por día). Incremente ladosis diaria hasta un máximo de 600 mg/día en función de larespuestaylatolerabilidaddelpaciente.Losincrementosenladosispuedenhacersedelasiguientemanera:

a. Semana1:hasta150mg

b. Semana2:hasta300mg

c. Semana3enadelante:hasta600mg.

3. Fibromialgia: La dosis recomendada de pregabalina para eltratamientodelafibromialgiaesde300a450mg/día.Eltratamientodeberácomenzarconunadosisde75mgdosvecespordía(150mg/día)ysepuedeincrementara150mgdosvecespordía(300mg/día)despuésdelaprimerasemanaenfuncióndelaeficaciaylatolerabilidaddecadapaciente.Lospacientesquenoexperimentenbeneficio suficiente con 300 mg/día, se les puede incrementar ladosisa225mgdosvecespordía(450mg/día).

4. Manejo del trastorno por ansiedad generalizada en adultos: Deberevaluarsedemaneracontinuayperiódicalanecesidaddeltratamiento.Ladosisinicialesde150mg/día(75mgdosvecespordíao50mgtresvecespordía). Incremente ladosisdiariahastaunmáximode600mg/díaenfuncióndelarespuestaylatolerabilidaddelpaciente.Losincrementosenladosispuedenhacersesegúnlanecesidaddelasiguientemanera:

a. Semana1:hasta150mg

b. Semana2:hasta300mg

c. Semana3:hasta450mg.

d. Semana4:hasta600mg

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EFICACIA CLÍNICA

Laadicióndepregabalinareduce(acortoplazo)lafrecuenciadelascrisisenpacientesconepilepsiaparcialrefractaria.9

La pregabalina ha sido reportada como más eficaz que lagabapentinaeneltratamientodelaepilepsiaparcialrefractaria.10

La pregabalina reduce el dolor asociado a la neuropatíadiabética.11,12

La pregabalina reduce el dolor asociado a la neuralgia posherpética.2,3,11

Lapregabalinapuedereducireldolorneuropáticocentral.11

La pregabalina puede reducir el dolor neuropático y mejorarel estado de salud subjetiva en pacientes con traumatismoscranealesodelamédulaespinal.13

LapregabalinapuedemejorarelsueñoylaansiedadenpacientescondolordeorigencentralpostECV.14

La pregabalina puede reducir el dolor en pacientes confibromialgia.11,15,16

La pregabalina puede aliviar el dolor y mejorar la calidad delsueñoenpacientesconfibromialgia.17

Lapregabalinapuedealiviareldolor,mejorarelsueño,reducirlafatigaymejorarlacalidaddevidaenpacientesconfibromialgia.18

Lapregabalinaesunaalternativaeficaz,deacciónrápidayuntratamientoseguroparaeltratamientodeltrastornodeansiedadgeneralizada. En tratamientos a corto plazo, la pregabalina noparece generar los síntomas de abstinencia asociados con lasbenzodiacepinas.19

Lapregabalinaeseficazeneltratamientodesíntomaspsíquicosysomáticosasociadosconeltrastornodeansiedadgeneralizadayesbientoleradaporlamayoríadelospacientesestudiados.20

1. Epilepsia

2. Dolor neuropático

3. Fibromialgia

4. Manejo del trastorno por ansiedad

generalizada


ADVERTENCIAS Y RECOMENDACIONES

Angioedema: se ha informado casos de angioedema durantela vigilancia post-comercialización en pacientes que recibentratamientos cortos o prolongados con pregabalina, inclusoconcompromisorespiratorio.Lossíntomasespecíficosincluyenedemafacial,delaboca(porejemplo,lengua,labios,encías),yelcuello (porejemplo,gargantay laringe).Sedebesuspenderinmediatamente el tratamiento con pregabalina en pacientesquepresentenestossíntomas.Sedebeutilizarconprecauciónenpacientesquehantenidounepisodiopreviodeangioedema.Los pacientes que reciben otros fármacos asociados conangioedema(porejemplo,inhibidoresdelaECA)puedenestarenmayorriesgodedesarrollarangioedemaconpregabalina.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han reportado casos dehipersensibilidad poco después de iniciar el tratamiento conpregabalina (por ejemplo, enrojecimiento de la piel, ampollas,urticaria, rash, disnea, sibilancias) durante la vigilancia post-comercialización. Se debe suspender inmediatamente eltratamientoconpregabalinaenpacientesconestossíntomas.

Suspensión del tratamiento: La suspensión brusca deltratamiento,puededar lugaraunincrementoenlafrecuenciade las crisis convulsivas; la pregabalina debe ser retiradagradualmente, reduciendo la dosis lentamente a lo largo de 1semana.

Aumento del riesgo de suicidio: (ideación o comportamientosuicida) ha sido reportado en el análisis de los estudios queutilizandiversostiposdeanticonvulsivantescomolapregabalinaenpacientesconepilepsia,trastornospsiquiátricos(porejemplo,trastornobipolar,depresión,ansiedad),yotrascondiciones(porejemplo, migraña, dolor neuropático), el riesgo en pacientesquerecibenanticonvulsivantes(0,43%)fueaproximadamenteeldoble que en los pacientes que recibieron placebo (0,24%). Elaumentoenelriesgosuicidaseobservó≥1semanadespuésdeliniciodelaterapiaanticonvulsivaysemantuvoelevadodurante24semanas.Elriesgofuemayorparalospacientesconepilepsiaen comparación con los anticonvulsivantes empleados en elmanejodeotrascondiciones.21–23

Monografía


Edema periférico: Existe riesgo de edema (edema periférico,principalmente). El edema periférico no está asociadocon el deterioro de la función renal o hepática. No existeasociación aparente entre edema periférico y complicacionescardiovasculares (hipertensión, insuficiencia cardiaca) enpacientes sin enfermedades vasculares importantes. Utilizarcon precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca clasefuncionalIIIoIV.

Mareo y somnolencia:Existeriesgodeexperimentar mareosysomnolenciaduranteeltratamientoconpregabalina.

Ganancia de peso: Es posible experimentar aumento de pesorelacionado con la dosis y la duración de la exposición a lapregabalina,peronoconelíndicedemasacorporalinicial(IMC),sexo,edad,oeledemaprevio.

Elaumentodepesonoseasociaacortoplazoconcambiosenlapresiónarterialdeimportanciaclínica.Laterapiaconpregabalinano parece estar asociada con la pérdida de control glicémico enpacientesdiabéticos.

SEGURIDAD DE PREGABALINA EN ADULTOSLas reacciones adversas más frecuentes en los ensayos fueronmareos (29,1%) y somnolencia (22,6). Otros efectos adversos (1-10%) fueron: edemas periféricos, aumento de peso, sequedad deboca,estreñimiento,visiónborrosa,diplopía,vómitos,flatulencia,disfunción eréctil, disminución de la libido, astenia, falta decoordinación, alteración de la marcha, euforia, confusión, ataxia,alteraciónen laconcentración,deteriorode lamemoria, temblor,disartria, parestesias y vértigo. La suspensión de Pregabalinaen pacientes con TAG resultó en un aumento del nerviosismo yla irritabilidad sobre todo para la dosis de 600 mg/d. La limitadaduracióndelosensayos(6-12semanas)nopermiteporelmomentoestablecersuseguridadalargoplazo.

Los pacientes diabéticos que ganen peso durante eltratamientoconPG,puedenprecisarunajustedelamedicaciónhipoglucemiante.

Reacciones Adversas

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Puedeproducirsomnolenciaymareos(precauciónenancianosya que puede incrementar las caídas, y en pacientes queconduzcanomanejenmaquinaria).

No hay datos suficientes que permitan suprimir la medicaciónantiepilépticaconcomitante,trasalcanzarelcontroldelascrisisconPGeneltratamientocombinado.

• Niños:nosehanestablecidolaseguridadyeficaciaenmenoresde12años.

• Embarazo:CategoríaCparasuusoduranteelembarazo.

• Lactancia:Lapregabalinasedistribuyeenlalechematernadelas ratas, no sabe si ocurre lo mismo en la leche humana. Serecomiendasuspenderlalactanciaoelmedicamentodebidoalriesgopotencialparaloslactantes.

• Insuficiencia renal:reducirladosisdeacuerdoconelaclaramientodecreatinina.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Dado que la pregabalina se excreta principalmente inalterada enorina, experimenta un metabolismo insignificante en humanos(<2% de la dosis recuperada en orina en forma de metabolitos),no inhibe el metabolismo de fármacos in vitro y no se une aproteínasplasmáticas,noesprobablequeproduzcainteraccionesfarmacocinéticasoseasusceptiblealasmismas.

No se han observado interacciones farmacocinéticas relevantesdesde el punto de vista clínico entre pregabalina y fenitoína,carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina,lorazepam, oxicodona o etanol. Por otra parte, los fármacosantidiabéticosorales,diuréticos,insulina,fenobarbital,tiagabinaytopiramato,nopresentanningúnefectoclínicamentesignificativosobreelaclaramientodelapregabalina.

La administración de pregabalina junto con anticonceptivosorales como Noretisterona y/o etinilestradiol, no influye en la

Utilización en poblaciones especiales

Monografía

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farmacocinética en el estado de equilibrio de ninguna de estassustancias. Dosis múltiples orales de pregabalina administradajunto con oxicodona, lorazepam o etanol no produjeron efectosclínicamenteimportantessobrelarespiración.

La pregabalina parece tener un efecto aditivo en la alteración delafuncióncognitivaymotoracausadaporoxicodona.Pregabalinapuedepotenciarlosefectosdeletanolylorazepam.

INTERCAMBIABILIDAD CON EL PRODUCTO INNOVADOR

Legabin® fue puesto a prueba frente con el fin de comparar si lacantidad y la velocidad del principio activo que lleva al torrentesanguíneo (su biodisponibilidad) es comparable con la delproductoinnovador.ParatalfinserealizóenBogotáunestudiodebioequivalenciadondeparticiparon24voluntariossanosaquienesselesadministraronambosproductosenmomentosdiferentesyseevaluarondemaneracomparativalosparámetrosfarmacocinéticosobtenidosconLegabin®yconelproductoinnovador.Elestudiofueauditadodeprincipioafinporunmédicofarmacólogo,docentedefarmacologíaenlafacultaddemedicinadelaUniversidadNacionaldeColombia.(Verfigura1).

Comportamiento cinético en el tiempo de Legabin vs. el medicamento innovador

Interpretación:EnelejeYvemoslasconcentracionesdelfármacoenlasangreyenelejeXvemoseltiempomedidoenhoras.Sepuedeobservarqueelcomportamientocinéticodelosdosproductosescomparable.Estoquieredecir

(pregabalina)altorrentesanguíneoyporlotantopuedenconsiderarseintercambiablesentresí.


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