UNIVERSIDADDELALAGUNAFACULTADDEMEDICINA

FactoresPredictoresdeMorbilidadyMortalidadderivadosdelasTécnicasde

ReduccióndeVolumenPulmonarEndoscópicoenelTratamientodel

EnfisemaPulmonarSevero

AUTOR:HéctorManuelGonzálezExpósitoDIRECTOR:Dr.JavierFlandesAldeyturriaga

Codirector:Dr.IsidroGonzálezMartín

AÑO2015

“Allídondeestánvuestrasaspiraciones,vuestrotrabajo,vuestrosamores,allíestáelsitiodevuestroencuentrocotidianoconCristo.

Esenmediodelascosasmásmaterialesdelatierradondedebemossantificarnos,sirviendoaDiosyatodosloshombres.

Enlalíneadelhorizonte,hijosmíos,parecenunirseelcieloylatierra.Perono,dondedeverdadsejuntanesenvuestroscorazones,cuandovivís

santamentelavidaordinaria...“

SanJosemaríaEscrivádeBalaguer,delahomilíaAmaralmundoapasionadamente,8-X-1967

AGRADECIMIENTOS

AIsabel,miesposa,miamorparasiempre,graciasatihecrecidocomopersonaentodoslosaspectosdelavidaymehasdadofortalezayseguridadparaafrontarlotodo.Tequieropara

siempre.

AmiDirectordetesis,elDrJavierFlandesAldeyturriaga,porsermimaestro,amigoyejemplodesuperaciónysantifiaciónenlaprofesiónmédica.Porsuinestimableexperienciayporsu

compromisoenesteproyecto.

AlDr.IsidroGonzálezMartín,porsuapoyoyánimoenlaconsecucióndelatesis.

AJuancar,Laurayfamiliadel“HostalProsperidad”quemehanacogidoensucasadurantemisestanciasenMadrid.Compadres,verdaderosamigosyayudaenelcamino.

AlpersonaldelaUnidaddeBroncoscopiayNeumologíaIntervencionistadelHospitalUniversitario

FundaciónJiménezDíaz.AlDr.FelipeCampoylaDra.MaríaSomiedoporsusacrificioycolaboraciónenestetrabajo.AlDr.IkerFernández,Fina,SusiyNievesporsuhospitalidadycariño

duranteestosaños.

AlDr.AurelioWangüemert,mifielygrancompañeroenloprofesionalyenlopersonal.MicolegaypuntodeapoyoparaeldesarrollodelaNeumologíaIntervencionistaennuestrohospital.

Amismejoresyqueridosamigos,Vicente,Acaimo,Arancha,AnaMoscoso,MiguelÁngelyJorge

porsucompañía,ejemplodevidayserreclamodeOtro.

Amispadresporsuconstancia,apoyo,pacienciaysacrificioduranteestosaños.

AmisegundamadreMari(D.E.P)porsuejemplodeluchaenlavidaapesardelascircunstancias.

ADonGuissanni,porelcarismatrasmitidoyserpadredetodosnosotros.

TesisDoctoral 2

Porti,Isabel,ofrezcotodoelsacrificiodeestetrabajo.

TesisDoctoral 3

ÍNDICEDEABREVIATURAS

-EPOC:EnfermedadPulmonar

ObstructivaCrónica.

-alfa1-PI:Inhibidordelaalfa1-

proteasa.

-IBERPOC:Estudioepidemiológicode

laEPOCenEspaña.

-PIB:ProductoInteriorBruto.

-IMC:Índicedemasacorporal.

-TC:Tomografíaaxialcomputerizada.

-TCAR:Tomografíacomputerizadade

altaresolución.

-FVC:Capacidadvitalforzada

-FEV1:Volumenespiratoriomáximoen

elprimersegundo.

-VT:Volumencorriente.

-RV:Volumenresidual.

-FEV1/FVC:Flujoenelprimersegundo

deunamaniobradecapacidadvital

forzada.

-PEF:Picomáximodeflujo.

-FEF25-75:Flujopromedioenlamedia

delvolumenespiratorioforzado.

-MMEF:Velocidaddeflujoforzadode

mitaddelaespiración.

-FRC:Capacidadresidualfuncional.

-TLC:capacidadpulmonartotal.

-PEEP:Presiónautopositivadefinalde

espiración.

-Raw:Resistenciadelavíaaérea.

-DLCO:Capacidaddedifusióndel

monóxidodecarbono.

-FRC:Hiperinsuflacióncrónicaen

posicióndereposorespiratorio.

-CVRS:Calidaddevidarelacionada

conlasalud.

-GOLD:GlobalObstructiveLung

Disease.

-TM6M:Testdemarchade6minutos.

-BODE:Predictorderiesgodemuerte

enpacientesconEPOC.

-SGRQ:EscalaSt.GeorgesRespiratory

Questionnaire.

-SABA:Agonistasβ2-adrenérgicosde

accióncorta.

-LABA:Agonistasβ2-adrenérgicosde

acciónlarga.

-SAMA:Anticolinérgicosaccióncorta.

-LAMA:Anticolinérgicosacción

prolongada.

-CI:Corticoideinhalado.

-IPDE-4:Inhibidordela

Fosfodiesterasa4.

-mMRC:EscalamodificadadelMedical

ResearchCouncil.

-CAT:COPDAssessmentTest

-SGRQ-C:VersiónmejoradadelSt.

GeorgesRespiratoryQuestionnaire.

TesisDoctoral 4

- CRVP: Cirugía de Reducción de

VolumenPulmonar.

-NETT:NationalEmphysema

TreatmentTrial.

-TP:TrasplantePulmonar.

-PaCO2:PresiónarterialdeCO2.

- ISHLT: InternationalSociety forHeart

andLungTransplantation.

-FQ,:FibrosisQuística.

- VENT: Endobronchial Valve for

EmphysemaPalliationTrial.

-IBV:VálvulasSpiration.

-LD:Dosisbajas.

-HD:Dosisaltas.

- RVPe : Reducción de volumen

pulmonarendosócico.

-postBD:Postbroncodilatador.

- RQVP: Reducción quirúrgica del

volumenpulmonar.

-IPA:Índicedepaquetes-año.

-HTA:Hipertensiónarterial

-LSD:Lóbulosuperiorderecho.

-LM:Lóbulomedio.

-LID:Lóbuloinferiorderecho.

-LSI:Lóbulosuperiorizquierdo.

-LII:Lóbuloinferiorizquierdo.

-SEPAR:SociedadEspañoladelAparato

Respiratoria.

-L:Litros.

-DS:Desviaciónestándar.

-ANOVA:Análisisdelavarianza.

- GesEPOC: Guía Española de manejo

delEPOC.

-DE:Desviaciónestándar.

-%KCObasal:Porcentajedeladifusión

corregidaporvolumenalveolar.

ÍNDICE

1.JUSTIFICACIÓNEINTRODUCCIÓN 7ELENFISEMAPULMONAR 8

1.1Patogeniadelenfisema 91.2Historianaturaldelenfisema 111.3Prevalencia 121.4Clínicayexploraciónfísica 121.5Técnicasdeimagen 131.6Pruebasdefunciónpulmonarrespiratoria 141.7Pronósticodelaenfermedad 181.8Tratamientomédicodelenfisemapulmonar 201.9Medicióndeladisnea 231.10Valoracióndelacalidaddevida 251.11CirugíadeReduccióndeVolumenPulmonar(CRVP) 271.12Trasplantepulmonarenelenfisemasevero 281.13Tratamientoendoscópicodelenfisema 30

1.13.1Válvulasendobronquialesunidireccionales 321.13.1.1VálvulasZephyr 321.13.1.2VálvulasSpiration(IBV) 36

1.13.2Espumaselladora 401.13.3Coils 441.13.4Otrosdispositivosmenosempleados 47

HIPÓTESISDETRABAJO 53 2.OBJETIVOS 55

2.1OBJETIVOPRIMARIO 552.2OBJETIVOSECUNDARIO 55

3.PACIENTES,MATERIALYMÉTODOS 57

3.1.Seleccióndepacientes 593.1.1Criteriosdeinclusión 593.1.2Criteriosdeexclusión 59

3.2Diseño 603.2.1SeleccióndelatécnicadeRVPe 603.2.2Procedimiento 61

3.2.2.1Colocacióndeválvulasendobronquiales 623.2.2.2Colocacióndelaespumaselladora 623.2.2.3ColocacióndelosCoils 63

3.2.3Protocoloterapéuticoantesdelprocedimiento 643.2.4Protocoloterapéuticoduranteelprocedimiento 653.2.5Protocoloterapéuticotraselprocedimiento 65

TesisDoctoral 6

3.3Variablesyrecogidadedatos 663.3.1Variablesindependientes 673.3.2Variablesdependientes 69

3.4Análisisestadístico 703.4.1Estadísticadescriptiva 703.4.2Estadísticaanalítica 70

ANEXO1:ConsentimientoinformadoVálvulasSpiration®IBV 72ANEXO1:ConsentimientoinformadoVálvulazZephyr®EBV 74ANEXO1:ConsentimientoinformadoEspumaselladora 76ANEXO1:ConsentimientoinformadoCoils 78ANEXO2:CuestionarioRespiratorioSt.George 80ANEXO3:Hojaderecogidadedatosbasales 87ANEXO4:Hojaderecogidadedatosdeseguimiento 89

4.RESULTADOS 92

4.1RESULTADOSDEESTADÍSTICADESCRIPTIVA 934.1.1Característicasclínicas 934.1.2Característicasradiológicas 944.1.3Característicasdelosdispositivosimplantados 97

4.1.3.1Válvulas 984.1.3.2Espumaselladora 994.1.3.3Coils 100

4.1.4Característicasfuncionalesbasalesycalidaddevida 100

4.2RESULTADOSDEESTADÍSTICAANALÍTICA 1054.2.1Evolucióndelosparámetrosfuncionalesrespiratoriosycalidaddevida

105

4.2.2Factorespronósticosqueinfluyeronenlapresenciadecomplicaciones

119

4.2.3Factorespronósticosqueinfluyeronenlamortalidad 121 5.DISCUSIÓN 125

6.CONCLUSIONES 134

7.BIBLIOGRAFÍA 137

TesisDoctoral 7

1. JUSTIFICACIÓN E INTRODUCCIÓN

TesisDoctoral 8

1.INTRODUCCIÓN

1.ELENFISEMAPULMONAR El enfisema pulmonar puede ser definido como el agrandamiento anormal y

permanentede losespaciosaéreosdistalesa losbronquiosterminales,acompañadode

destrucción de sus paredes, sin fibrosis obvia1. La inclusión de este último requisito es

algodiscutidoyaqueestudiosrecientesdemuestranqueenelenfisematambiénpuede

existir un proceso de remodelado del tejido con incremento neto del colágeno

intersticial2,3.

Es un concepto histológico siendo la alteración anatomopatológica básica la

destruccióndelparénquimapulmonar (paredesalveolares y lecho capilar), conpérdida

deunidadesalveolocapilares(imagen1).Existe,ademásunapronunciadapérdidadela

capacidadderetracciónelásticadedichoparénquima.

ParénquimapulmonarnormalImagen1.EnfisemaPulmonar

Constituye la lesión principal del parénquima pulmonar en la Enfermedad

PulmonarObstructivaCrónica(EPOC),identificándosetrestiposprincipalesdeenfisema:

• EnfisemaCentrolobulillaroCentroacinar:Eslaformamáscomúndeenfisemay

se asocia de forma clara al consumo de tabaco. La destrucción se produce

alrededordelosbronquíolosrespiratorios,predominantementeaniveldeltejido

acinarproximal.

TesisDoctoral 9

• Enfisema Paraseptal: Esta forma de enfisema también está relacionada con el

consumo de tabaco y se caracteriza por la afectación de las áreas distales del

acinoloqueexplicasulocalizaciónpredominantementesubpleural.

• Enfisema Panacinar o Panlobulillar: la destrucción afecta a todo el acino. Este

tipo de enfisema es característico del déficit homozigoto de alfa-1-antitripsina,

aunquetambiénsepresentaenfumadores.

El acino está integrado por todo el tejido distal al bronquiolo terminal y

comprende tres o más generaciones de bronquíolos respiratorios, seguidos por los

conductosalveolares,lossacosalveolaresylosalvéolos.

1.1.Patogeniadelenfisema.

Laalteraciónpatogénicafundamentalaceptadaenelenfisemaesundesequilibrio

entre los factoreselastolíticos yantielastolíticosenel interiordelpulmón.4,5Elpulmón

poseelacapacidadenzimáticadereponeryrepararlasproteínasestructuralesdañadas,y

existenormalmenteunrecambiolentodeelastinaycolágeno.

Laelastinapulmonarpermanececonstantecuandoesprotegidaconnormalidad

frenteasustanciasqueladegradancomoson:

• Elastasa derivada de los neutrófilos: Además de la elastina y el colágeno

también degrada un amplio espectro de proteínas que incluye fibronectina,

inmunoglobulinas,componentesdelcomplemento,factoresdelacoagulación

y lasglucoproteínasqueformaneltejidoconectivointersticialdelpulmón.El

neutrófilo es probablemente la fuente más importante de elastasa en el

enfisema.Elhumodelcigarrilloaumentalacantidaddeneutrófilosensangre,

y en tejido pulmonar, siendo detectados por el lavado broncoalveolar y

además produce activación de los mismos aumentando la liberación de

elastasa.6,7.Eltabaquismoeselmásimportantedelosfactoresqueinfluyenen

el desarrollo del enfisema; de hecho muchos de los otros factores

simplementerepresentanmodificadoresdelarespuestadelhuéspedalhumo

delcigarrillo.Apesardeestasobservacionessehacalculadoquesóloel10%al

TesisDoctoral 10

20%delosfumadoresdesarrollaránEPOCsintomáticaporlotanto,estáclaro

queenmuchoscasosparticipanfactoresdistintosaltabaquismo.8,9

• Elastasa derivada de losmacrófagos.Otrasproteinasas yelastasas también

puedendesempeñarunpapelen lapatogeniadelenfisema.10Los fumadores

muestran cantidades muy elevadas de macrófagos alveolares, en los cuales

estáaumentadalaactividadmetabólicayelastolítica.11,12

Sustanciasqueprotegenlaelastinapulmonar:

• Inhibidordelaalfa1-proteasa(alfa1-PI),esdecir,alfa1-antiproteasayotras

antiproteasas circulantes y producidas localmente. El nivel y la movilidad

electroforéticadelalfa1-PIsondeterminadosporvariacionesdelgenotipoque

alteranel fenotipode laproteínayexistenmásde60deestasvariantes. La

mayoríadelosfenotiposseasocianconnivelessanguíneosnormalesdealfa1-

PI; sin embargo, los pacientes que tienen los fenotipos ZZ, SZ y SS pueden

presentarnivelesmuybajosdealfa1-globulina (del10%omenos)yaquellos

que tienen los fenotipos heterocigotos MZ y MS pueden mostrar una

disminución leve o moderada (60 a 80% del normal). La deficiencia del

inhibidor de la alfa1-proteasa y su asociación con enfisema fue descrita

inicialmente por Eriksson 13 en 1964. Alrededor del 90% de la actividad

antiproteolíticadelsueroseasociaconlafraccióndealfa1-globulinaysoloel

10%con laalfa2-globulina14.Otros inhibidoresquepueden jugaralgúnpapel

sonalfa2-macroglobulina15oinhibidordelaproteinasadelmocobronquial.

El pulmón posee la capacidad enzimática de reponer y reparar las proteínas

estructuralesdañadasmediantelaenzimalisiloxidasa,quecatalizaelenlacecruzadode

colágeno y elastina. Sobre esta sustancia el humo de cigarrillo tiene un claro efecto

nocivo.

La inflamación neutrofílica y los macrófagos activados son la principal fuente

generadoraderadicalesdeoxígeno.Enlosfumadoresnosóloaumentalaformaciónde

radicales libressinoquedisminuye lacapacidadantioxidantecirculanteyenelpulmón.

Entrelasmoléculasantioxidantesquesufrendepleciónenelplasmaseencuentraelácido

ascórbico, el alfatocoferol, la vitamina E y el betacaroteno16 , también se observa

disminucióndelglutatiónen losmacrófagosalveolares.Lapruebadeunaumentode la

TesisDoctoral 11

agresiónoxidativaenlosfumadoresessustentadaporelhallazgodeniveleselevadosde

peróxidoslipídicosenelplasma.17

Eldañooxidativoinducidoporelhumodelcigarrillotambiénpuededeteriorarla

actividaddeantielastasadelinhibidordelaproteinasadelmocobronquialdebajopeso

molecular. Es probable que la concentración de sustancias oxidantes en el pulmón sea

mucho mayor en el intersticio, donde los niveles de los componentes del humo y la

cantidad de leucocitos activados son máximos. Dado que este es el sitio de lesión

inducidopor laelastasa18,esaquíque la inactivacióndelalfa1-PI tendríaelefectomás

nocivo.

Sibien lamayoríade lascomprobacionesexperimentalesyclínicassustentanun

desequilibriodelarelaciónentrelosfactoresantiproteolíticosyproteolíticoscomofactor

fundamental en la génesis del enfisema, no existe aúnninguna explicación de por qué

solounsubgrupodefumadoresdesarrollanunenfisemasintomático.

1.2Historianaturaldelenfisema.

Unade las formasdeevaluar los factoresqueaumentanel riesgodedesarrollar

EPOCsintomáticaesmedir lacaídadelFEV1 (volumenespiratoriomáximoenelprimer

segundo) enunperíodoqueabarquemuchosañosengrupospoblacionales grandes, y

determinar que elementos caracterizan a los pacientes que presentan una caída

acelerada de la función pulmonar19,20,21. Después de los 30 añosmás omenos, los no

fumadoressanosmuestranunacaídaanualcasilinealdelFEV1deentre10y35ml.,que

reflejaladisminucióndelretrocesoelásticopulmonar.Losfumadoresmuestranunacaída

exagerada(30a70ml/año)ylatasaaumentaconlaintensidaddeltabaquismo22,23

El otro elemento predictivo importante de un deterioro rápido de la función

pulmonarobservadoenestudios longitudinales, esel estadode la funciónal comienzo

delestudio;lospacientesquetienenvaloresdeFEV1másbajosalcomienzomuestranun

deterioromásrápido,aúncuandoserealiceelajustesegún lacantidadfumadayotros

factoresderiesgopotencial.Esteimportantefenómeno,denominado“efectodecarrera

de caballos”, indica simplemente que los individuos cuya función pulmonar está

deteriorada por cualquier razón corren un riesgo mayor de desarrollar EPOC

sintomática24.

TesisDoctoral 12

1.3Prevalencia ElestudioepidemiológicodelaEPOCenEspaña(IBERPOC)hademostradoqueen

nuestromediolaprevalenciadeobstruccióncrónicaalflujoaéreoenlapoblacióngeneral

es de 9.1% en edades comprendidas entre los 40 y los 70 años, con una relación

varón/mujer de 4.125. La prevalencia de la EPOC está directamente ligada a la del

tabaquismo,queennuestropaíssonfumadoresel33,7%delosespañolesmayoresde16

años, apreciándoseun incrementodelhábito tabáquicoen lasmujeres,principalmente

enedadescomprendidasentrelos16y25años26.EnEspañalaEPOCrepresentalacuarta

causademortalidad,conunatasaglobalde33por100.000habitantes,queseelevaal

176por100.000habitantesenlossujetosmayoresde75años.Juntoconlostrastornos

cerebrovasculares,eselprocesonoquirúrgicocuyaatenciónhospitalariageneramayor

coste27. Globalmente los gastos derivados de la EPOC equivalen al 0,2% del producto

interiorbruto(PIB).

En Canarias, según el estudio de prevalencia de la enfermedad pulmonar

obstructivacónica (EPOCAN), laprevalenciacrudadeEPOC fuedel7.4% (8.4%enGran

Canaria(IC95%:6.4-10.6)y6.1%enTenerife(IC95%:3.8-8.8),p=0.162).Laprevalencia

ajustada por edad, género y estatus de fumador fue del 7.3% (IC 95%: 5.5-9.5). La

proporción de varones diagnosticados de EPOC fuemayor que la demujeres (8.7% [IC

95%:5.8-12.7]vs.6.3%[IC95%:4.7-8.4],p=0.134)28

1.4Clínicayexploraciónfísica.

El paciente con EPOC es o ha sido fumador durante un tiempo prolongado y

refiereeliniciodesíntomasalrededordelos45-50años.

La tosy laexpectoración,preferentementematutinasy ladisneaprogresivason

los síntomas más frecuentes en la EPOC. También son frecuentes las infecciones

respiratorias recurrentes durante el invierno. La tos crónica, que con frecuencia es

productiva y de predominiomatutino, está presente en la mayoría de los pacientes y

dominaenocasioneselcuadroclínico,apesardequenoguardarelaciónconeldéficit

funcional.

TesisDoctoral 13

LadisneaconstituyeelsíntomaprincipaldelaEPOC,aunquepuedeserpercibida

de forma desigual por pacientes diferentes con elmismo grado de limitación del flujo

aéreo, especialmente en los de mayor edad29. La disnea aparece en las fases más

avanzadasdelaenfermedad,sedesarrolladeformaprogresivaypuedellegaralimitarlas

actividadesdelavidacotidiana.

Los pacientes con EPOC grave suelen presentar disnea progresivamente

invalidante, complicaciones asociadas (edema periférico, cor pulmonale crónico) y

episodios de exacerbación aguda con o sin insuficiencia respiratoria.Los signos de la

exploración clínica sonpocoexpresivosen laenfermedad leve -moderada. En la EPOC

grave la espiración alargada y la presencia de sibilancias son signos inespecíficos de

obstrucciónbronquial,aunqueelgradodeobstrucciónalflujoaéreonopuedepredecirse

por los signos o los síntomas30. En la EPOC grave existen signos más llamativos y

persistentes: hiperinsuflación crónica del tórax, presencia de roncus en la espiración

forzada,disminucióndelmurmullovesicular,pérdidaprogresivadepeso,cianosiscentral,

temblor y somnolencia en relación con la encefalopatía hipercápnica en las

exacerbaciones, edema periférico, ingurgitación yugular y signos de sobrecarga

ventricular derecha, aunque estos últimos pueden estar enmascarados por la

hiperinsuflación.

Recientemente se ha comprobado que el estado nutricional está asociado a la

supervivencia de los pacientes con EPOC. Por tanto, se recomienda su valoración

periódicaempleandoelíndicedemasacorporal(IMC=pesoenkg./alturaenm2).Unvalor

deIMCinferiora25kg/m2sehaasociadoamayormortalidad31

1.5Técnicasdeimagen

- Radiología estándar de tórax anteroposterior y lateral: Se realiza en inspiración

máxima y proporciona información sobre configuración general del tórax,

permitiendo la mejor apreciación de la hiperinsuflación, que es el más objetivo y

reproduciblehallazgodeenfisema,aplanamientodediafragmas,horizontalizaciónde

costillas, aumento del diámetro anteroposterior, aumento del espacio claro

retroesternal,aumentode lacifosisdorsalyde lacurvaturadelesternón.Lacúpula

deldiafragmasueleestarjustopordebajodelcrucedelasombradelarcoposterior

TesisDoctoral 14

deladécimacostillaconelarcoanteriordelasextacostilla.Tambiénpermitevalorar

la destrucción parenquimatosa al ver áreas de hiperclaridad o hiperlucencia con

disminucióndel calibrey rápidaatenuaciónde lasestructuras vascularesperiféricas

causadoporlaoligohemiaehiperinsuflación.Sepuedenverbullasyáreasdepulmón

comprimido.

- Tomografía axial computerizada (TC): La tomografía computerizada de alta

resolución(TCAR)eselprocedimientonoinvasivomásrentableparaeldiagnósticoin

vivodeenfisema.Permitediferenciarenfisemacentroacinar,panacinaryacinardistal.

Eslamejortécnicaparalavaloracióndelaseveridadydistribucióndelenfisema.

§ Enfisema Centrolobulillar o Centroacinar: Se presenta como múltiples

pequeñas áreas redondeadas de baja atenuación pulmonar, de varios

milímetros a un centímetro de diámetro, distribuidas en los campos

pulmonares con predominio en lóbulos superiores. De forma características,

estasáreashiperlucentesrodeanlasramasdelasarteriascentrolobulares.

§ Enfisema Paraseptal: De localización subpleural; las áreas de enfisema

paraseptaldediámetrosuperiora1cmsedenominanbullas.

§ EnfisemaPanlobular:Distribucióndifusaopredominioenlóbulosinferiores.

-Gammagrafíapulmonardeventilaciónyperfusión:Larealizacióndeunagammagrafía

pulmonardeperfusión(macroagregadosdealbuminamarcadaconTc99mjuntoconlade

ventilación (gas xenón marcado), con varias proyecciones, proporciona una adecuada

evaluación de las desigualdades de ventilación-perfusión, permitiendo una óptima

valoracióndelaheterogenidaddelaafectación.32

1.6Pruebasdefunciónpulmonarenelenfisema.

El enfisema se caracteriza por el desarrollo de obstrucción al flujo aéreo,

relacionadoconlapérdidadelsoportemecánicodelasvíasaéreaspordañoenlostejidos

delparénquimacircundante,loqueconducealcolapsodelavíaaérea.Ademáshayuna

pérdida del retroceso elástico que conduce a la hiperinsuflación del pulmón y una

disminuciónprogresivadelvolumencorriente(VT),aumentodelvolumenresidual(RV)y

disminucióndelacapacidadvitalforzada(FVC).Ladisminucióndelostabiquesalveolares

TesisDoctoral 15

originaunadisminucióndelacapacidaddedifusión.Lasumadelaobstrucciónbronquial,

destrucción de tabiques alveolares y la distribución desigual de estas lesiones

desencadenaunaalteraciónenelintercambiodegases.

Alfinal,alprogresarlaenfermedadsedisminuyelacapacidaddelesfuerzo,produciendo

disneaamenoresesfuerzos.

a. Flujo espiratorio. El flujo espiratorio puede medirse como flujo pico (pico

máximo de flujo PEF), flujo en el primer segundo de unamaniobra de capacidad vital

forzada (FEV1), flujo promedio en la media del volumen espiratorio forzado (FEF25-75,

antesdenominadovelocidaddeflujoforzadodemitaddelaespiración-MMEF)otasasde

flujo instantáneo en diferentes porcentajes de la FVC (Vmáx50, Vmáx25). Todas estas

medidasestándisminuidasenlospacientesquetienenEPOC.ElFEV1tienelaventajade

serelmásreproducibleenunindividuodado.

b.Volúmenespulmonares:

•El volumen residual (VR)aumentaen losenfisematosos inicialmente y lohace

progresivamente amedida que la enfermedad empeora, pudiendo relacionarse con el

cierre prematuro de las vías aéreas en las bases pulmonares incluso en pacientes aún

asintomáticos.33

•Lacapacidadresidualfuncional(FRC)aumentayobedeceadosmecanismos,el

primerodeloscualesesladisminucióndelretrocesoelástico.Elsegundomecanismoes

lahiperinsuflacióndinámicaresultantedelaumentode la resistenciaespiratoriayde la

fase espiratoria prolongada del ciclo respiratorio34 . Los pacientes que tienen EPOC

puedenespirara lo largodesucurvaflujoespiratoriomáximo-volumeneinspirarantes

dequeelpulmónylaparedtorácicaalcancensuvolumendereposoestáticoymientras

la presión alveolar sigue siendo positiva35. Este fenómeno el cual ha sido denominado

“autoPEEP” (esdecirpresiónautopositivade finaldeespiración)o “PEEP intrínseca” y

tiene algunas consecuencias fisiológicas importantes. El aumento de la presión

intratorácica puede afectar adversamente el retorno venoso hacia el lado derecho del

corazónylahiperinsuflacióncolocaalosmúsculosinspiratoriostantoenunadesventaja

mecánicacomoenunalongitudmáscortadelaóptimaensucurvalongitud-tensión.Del

ladopositivo,lahiperinsuflacióndilatalasvíasaéreasintraparenquimatosasydisminuye

eltrabajocontralaresistenciadelarespiración.

TesisDoctoral 16

•Lacapacidadpulmonartotal(TLC)estáaumentadaenelenfisema.LaTLCviene

determinada por el equilibrio entre los músculos inspiratorios para acortarse y el

retrocesohaciaadentrodelpulmónylaparedtorácica.Seconsideraqueelaumentode

laTLCenpacientesconEPOCsedebeaunadisminucióndelretrocesoelástico.También

esposiblequepuedandesarrollarsecambiosadaptativosenlosmúsculosinspiratoriosa

consecuenciadelahiperinsuflacióncrónica.

Estostresvolúmenesnopuedenderivarsedelaespirometríasimpleporquetodos

ellosincluyenensucálculoelvalordeVR.Elvolumenresidualsepuedemedirpor:

1.Técnicadedilucióndegases inertes(generalmentehelio)quemideelvolumentotal

deaquellasunidadesqueestánencontactoconlavíaaérea.

2.Pletismografíacorporalquemidetodoelgasintratorácicoestéonoencontactoconla

víaaérea.Ademáspermitemediralmismotiempolaresistenciadelavíaaérea(Raw).

c. Capacidad de difusión: La capacidad de difusión del monóxido de carbono

(DLCO) tiene su indicación para el diagnóstico diferencial del enfisema pulmonar, así

comoentodosloscasosdeEPOCmoderadaygrave.Elenfisemapulmonarpresentauna

reduccióndelvalorde laDLCOpor reducción inicialdeláreade intercambio, reducción

dellechocapilarpulmonarylimitacióndelmezcladointrapulmonardegases.LaDLCOes

lamejorpruebafuncionaldediagnósticoyvaloracióndelenfisemapulmonar36y laque

mejorsecorrelacionaconlagravedaddelmismo(valor“r”entre0.57y0.91).Aligualque

elFEV1,desciendeprogresivamenteeneltiempocomoconsecuenciadelaprogresiónde

la enfermedad e incluso puede detectar casos de enfisema que mantienen valores

normalesenlaespirometría.

d.Basesfisiopatológicasdelempeoramientofuncionaldelenfisema.

El agrandamiento persistente de los espacios aéreos distales a los bronquíolos

terminalescomoconsecuenciadeladestruccióndetabiquesalveolares,quesucedeenel

enfisema,comportaunoscambiosfisiológicosqueinfluyendemanerasignificativaenla

funciónpulmonar:

1) La primera consecuencia fisiológica de esta anormalidad es una pérdida de la

retracciónelásticadelpulmónquesereflejaenunadesviaciónhacialaizquierdadela

curvadepresión-volumen(P-V).

TesisDoctoral 17

2) Lapérdidade retracciónelásticade lospulmonesda lugar aunadisminuciónde la

presiónalveolar (de laPst8 cm,quecon laPpl30cmdeH20=38Palv)quecon la

pérdida del anclaje de las vías aéreas reducen su calibre y como consecuencia se

produceunadisminucióndelFlujoEspiratorioMáximo.37

3) Enestadiosavanzadoselenfisemaseasociaavecesaenfermedad intrínsecade las

víasrespiratoriaslocualcontribuyetambiénalaobstrucción38,39.Enresumenunflujo

espiratoriobajocondicionaatrapamientoaéreoporlaconstantedetiempoalargada

de la las unidades alveolares afectas. En consecuencia se produce una

hiperinsuflación dinámica y de ahí que se genere una presión intrínseca positiva al

finaldelaespiraciónalveolar(PEEP).40

4) La pérdida de la retracción elástica y la hiperinsuflación dinámica conducen a un

incrementodel volumenpulmonar yestoponea losmúsculos respiratoriosenuna

situaciónmecánicadesventajosa.

5) La mecánica efectiva del diafragma es reducida por los múltiples efectos de la

hiperinsuflaciónafectandotantoasulongitudcomoasugeometría:

i) Primeramente la longitud del diafragma se reduce con la hiperinsuflación

crónica en posición de reposo respiratorio (FRC)41, colocándolo en un lugar

menos favorableen la curva longitud-tensión.Dicho fenómenosedenomina

adaptacióna la longitud.Como consecuencia seproduceundesplazamiento

detodalacurvalongitud-tensiónhaciaunacortamientodelalongitud.

ii) En segundo lugar en los pacientes con hiperinsuflación crónica, la zona de

aposición del diafragma (que es la zona directamente apoyada en la caja

torácica inferior representado en posición sedente un 30% del total de la

superficie de la caja torácica) estámarcadamente reducida. También puede

verse afectada la orientación de la inserción costal de las fibrasmusculares

diafragmáticascostales.Estasmodificacionesdelaszonasdeinserciónpueden

alterar la capacidad del diafragma para generar cambios en el volumen

inspiratorio.

iii) En tercer lugar se baraja la hipótesis de una falta de sincronización entre la

parte costal y crural del diafragma que conduce a una reducción de la

capacidaddegenerarfuerzaotensión.

TesisDoctoral 18

iv) Tambiénlahiperinsuflaciónseasociaaunaumentodelradiodelacurvatura

diafragmática lo que supone, según la Ley de Laplace, una reducción de la

presión(capacidadparagenerartensión).

Contodoellopodemosdecirquelaefectividaddelamecánicadiafragmáticaestá

marcadamentereducidaenlahiperinsuflaciónpulmonar.

v) Los efectos de la hiperinsuflación en otros músculos inspiratorios se deben

másprobablementeacambiosgeométricosqueasulongitud.Asíapareceuna

disminucióndelaefectividadmecánicadelosintercostalesparaesternales(la

más importante parte inspiratoria de la musculatura intercostal)42. Por lo

demás siguiendo la Ley de Laplace, el incremento del diámetro de la caja

torácica es otro factor que explica el descenso de la efectividad de los

músculosrespiratoriosconhiperinsuflación.

vi) Muchomenosconocidossonlosefectosdelahiperinsuflaciónenlosmúsculos

escalenosyesternocleidomastoideo.

vii) En pacientes con severa EPOC la espiración se asocia a menudo con la

contracción de los músculos abdominales y esto conduce a una elevación

paradójicadelapresiónintragástricadurantelaespiración.

Estos cambios de los parámetros funcionales que se producen en el paciente

enfisematoso severo serán objetivo de tratamiento tanto médico como

quirúrgico, pero las mejorías sintomáticas que se obtienen tras la terapéutica

empleadaen los pacientes con EPOC suelenproducir escasas variaciones en los

parámetrosfuncionales.Porestemotivotieneinteréselestudiodelacalidadde

vida relacionada con la salud (CVRS) en dichos pacientes. La cuantificación del

impacto de la enfermedad en la CVRS puede efectuarse a través de

cuestionarios.43,44. La utilidad de estos test en los trabajos de investigación es

incuestionable, y la información que proporcionan tiene impacto en la práctica

clínica.

1.7Pronósticodelaenfermedad.

Elhechodequeningúnparámetrodefunciónpulmonarserelacionebienconlos

efectossobrelamorbimortalidaddelaenfermedadsedebeaque,enrealidad,laEPOC,

TesisDoctoral 19

sobre todo en fases avanzadas, se asocia a importantes consecuencias sistémicas tales

como inflamación, desnutrición y debilidad muscular. Actualmente la gravedad de la

EPOCcomoenfermedadseestableceutilizandounúnicoparámetro,elFEV1porquefue

elprimeroendemostrarunarelaciónentrefunciónymortalidad45,asíencasosseveros

conFEV1<30%del teórico la tasadesupervivenciaa los5añosdisminuyeun40%46.La

reducciónde la capacidaddedifusióndelmonóxidode carbono (DLCO) es unhallazgo

queserelacionaconlapresenciadeenfisemaenpacientesconEPOC,siendopredictorde

hipoxemia inducida por el ejercicio y ha mostrado cierta relación inversa con la

mortalidadenpacientesconEPOCgraveen tratamientoconoxigenoterapia47.Elhecho

dequelosparámetrosdefunciónpulmonarserelacionenmalconlamorbimortalidadde

la EPOC se debe a que se asocia, en fases avanzada, a importantes consecuencias

sistémicas como inflamación, desnutrición y debilidad muscular. El GOLD (Global

Obstructive Lung Disease) indica que la disnea es la consecuencia sintomática más

evidentedelaEPOC48yrecomiendasumedición.Elgradodedisneahademostradoser

un predictor independiente de mortalidad. La limitación al ejercicio es la otra

consecuenciaprincipaldelaprogresióndelaEPOCypruebassencillasquereflejanmejor

el tipo de esfuerzo realizado durante las actividades de la vida diaria, como el test de

marcha de 6minutos (TM6M), se hanmostrado buenas predictoras demortalidad en

EPOC,miocardiopatías e hipertensión pulmonar49. Con el avance de la enfermedad, la

EPOCalcanzaunadimensiónsistémicayseafectanotrosórganos,comolamusculatura

respiratoria y la sistémica. Esto contribuye a reducir la actividad física general y a

deteriorar sucalidaddevida50.Muchospacientes,probablementecomootroelemento

delcompromisosistémicodesuenfermedad,pierdenpesode formadesproporcionada

conladisminucióndelaingestacalóricayelestadohipercatabólicocrónico,debidoala

hipoxemia.Varios estudioshandemostrado la relación inversa entre el índicedemasa

corporal(IMC)ylasupervivenciaenlaEPOC,ylomásinteresanteesqueestarelaciónno

es lineal,sinoquetieneunvalorumbralde21kg/m2,pordebajodelcual lamortalidad

aumentadeformadesproporcionada.51

En un trabajo reciente Bartolomé R. Celli y cols52aportan que varios factores

asociados talescomoel índicedemasacorporal, laobstrucciónal flujoaéreo (FEV1), la

distancia recorrida en un tiempo determinado y una escala de disnea, configuran un

índice (BODE) cuyopotencialpredictorde riesgodemuerteenpacientes conEPOCes

TesisDoctoral 20

muy superior a la valoración del FEV1 como medida única del empeoramiento de la

funciónpulmonarymortalidad.

1.8Tratamientomédicodelenfisemapulmonar.

Losobjetivosdeltratamientoenelenfisema,comoenotrasformasdeEPOC,son

impedir el rápido declinar de la función pulmonar, prevención y disminución de las

exacerbacionesdelaenfermedad,mejorarlacapacidaddeejercicio,lacalidaddeviday

prolongarlasupervivencia.

Eltratamientofarmacológicohadeserprogresivoyadaptadoalpacientesegúnla

gravedaddelaenfermedadylarespuestaalmismo.

Los fármacos broncodilatadores constituyen la base del tratamiento

farmacológico, ya que consiguen la mejoría de síntomas. Han demostrado su eficacia

sobreladisnea,lalimitaciónalejercicioylapérdidadecalidaddevida.Elresultadomás

importantees la relajacióndelmúsculo lisomejorandoel vaciadopulmonardurante la

respiración en reposo y la reducción de la hiperinflación dinámica en reposo y en

ejercicio. El alcance de estos cambios no es fácilmente predecible por lamejora en el

FEV153,54.

Como la broncodilatación tiene un efecto definido que puede ser medido

fácilmenteporespirometría,seríadegran interésconocer larelaciónentre loscambios

enlafunciónpulmonarylacalidaddevida.Enestesentidounmetaanálisisrecienteque

incluye36estudiosencuentraunaclararelaciónentrelamejoradelFEV1ylacalidadde

vida relacionada con la salud, medida por la escala SGRQ (St. Georges Respiratory

Questionnaire),elgradodedisnea(medidoporel índicetransicionaldedisneaITD)y la

incidenciadeexacerbaciones.

Losagentesbroncodilatadoresseutilizanvía inhalatoriae incluyenagonistasβ2-

adrenérgicos,anticolinérgicosymetilxantinas(teofilina),estaúltimademenoruso.

• Agonistasβ2-adrenérgicos

Según la duración de la acción podemos clasificarlos de acción corta (SABA),

salbutamolyterbutalina,cuyosefectosdesaparecenpasadas4-6horasydeacciónlarga

TesisDoctoral 21

(LABA), formoterol, salmeterole indacaterol tienenunradical lipófiloque lespermiten

mantenersemuchotiempoenel tejidopulmonar.Laacciónbroncodilatadoracomienza

rápidamenteconindacaterolyformoterol,especialmenteelprimero,ymáslentamente

con salmeterol,manteniéndose durante 12 horas (salmeterol y formoterol) y hasta 24

horas(indacaterol).

Los SABA se utilizan en pacientes con síntomas leves o intermitentes. Diversos

estudiosseñalanqueelusoregularoademandadeéstosmejoraelFEV1ylossíntomas.

Tienenlaventajadesurápidoiniciodeacción,porloqueseutilizanprincipalmentecomo

medicaciónderescateparaunaliviorápidodelossíntomas.

• Anticolinérgicos

Los cambios inflamatoriosen lasvías respiratoriasde lospacientes conEPOCse

asocianconunaumentodeltonocolinérgico.Labroncodilataciónylareduccióndemoco

atravésdelbloqueodelaacetilcolinaenlosreceptoresM1yM3delasvíasrespiratorias,

son la principal acción de los anticolinérgicos inhalados, ya que el bloqueo de los

receptoresM2disminuyeelefectobroncodilatadordelantagonistamuscarínico.

Actualmentedisponemosde fármacosdeaccióncorta (SAMA)comoelbromuro

de ipratropio, cuyoefectoduraalgomenosde6horasydeacciónprolongada (LAMA)

comobromurodetiotropioyglicopirroniodeadministraciónunavezaldíaybromurode

aclidinioqueseadministradosvecesaldía.Porlogeneral,losanticolinérgicostienenun

buenperfildeseguridad.Utilizadosalasdosishabitualesseasocianconpocosproblemas

clínicamente relevantes, siendo los más importantes sequedad de boca, retención

urinariayglaucoma55.

• Dobleterapiabroncodilatadora

Aunquelaaparicióndelaaccióndelosanticolinérgicosesmáslentaqueladelos

β2-agonistaslacapacidadbroncodilatadoraessimilar,pudiendoproducirambostiposde

fármacos efectos sinérgicos. De hecho, en pacientes que no responden bien a la

monoterapia, se sugiere el uso de ambos tipos de fármacos en combinación, aunque

persistelaincertidumbreencuantoalmomentoadecuadoparahacerlo56,57.

• CombinaciónLABA-Corticoideinhalado

Aunque los resultados clínicos indican que ningún corticoide inhalado (CI) ha

demostrado mejorar la función pulmonar ni la progresión de la enfermedad, sí se ha

observado que aquellos pacientes de mayor gravedad inicial muestran mejoría en los

TesisDoctoral 22

síntomasy lacalidaddevida,asícomounareducciónenelnúmerodeexacerbaciones.

Portanto,enpacientesconEPOCgraveyunhistorialdeexacerbacionesrepetidaspuede

estar indicado asociar un CI al β2-agonista de larga duración y así lo recomiendan las

principalesguías.

• Tripleterapia:LAMA-LABA-CI

En pacientes con enfermedad grave omuy grave y agudizaciones frecuentes, la

posibilidad de asociar estos tres fármacos puede contribuir a unmayor control de los

síntomasymejorarlacalidaddevida,asícomoaunadisminucióndelasagudizaciones.

• Inhibidoresdelafosfodiesterasa-4

El roflumilast es un antiinflamatorio de administración oral inhibidor de la

fosfodiesterasa 4 (PDE-4), isoenzima predominante en la mayor parte de las células

estructurales e inflamatorias implicadas en la patogénesis de la EPOC. Su uso está

limitado como terapia adicional en pacientes con EPOC grave asociada a bronquitis

crónicayconunhistorialdeexacerbacionesfrecuentes.

El tratamiento médico de la EPOC según las guías GOLD 2014 se basa en la

evaluacióndevariosaspectos:niveldesíntomas,gravedaddelaobstrucciónyriesgode

exacerbacióngrave.Deestamaneraseclasificanlospacientesen4grupos:(tabla1)

Tabla1

Grado

deob

strucción 4

3C D ≥2

Historiaexacerbaciones

2

1A B

1

0

mMRC0-1

CAT<10

mMRC≥2

CAT≥10

Síntomas

(PuntuaciónmMRCoCAT)

TesisDoctoral 23

Segúnelgrupoasignadoeltratamientosemuestraenlasiguientetabla2

Tabla2

TratamientosegúnclasificaciónGOLD2014

Grupo Primeraelección Segundaelección Otrasalternativas

A SAMAoSABA LAMAoLABA

SAMA+SABA

Teofilina

B LAMAoLABA LAMA+LABA SAMAoSABAyTeofilina

C LAMA/CIoLAMA LAMA+LABAoLAMA+

IPDE4oLAMA+IPDE4

SAMAoSABAyTeofilina

D LABA/CIoLAMAo

LABA/CI+LAMA

LABA/CI+LAMAoLABA/CI+IPDE-4o

LAMA+LABAoLAMA+IPDE-4

SAMAoSABAyTeofilina

yCarbocisteína

1.9Medicióndeladisnea.58

Ladisneasedefinecomolasensaciónsubjetivadefaltadeaireodificultadpara

respirar. Englobamúltiples sensaciones, cualitativa y cuantitativamente diferentes, que

explican la heterogeneidad con la que puede expresarse este síntoma, que se puede

presentarenotrasenfermedadesnorespiratoriasyenpersonassanas.Enlaenfermedad

pulmonarobstructivacrónica(EPOC),generalmente,sepresentaenestadiosavanzados,

cuando hay un daño pulmonar importante. Su presencia con el esfuerzo suele ser el

primersíntomaporelcualconsultanlospacientes.LadisneaenlaEPOC,adiferenciade

otras enfermedades prevalentes de la vía aérea, como el asma, es progresiva y es el

síntomamásrelevanteporsunaturalezainvalidante,quecondicionalacalidaddevidade

lospacientes.59,60,61Puedeserpercibidadeformadesigualporpacientesconigualgrado

deobstrucción.Tienemejorcorrelaciónconlahiperinsuflaciónpulmonardinámicaocon

las pruebas de ejercicio62. Esta discordancia con algunos parámetros funcionales se

explica porque en su génesis coexisten factores fisiológicos, sociales, ambientales y

psicológico.

TesisDoctoral 24

La importancia de la cuantificación de la disnea ha crecido de forma paralela al

protagonismo que ha alcanzado en la EPOC. Existen varios instrumentos de medida y

valoracióndeladisnea.

• EscalamodificadadelMRC

Esta escala, inicialmente propuesta por la sociedad británica a comienzos de la

décadade lossesenta63,64,contemplaba5rangos,desdeel1al5,donde lapuntuación

más alta expresa una mayor limitación funcional. Con la misma interpretación pero

variando la graduación de 0 hasta 4 se emplea conmayor frecuencia en la actualidad

(tabla II). Es de fácil administración a los pacientes, lo que sin duda ha permitido su

introducciónenelmanejodeunaenfermedaddeelevadaprevalenciacomolaEPOC.No

obstante, su simplicidad, derivada de su unidimensionalidad, y corta graduación

comportanciertarigideztemporal,demodoqueresultadifícilobtenercambiostrasuna

intervenciónterapéutica.Aunqueestádescritaparaexpresarlaactividaddiaria,muestra

muybuenacorrelaciónconlapruebadelamarchade6min65.(Tabla3)

Tabla3

EscalamodificadadelMedicalResearchCouncil(mMRC)

0 Disneasóloanteactividadfísicamuyintensa

1 Disneaalandarrápidooalsubirunacuestapocopronunciada

2 Incapacidaddeandaralmismopasoqueotraspersonasdelamismaedad

3 Disneaqueobligaapararantesdelos100m,apesardecaminarasupasoyenterrero

llano

4 Disneaalrealizarmínimosesfuerzosdelaactividaddiariacomovestirseoqueimpidenal

pacientesalirdesudomicilio.

• EscaladeBorg

Tieneunagraduaciónde0a10,dondeel0representalaausenciadedisneayel

10eslamáximadisnea.Haynivelesintermediosentrelasunidadesycadaunidadnore-

presenta su cuantificación real, de tal forma que la puntuación 2 no es el doble de la

puntuación1y,portanto,nosepuedeconsiderarqueestaescalaseacuantitativa66.Es

de gran utilidad durante las pruebas de esfuerzo, donde ha demostrado una buena

TesisDoctoral 25

correlación con el consumo de oxígeno. En la actualidad se recomienda su uso en la

realizacióndelapruebadelamarchade6min67.

Sehadescritounaversiónmodificada,quepuntúael10comodisneacasimáximaydeja

abierta la posibilidad de una puntuación superior (disnea máxima) para obtener una

mejordiferenciarespectoaunabasalmuyaltayevitarel“efectotecho”68.(tabla4)

Tabla4

EscaladeBORG(modificada)

0 Nadadenada

0.5 Muy,muyligera,apenasapreciable

1 Muyligera

2 Ligera

3 Moderada

4 Algointensa

5 Intensa

6 Entre5y7

7 Muyintensa

8 Entre7y9

9 Muy,muyintensa(casimáxima)

10 Máxima

1.10Valoracióndelacalidaddevida

Las alteraciones de la función respiratoria en los pacientes con enfermedad

pulmonar obstructiva crónica (EPOC) repercuten en forma directa e indirecta sobre su

calidaddevida.Porunaparte,constituyenlosmecanismosresponsablesdeladisneaque

limitaydeteriorasucapacidadfísicay,porotra, losconducealsedentarismo,causante

de debilidad y atrofia muscular.69,70Estos dos últimos son, a su vez, responsables de

fatigabilidadmuscular,unsíntomafrecuenteenestosenfermosyunfactorlimitantede

la capacidad de ejercicio tan importante como la disnea71. A la disnea y fatigabilidad

muscularseasocianfrecuentementesíntomasdepresivosydeansiedadderivadosdela

TesisDoctoral 26

limitaciónfísica72.Deestemodo,laEPOCafectadiversosaspectosdelbienestarligadoa

lasaludde lospacientes, loquehamotivado,en losúltimosaños,un interéscreciente

porevaluarlosefectosdelaenfermedadydelosdiferentesprocedimientosterapéuticos

sobrelacalidaddevidadeestospacientes73.

Lamayor parte de los estudios evalúan la limitación física de estos pacientes a

través de pruebas funcionales que, si bien son objetivas, no siempre reflejan las

limitacionesligadasalossíntomasqueexperimentaelenfermo.Elprincipalcuestionario

decalidaddevidaenlasenfermedadesrespiratoriaseselCuestionariodecalidaddevida

deStGeorgeSGRQ(St.GeorgesRespiratoryQuestionnaire).

• CuestionariodecalidaddevidadeStGeorge74

Esuncuestionariodiseñadoparacuantificarel impactode laenfermedadde las

víasaéreasenelestadodesaludyelbienestar,percibidoporlospacientesrespiratorios

(EPOCyasma).Alserademásuncuestionariosensible,reflejatambiénloscambiosenla

actividad de la enfermedad. Consta de 50 ítems divididos en tres escalas: síntomas,

actividad e impacto. Los ítems de la escala de síntomas se refieren a la frecuencia y

gravedad de los síntomas respiratorios. Los ítems de la escala de actividad valoran la

limitaciónde lasactividadesdebidasa ladisnea.En laescalade impactosevaloran las

alteracionespsicológicasyde funcionamientosocialproducidaspor laenfermedad. Los

ítemsestánformuladosdedosformasdiferentes:enformadepreguntacon5opciones

derespuesta,delasquesólosepuedeelegiruna;yenformadefrasecondosopciones:

sí/no. El cuestionario es preferentemente autoadministrado, aunque es aceptable

también mediante entrevista personal. El tiempo promedio de realización es de 10

minutos.Lapuntuaciónsecalculaparacadaunadelasescalasdelcuestionarioytambién

unapuntuaciónglobal.Elrecorridodetodasellasesdesde0(sinalteracióndelacalidad

de vida) hasta 100 (máxima alteración de la calidad de vida). En el cálculo de la

puntuaciónhayquetenerencuentaqueseaplicanpesosalasrespuestas,porloqueel

procedimiento es bastante complejo y se necesita la ayuda del ordenador. En este

cuestionario,laspuntuacionesmásaltasindicanunapeorcalidaddevida.Existennormas

poblacionales de referencia obtenidas en sujetos normales sin historia de enfermedad

respiratoria en Inglaterra. En España se han obtenido valores de referencia de la

población general dentro del proyecto IBERPOC. Recientemente se ha desarrollado y

TesisDoctoral 27

validado una versión mejorada de este cuestionario (SGRQ-C)75para su aplicación en

pacientes con EPOC, más corta, y que contiene lo mejor de los ítems originales. La

correlación de este cuestionario con la versión original ha sido buena, no obstante los

autores recomiendan la realización de más estudios comparando ambos cuestionarios

paraconfirmarlosdatos.

1.11CirugíadeReduccióndeVolumenPulmonar(CRVP)

La cirugía de reducción de volumen es una opción terapéutica que inicialmente

generómuchasexpectativasenpacientesconenfisemasevero,pensadaparacorregirla

alteraciónmecánicaqueproduceelenfisema.

Enalgunospacientesconenfisemagraveymarcadalimitaciónfuncional,lacirugía

de reducción de volumen ha sido una alternativa terapéutica a considerar, cuando

fracasanotrasmodalidadesdetratamiento,conelobjetivodedisminuirladistensibilidad

pulmonar,mejorar las fuerzas elásticas pulmonares76, recuperar la posición óptima del

diafragma,mejorarlaposicióndelosmúsculosintercostalesafindequeseincrementen

las presiones inspiratorias 77 y se consiga una mayor contribución de los músculos

abdominales78.

La CRVP elimina zonas del parénquima pulmonar claramente destruidas de tal

maneraquedisminuyenel volumen residual (RV)y la capacidadpulmonar total (TLC)y

aumenta la capacidad vital (VC) el volumen espiratorio forzado en el primer segundo

(FEV1)79. Estos cambios en la mecánica pulmonar se explican por el aumento de las

fuerzaselásticasdelpulmón80queseoponenalafuerzaexpansivadelaparedtorácica,

de tal manera que disminuye la tendencia a la sobredimensión, se eleva la cúpula

diafragmáticaaumentalazonadeaposicióndelascostillas81,aumentanteóricamentelos

flujos espiratorios y aumenta la conductancia espiratoria de la vía aérea al mejorar

tambiénlafuerzadetracciónalrededordelavíaaérea.82

Los cambios fisiopatológicosdel sistema respiratorio se traducenenunamejora

deladisneaylacapacidadalejercicio.83

TesisDoctoral 28

Porotraparte, laCRVPno soloactuaríamodificando losmúsculos respiratorios,

sinoquepuedeoriginarmodificacionesenlosmúsculosperiféricostambiénafectadosen

el paciente conenfisema.Aldisminuir lasdemandasde flujo sanguíneoa losmúsculos

respiratorios y mejorar el transporte de oxígeno, se mejora la función muscular

periférica84.Estopuedeexplicarenpartelamejoríaobservadaeneltestdelamarchaen

lospacientessometidosaCRVP,apesardelaescasamejoríadeFEV1.

LosresultadosdelaCRVPseinformaronenelestudioNETT85dondesedemostró

quelatécnicaquirúrgicamejorabalacapacidadfuncionalylacalidaddevidaenalgunos

pacientes con enfisema severo. Lo mas llamativo del NETT fue que un subgrupo de

pacientesconenfisemadepredominioenlóbulossuperioresyconmalatoleranciaalos

esfuerzos, logró un aumento sin precedentes de la supervivencia. Por extraño que

parezca, fueesemismoensayoelque firmó ladefunciónde la reducciónquirúrgicade

volumen pulmonar en los EE.UU. al poner en evidencia el alto precio que tenían que

pagar algunos pacientes por esa mejoría (mortalidad del 5,5% y una morbilidad que

superael50%), incluyendounaumentonotablede lamortalidadenalgunossubgrupos

dealtoriesgo86.EnlaactualidadyapesardelosresultadospositivosdelNETT,serealizan

menosde200intervencionesquirúrgicasalañoenlosEE.UU.87.Elparadójicofracasodel

estudio NETT dio lugar a una espectacular proliferación de dispositivos médicos cuya

metaesencontrarunaalternativamínimamenteinvasivaalacirugía.

1.12.Trasplantepulmonarenelenfisemasevero

Desde su aparición a inicios de los años ochenta, el trasplante pulmonar se ha

venido consolidando como una opción terapéutica para pacientes seleccionados en

situacióndeInsuficienciarespiratoriacrónicaavanzada.

• IndicacionesespecíficasparalaEPOC

En2006sepublicóelúltimoconsensodelaInternationalSocietyforHeart&Lung

Transplantation (ISHLT) en referencia a las indicaciones específicas de los pacientes

candidatosaTrasplantepulmonar (TP),conespecial interés tantoenelmomentode la

TesisDoctoral 29

indicación del TP, como delmomento adecuado para su remisión y valoración por un

centroespecializadoentrasplante.

Loscriteriosderemisiónacentrotrasplantadoryelmomentodeincluiralos

pacientesEPOCen listadeesperaparatrasplantepulmonarseresumenacontinuación

(Tablas5y6):

Tabla5

Remisiónauncentrotrasplantador

§ Deterioro progresivo a pesar de tratamiento adecuado que debe incluir: cese del

consumo de tabaco, tratamiento broncodilatador máximo, tratamiento rehabilitador

óptimo,oxigenoterapiayCRVPcuandoestéindicada.

§ ÍndiceBODE>5.

Tabla6

Trasplante

§ ÍndiceBODE7–10,oalmenosunadelassiguientes:

§ Historiadehospitalizaciónporexacerbaciónasociadaahipercapniaaguda(PaCO2≥50mmHg)

§ HipertensiónpulmonaroCorpulmonaleapesardeoxigenoterapiacrónica.§ FEV1≤20%§ DLCO≤20%§ Enfisemadedistribuciónhomogénea.

• ResultadosdeltrasplantepulmonarenlaEPOC.Análisisdelasuperviviencia

La rentabilidad del TP en los pacientes afectos de EPOC, en términos de

supervivencia,continúasiendountemacontrovertido,comolodemuestralapublicación

reciente de diversos artículos y revisiones al respecto88,89,90,91,92, y el hecho de que

existandiferentestrabajosafavor93,94,95,96yencontra97,98delTP.

Según datos del registro de la ISHLT, de los 29.732 pacientes trasplantados

registrados,el36% loconstituíaelgrupodeEPOC.Entreéstos, la supervivenciaa los3

mesesdelTrasplantepulmonaralcanzóel91%,siendo,juntoalaFibrosisQuística(FQ),el

grupo con mejores resultados. Sin embargo, cuando se analizó la supervivencia

TesisDoctoral 30

condicionadaasobrevivirelprimeraño,lospacientesconEPOCpasaronaserelgrupode

peor pronóstico, con una supervivencia a 10 años del 28%. En términos globales, la

supervivenciaal añoya los5añosde losTPporEPOC seestablecióenel 80%y50%,

respectivamente.

1.13Tratamientoendoscópicodelenfisema99

Losneumólogosllevamosmuchotiempobuscandounaalternativamínimamente

invasiva a la cirugía de reducción de volumen pulmonar, a la vista de los alarmantes

resultados de la CRVP en el estudio NETT, en relación al alto precio de morbilidad y

mortalidadquedebíandepagarlospacientesparaconseguirunamejoríafuncionalyde

calidad de vida. Esto ha dado lugar a una espectacular proliferación de dispositivos

médicoscuyametaesencontrarunaalternativamínimamenteinvasivaalacirugía.

Lospionerosdeltratamientoendoscópicodelenfisemaintentaronreproducirlos

beneficios del NETT evitando las complicaciones frecuentes de esta opción terapéutica

como las fugas aéreas y hospitalizaciones prolongadas. Inicialmente se postuló como

hipótesisdetrabajoelobjetivodeconseguirunamejoríaclaradelaspruebasfuncionales

respiratorias,seleccionandoapacientesconenfisemaheterogéneodepredominioenlos

lóbulos superiores. Mas tarde, cambió el paradigma. Algunos optaron por evitar la

reduccióndevolumenpulmonar,centrándoseenlaredistribucióndelmismo,yutilizando

la tomografía axial computerizada (TAC) como baremo en lugar de las pruebas

funcionales. Además, se plantearonobjetivosmenos ambiciosos comoalternativas a la

espirometría,sobretodolamejoríaencuestionariosdecalidaddevidaespecíficoscomo

elSt.George(SGRQ).100

El desarrollo de técnicas de broncoscopia obedece a un intento de obtener los

mismos resultados que la cirugía para el tratamiento del enfisema, utilizando

procedimientosquesonmenosinvasivos,potencialmentereversibleyfactiblesencuanto

a riesgos y costes reducidos.Más aún, las técnicas broncoscópicas también podría ser

másadecuadapara lospacientesquepuedennoserbuenoscandidatospara lacirugía,

TesisDoctoral 31

comolospacientesconenfisemapredominantedellóbuloinferior.

En los últimos años, se han introducido nuevas tecnologías con nuevos

dispositivosquenohansidoaúncompletamenteevaluadosentérminosdesueficaciay

seguridad. Las indicaciones, resultados, contraindicaciones, criterios de selección de

pacientes y los costos de estas nuevas modalidades de tratamiento no han sido bien

definidas.El temaes fascinanteyparece interesanteparatratarderesponder,sobre la

basedelosresultadosdisponiblesenlaliteratura,lassiguientespreguntas.(1)¿Cuálesel

estadoactualdelagestiónbroncoscópicadeenfisema?(2)¿Cuálessonlascaracterísticas

técnicas, las ventajas y los límites de cada procedimiento? ? (3) ¿Cuáles son las

implicaciones para la práctica clínica diaria. La Tabla 7muestra las diferentes técnicas

broncoscópicasquesehanpropuesto,clasificadasenfuncióndelmecanismosubyacente

en2gruposprincipales: losdispositivosdebloqueoqueactúananiveldelosbronquios

proximalesconelobjetivodeproduciroclusiónbronquialyatelectasiaydispositivosque

funcionananiveldelparénquimapulmonar.

Tabla7

TécnicasdeReduccióndevolumenpulmonarendoscópico(RVPe)

Dispositivosdebloqueobronquial Válvulasendobronquiales

unidireccionales

Zephyr®

Spiration®

Tapones(SpigotsdeWatanabe)

VálvulasdeMiyazawa

Dispositivosquetrabajananiveldel

parénquimapulmonar

Espumaselladora

Coils

TesisDoctoral 32

1.13.1Válvulasendobronquialesunidireccionales

Las válvulas endobronquiales unidireccionales son sin duda los dispositivosmás

ampliamenteestudiadosparaeltratamientoendoscópicodelenfisemaylosquetienenla

mayorseriedepacientestratados.Elrasgocaracterísticodelasválvulasendobronquiales

es la capacidad de bloquear la entrada de aire durante la inspiración, mientras que

permite la emisión de aire y secreciones durante la espiración. Existen dos tipos

diferentesdeválvulasdisponiblesenelmercado: lasválvulasdeZephyr (Pulmonx, Inc.,

Palo Alto, California, EE.UU.) y las válvulas IBV (Spiration Inc., Redmond,Washington,

EE.UU.).Ambosdispositivossondeauto-expansiónyretenidosenuncatéterquepuede

serintroducidoatravésdelcanaldetrabajodeunbroncoscopioflexible.

1.13.1.1VálvulasZephyr(EBV)

LasválvulasZephyrestánhechasdeunmalladenitinolcubiertaporsilicona,con

unamembrana doble de silicona en el interior que se abre durante la espiración y se

cierradurante la inspiración,unmecanismosimilara lasválvulasdeHeimlichutilizados

para el drenajepleural.Hay3 tamañosde válvulasde Zephyrdisponible, unapequeña

(4.0-7.0mm)parabronquiossegmentariosyunamayor(5.5-8.5mm)paralosbronquios

lobares y otra pequeña corta (4.0 – 5-0 mm) para bronquios segmentarios de poca

profundidad.Elanclajedelaválvulaalaparedbronquialselograatravésdelafuerzade

autoexpansiónyalasuperficieirregulardelamalladenitinol.(Figura1,2y3)

Figura1 Figura2

BMC Pulmonary Medicine 2007, 7:10 http://www.biomedcentral.com/1471-2466/7/10

Page 3 of 12(page number not for citation purposes)

sema[9]. Additionally, the study is intended to identifypatient characteristics or other procedural covariates thatmay affect the outcome of EBV placement and to shed fur-ther light on EBV mechanisms of improvement.

MethodsOverviewVENT is a two-arm, randomized, controlled, multi-centertrial designed to study the safety and efficacy of the EBVimplantation procedure, and the ability of the EBV to pro-duce sustained improvement of symptoms in emphy-sema. The study sample size was a minimum of 270subjects with heterogeneous emphysema, with randomi-zation at a ratio of 2 to 1 (i.e., two patients were rand-omized to the study device treatment arm for every onerandomized to the control group).

Given the similarity in intended treatment effect betweenLVRS and EBV implantation, combined with a goal ofallowing easy comparisons between the results of theNETT and VENT, the VENT design largely followed that ofthe NETT. The inclusion/exclusion criteria were similarand both studies required pulmonary rehabilitation priorto randomization in order to maximize function prior tointervention. Both studies allowed treatment of the upperor lower lobes based on CT analysis; however, the NETTrequired bilateral (left and right lung) treatment whereasVENT treatments were unilateral only. Patient randomiza-tion in VENT was stratified per the subgroups identified inthe NETT according to lung treatment region (upper ver-sus lower) and post rehabilitation pre-treatment exercisecapacity (low versus high).

In addition, the VENT study design conformed to the con-sensus recommendations of an independent panel ofphysician specialists convened by the U.S. Food and DrugAdministration in February of 2003 to provide studydesign input for emerging bronchoscopic treatments foremphysema[10]. Questions considered at the panelincluded appropriate control groups, safety assessment,appropriate outcome metrics, and length of follow up.

A double-blinded sham controlled study design was con-sidered for VENT, but was determined to be unsuitable fora number of reasons. Since the implants are radiopaque,it would be difficult to maintain the blind. Post-procedurechest x-rays are mandated by the protocol and are oftenclinically indicated along with CT scans during the man-agement of the patient during the follow up period. Forexample, COPD exacerbations, a frequent occurrence inpatients of this severity, are often seen with radiographs inthe local emergency room. Maintaining the blind fromemergency room physicians and radiologists would beproblematic. Bronchoscopy during the follow up periodwould also un-mask the treatment arm. A patient may

Implanted Zephyr® Endobronchial Valve end viewFigure 2Implanted Zephyr® Endobronchial Valve end view. The Zephyr® Endobronchial Valve vents during expiration (left) and seals during inspiration (right) immediately after placement.

Zephyr® Endobronchial Valve side viewFigure 1Zephyr® Endobronchial Valve side view.

TesisDoctoral 33

Figura3

Traslosprimerosestudiospilotoenunpequeñonúmerodepacientes,101,102que

documentan la seguridad y la viabilidad del procedimiento, se realizó un ensayo

multicéntrico en 98 pacientes afectados por enfisema grave y los resultados fueron

publicados en 2006 103 . Noventa días después del tratamiento, hubo un aumento

significativodeFEV1(+10.7%)ydelacapacidadvital(+9.0%),unareducciónenvolumen

residual (RV) (-4.9%) y unamejora de la capacidad de ejercicio (+ 23% en TM6M). Se

obtuvieronmejoresresultadosen lossujetosquesesometierona laoclusión lobarque

los que recibieron un tratamiento segmentario. Las complicaciones graves fueron: 1

muerte(unpacientequeyafuesometidoaunalobectomíasuperiorderechoanteriorel

cáncer),3neumotóraxy4fugasdeairepersistentes.Laevidenciadeesteestudioesque

larespuestaaltratamientoesvariableyqueelbeneficiofuncionalfuemásfrecuenteen

lospacientesquedesarrollaronatelectasiaanatómica.Laoclusióndelbronquiolobarno

garantizabalaatelectasiaentodoslospacientes,posiblementedebidoalapresenciade

laventilacióncolateralinterlobar.Estacondición,quehasidodescritoinclusoensujetos

normalesypuedesermásfrecuenteenlospacientesdeenfisema104,105,permitequeel

aire entre en el lóbulo tratado a través de los poros presentes en el nivel de fisura

interlobar,disminuyendosignificativamentelaeficaciadelasválvulas.

TesisDoctoral 34

ParaevaluarlaeficaciaylaseguridaddelasválvulasdeZephyreneltratamiento

del enfisema, se llevó a cabo un estudio internacional, multicéntrico, prospectivo,

aleatorizado(EndobronchialValveforEmphysemaPalliationTrial;VENT).106Elensayose

realizó en 31 centros en los EE.UU. y en 23 centros en Europa con un total de 492

pacientesasignadosalazar(321enEE.UUy171enEuropa).Despuésdeunperiodode6-

8semanasenunprogramaderehabilitación,lospacientesfueronasignadosalazar(2:1)

para el brazo válvula-tratamiento o el brazo control (atención médica estándar). Los

resultados de los EE.UU. y de cohortes europeas fueron evaluados y publicados por

separadoendosartículosdiferentes.107,108

Criteriosdeinclusión

Historiaclínica Edad40–75año

IMC ≤ 31.1 Kg/m2 (varones), ≤ 32.3 kg/m2(mujeres)

Estabilidadcon<20mgPrednisonaaldía

TCAR EnfisemaHeterogéneo

Funciónpulmonar

FEV1≤45%

RV≥150%

TLC≥100%

Gasometría PaCO2≤50mmHg

PaO2≥45mmHg

TM6M TM6M>140m

Tabaquismo Abandonotabaquismodesdehace4meses

Cotininaplasma≤13.7ng/ml

Consentimiento Consentimientoinformadofirmado

• EnelestudiodeEstadosUnidos109,despuésde6meses,eltratamientoconlavávula

endobronquialhabíainducidounamodestamejoríaenlafunciónpulmonar(FEV1=+

4.3%) y en la tolerancia al ejercicio (P6MM= + 2.5%) y un pequeño cambio en la

calidad de vida de los pacientes, según lo evaluado por el St. George Respiratorio

TesisDoctoral 35

Questionnaire(SGRQ)(-2.8puntos).Inclusosiestoscambiosfueranestadísticamente

significativosencomparaciónconelgrupodecontrol, apenastendrían importancia

clínica. Sin embargo, si el análisis se limitaba a los pacientes con un enfisema

heterogéneo(valoradoporTAC),habíaunamejoríasuperiorenelFEV1(+10.7%)yla

TM6M (+ 12.4%). La otra característica que predijo una mejor respuesta al

tratamiento fue la integridadde las fisurasevaluadapor tomografíacomputarizada,

aparentemente debido a que los pacientes con evidencia de una fisura completa

tienenunaprobabilidadmenorparapresentar ventilación colateral. El subgrupode

pacientescon integridadde la fisuramostróunamejoradel16.2%paraelFEV1yel

7.7%paraTM6M

• En el estudio europeo110, los resultados globales fueron similares, mostrando un

beneficio modesto en el brazo válvula-tratamiento después de 6 meses en

comparaciónconelgrupodecontrolparaFEV1(7vs.0.5%),cargadetrabajomedida

por cicloergometría (2 vs. -3W) y SGRQ (-5 vs 0.3 puntos). También en la cohorte

europea, la integridad fisura, presente en aproximadamente un tercio de los

pacientes, eraunbuen indicadorparaunamejor respuesta (FEV1 = + 16%; ciclode

cargadetrabajo=4W;TM6M=+11%).

Otrodelosfactoresevaluadosenelestudioeuropeoeslaevidenciadeexclusión

lobarcompletaporTACenellugardelacolocacióndelaválvula.Laoclusiónincompleta

proporcionaunconductoparaqueelaireentreenlainspiraciónyestoseidentificóporla

presencia de aire entre la válvula y la pared bronquial, lo que sugiere una fuga. La

evidenciadeexclusiónlobarcompletaporTACfueencontradoenmenosdelamitadde

los pacientes tratados con la válvula y en este subgrupo los resultados clínicos fueron

mejoresquelossujetosconoclusiónincompleta[FEV1=26vs+6%;cicloergometríacarga

detrabajo=8vs.0%;TM6M=22vs-2%;SGRQ=-10vs-2;RV/capacidadpulmonartotal

(TLC)=-14vs-1%].

AmbosinformesdelestudioVENTdemostraronlaseguridaddeltratamientocon

válvulas, que mostraba una pequeña incidencia de complicaciones. En el estudio de

EstadosUnidos,lacomplicaciónmásfrecuentefuelaneumoníadistalalasválvulas(4.2%

a los12meses,resueltoen6pacientessin laeliminaciónde laválvulayen6pacientes

despuésdelaeliminacióndelaválvula).Otrascomplicacionesfueronhemoptisis(5.6%en

TesisDoctoral 36

los primeros 6 meses después del tratamiento y el 6.1% 6-12 meses después del

tratamiento)yneumotórax(4.2%).LasexacerbacionesdelaEPOCfueronmásfrecuentes

enelgrupodeválvulastratadosqueenelbrazodecontrolenlosprimeros6meses(7.9

frentea1.1%),pero seprodujoaun ritmo similarduranteelperíodode6a12meses

después.Enelestudioeuropeo,laincidenciadeneumotóraxfue4.5%,neumoníadistala

laválvulade3.6%y5.4%hemoptisis.LaaparicióndeexacerbacionesdelaEPOCnodifirió

significativamenteentrelospacientestratadosyelgrupodecontrol.

Estosestudiosdemuestranlafuerteinfluenciadecaracterísticasanatómicassobre

los resultados del tratamiento de las válvulas, como la integridad de fisuras y la

heterogeneidadenfisemaylaimportanciadelosfactorestécnicos,talescomoellogrode

una oclusión lobar completa, lo que subraya la importancia tanto del proceso técnico

óptimoylaseleccióncuidadosadelospacientes.

1.13.1.2VálvulasSpiration(IBV)

El segundomodelo de la válvula disponible en elmercado es la válvula IBV, un

dispositivo en forma de paraguas hecha por una malla de nitinol cubierto por una

membranadepoliuretano(Figura4).Laválvulasefijaalaparedbronquialpor5anclajes

enformadeganchoysepuedenretirarmedianteunapinzaforcepstirandodesubarra

centralproximal.Estádisponibleen3tamañosdiferentes(5,6y7mm).(Figura5)

Figura4 Figura5

• En EEUU se realizó un estudio piloto multicéntrico con válvulas IBV con 91

pacientes afectados de enfisemaheterogéneo con predominio de afectación en

TesisDoctoral 37

lóbulos superiores111. Lo interesantedeesteensayo, es laobservaciónde una

mayor incidencia de neumotórax cuando existía oclusión lobar completa

(especialmentedellóbulosuperiorizquierdo),porloquelaestrategiaterapéutica

se modificó durante el estudio. Por esta razón, el estudio se llevó adelante

tratandobilateralmenteamboslóbulossuperiores,manteniendoabiertalalíngula

yevitarlaoclusiónlobarcompleta.Elobjetivodeestaestrategiadetratamiento,

que no depende de la atelectasia lobar, es modificar la ventilación hacia los

lóbulos sanos sin tratar, mejorar la ventilación / perfusión y reducir la

hiperinflacióndinámica.Losresultadosdeesteensayonomostraronmodificación

de los parámetros funcionales (FEV1, volumen pulmonar total y pruebas de

esfuerzo),perosíseobservóunamejorasignificativadelacalidaddevida(SGRQ=

-8.2puntosalos6meses)

• Lamismamodalidaddetratamientoseevaluóenunestudioeuropeoprospectivo,

aleatorizado,multicéntrico, controlado112, que se llevó a cabo en 73 pacientes

con enfisemadel lóbulo superior predominantemente. Treinta y siete pacientes

fueron aleatorizados para recibir tratamiento con válvulas (implantación de

válvulasIBVenloslóbulossuperioresbilaterales,sinoclusiónlobarcompleta)y36

pacientesfueronsometidosabroncoscopiaconunprocedimientosimulado.Nose

observaronmejoríasfuncionalesenelgrupotratado;sinembargo,seinformóde

una reducción de volumen evaluadomediante tomografía computarizada y una

mejorasignificativadelacalidaddevidaencomparaciónconelgrupocontrol.En

particular, 8 de cada 33 (24%) en el grupo de tratamiento excedió los cambios

mínimosdeumbral de los volúmenespulmonares computarizadas ypuntuación

totaldelSGRQ,encomparaciónconlossujetosdelgrupodecontrol.

Laestrategiaparamantenerabiertounbronquiosegmentariohasidocuestionada

porunestudiopublicadoporEberhardtetal.113Veintidóspacientesfueronaleatorizados

pararecibirlaoclusiónunilateralcompletaotratamientobilateraldellóbulosuperiorcon

oclusiónincompleta.Lamejorafuncionalfuesignificativamentemayorenelgrupoquese

sometió a un tratamiento lobar completa (FEV1 = 21.4 vs. -0.03%), con sólo 1 caso de

neumotórax en este grupo. Este estudio demostró que el procedimiento unilateral

dirigidoaobtenerlaoclusiónlobarcompletaesmáseficazqueeltratamientoincompleto

TesisDoctoral 38

bilateralyque,dadoelresultadosuperior,elaumentodelriesgodeneumotóraxpuede

seraceptable.

LaexperienciadelgrupodeGasparinietalconelusodeválvulasunidireccionales

para el tratamiento del enfisema, basado en los pacientes tratados en la Azienda

Ospedaliero-UniversitarOspedaliRiunitideAncona(Italia),sedescribeacontinuación.A

partirde2005aagostode2011setrataron34pacientesconenfisemaheterogéneo.El

tratamientoserealizódeformaunilateralconelobjetivodeobtenerlaoclusióncompleta

lobar.Treintaydospacientes fueron tratadosenel lóbulo superiory2pacientesenel

lóbulo inferior. Cuatro pacientes (11.7%) se beneficiaron en gran medida, con un

aumento FEV1 demás de 40% ymejora clínicamente relevante. Todos estos pacientes

presentabanunaatelectasiaenellóbulotratado.En10pacientes(29.4%),seobservóun

pequeñobeneficio(FEV1=+7%),perolaatelectasianoestabapresente.En20pacientes

(58.8%),nohabíanimejorasfuncionalesniclínicasy lasválvulasfueronretiradasen16

pacientesdespuésde6meses.Esprecisoseñalarquealgunospacientesdelaseriefueron

tratados antes del conocimiento de que la integridad de las fisuras es un importante

factor predictivo para el resultado, por lo que algunos no fueron evaluados para esta

condición.Estefactorpotencialmentepodríaexplicarlaaltaincidenciadepacientesque

norespondieron.

Laexperienciasanterioresnospermitenextraeralgunasconclusiones razonables

sobreelusodeválvulasunidireccionales,queseresumenacontinuación:

1. Nohayningúnestudiocomparativoquedemuestralasventajasdeunmodelode

laválvulasobreotro.

2. Lasválvulastambiénsepuedeutilizarparaelenfisemapredominantedel lóbulo

inferior.

3. Losmejoresresultadosclínicosyfuncionalesparecenestarcorrelacionadosconel

desarrollodeatelectasia,ypor lotantoenunaverdaderareduccióndevolumen

sinatelectasia,lamejoraesgeneralmentemodestaoausente.

4. Laatelectasia seproduceenunaminoríadepacientes. La razónprincipalpor la

que las válvulas no funcionan en algunos pacientes es la presencia de la

ventilación colateral. Otro factor importante podría ser el fallo técnico de las

TesisDoctoral 39

válvulaspararealizarunaoclusióncompletadelbronquioobjetivo.

5. Laevaluacióndelaventilacióncolateralesunpasocrucialenlaseleccióndelos

pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento de la válvula. La integridad

fisura interlobar evaluadas por tomografía computarizada parece ser un buen

predictorde la ausenciade ventilación colateral. Laevaluaciónde la ventilación

colateral también se puede realizar con el uso de un sistema de catéter

endobronquial(SistemadeChartis,PulmonxInc.,Redwood,Calif.,EE.UU.)quese

puedeinsertaratravésdeunbroncoscopioflexible114.ElcatéterChartistieneen

la punta un globo que después de inflarse, bloquea la entrada de aire en los

bronquios objetivo. El catéter se conecta a una consola externa que detecta el

flujoy lapresióndelairequeprovienedelbronquioocluido.Cuandoelflujode

airetiendeacero,seasumequenoexistelaventilacióncolateral.Porelcontrario,

cuando el flujo de aire desde el lóbulo objetivo persiste, indica la existencia de

comunicación entre los lóbulos. En un estudio realizado en 20 pacientes, las

mediciones de resistencia evaluados por Chartis se correlacionan con la

atelectasiadespuésdelaimplantación,enel90%deloscasos.115

Figura6

6. La incidencia de complicaciones relacionadas con el procedimiento es bastante

bajoylaimplantacióndelaválvulapuedeconsidararsesegura.Laneumonía(3.6a

4.2%),neumotórax(4.2-4.5%),hemoptisis(5.4-6.1%)ylaexacerbacióndelaEPOC

(7.9%)sonlascomplicacionesmásfrecuentes.Sinembargo,unaventajapotencial

delasválvulasessufácilcapacidadderetirada,inclusomuchotiempodespuésde

laimplantación.

TesisDoctoral 40

1.13.2Espumaselladora

Los primeros productos utilizados en la reducción de volumen pulmonar

broncoscópicaeransustanciasbiológicasdestinadasalaproduccióndeunaatelectasiay

lafibrosissubsiguientedelparénquimapulmonar.Losprimerosestudiosexperimentales

enmodelos animales y en pacientes enfisematosos116,117,118demostraron la seguridad

delatécnicaylaeficaciaenlainduccióndereduccióndevolumenpulmonar.Serealizó

un estudio multicéntrico de rango de dosis múltiples de fase 2 en 50 los pacientes

afectados por el enfisema heterogéneo de predominio en lóbulos superiores. 119 El

tratamientoconsistióenlainstilaciónbroncoscópicadeunasuspensióndefibrinógenoy

unasolucióntrombinaquepolimerizainsituparaformarunhidrogelcapazdeiniciaruna

reaccióninflamatorialocalizadaquecolapsabalaregiónpulmonardurante4-6semanas.

Veintiochopacientesfuerontratadosen8subsegmentospulmonares(4encadapulmón)

condosisbajas(LD)dehidrogel(10ml)y22conladosisalta(HD)dehidrogel(20ml)por

subsegmento. Catorce pacientes en el grupo LD y 10 en el grupo de HD recibieron 2

sesionesdetratamientoseparadaspor6-12semanas,mientrasqueenelLD14y12enel

grupodeHDsesometióaunasolasesión.Losresultadosdeesteensayomostraronuna

reducciónenlarelaciónRV/TLCalas12semanas,tantoenelLD(-6.4%)ylosgruposde

HD(-5.5%).Alos3meses,elFEV1habíamejoradoun9,9%enelgrupodeLDyun17.7%

enlospacientestratadosconHD.Tambiénhubounamejorasignificativaenlacapacidad

vital forzada (FVC) (+ 9,8%para LD y 11,9 para los pacientesHD) y en la capacidadde

ejercicio(TM6M=38.6y+6.4%,respectivamente,enlosgruposdeLDyHD).Seismeses

después del tratamiento, todos los parámetros funcionales medidos se mantuvieron

significativamentemásaltosquelalíneadebaseparaelgrupodeHD,mientrasqueenel

grupodeLDlosvaloresdeRV,RV/TLCyFVCnomantuvieronunadiferenciasignificativa

conrespectoalalíneadebase.

Estas sustancias biológicas de primera generación fueron sustituidas por una

espumapoliméricasintética(AerisTherapeutics,Woburn,Mass.,EE.UU.),administrados

enlosbronquiossubsegmentarios.Laespumafluyeporlasvíasrespiratoriasperiféricasy

actúa como un pegamento que sella las regiones afectadas provocando

consecuentementeelcolapsodelasvíasrespiratoriasyatelectasia(Figura7)

TesisDoctoral 41

Figura7

Enunestudiomulticéntricorealizadoen25pacientesconenfisemaheterogéneo

avanzadoenAlemania120,elselladordepolímerosintéticofueadministradoinicialmente

en2-4subsegmentos.Despuésde12semanas,serepetíaeltratamientoenuntotalde6

sitios.

Despuésde12semanashabíaunamejoríaenelFEV1(+10.0±19,8%),FVC(+15.8

±22.2%)yTM6M(+24.6±58.9m),mientrasqueRV/TLCdisminuyó(-4.7±9.5%),pero

sólolamejoradelaFVCfueestadísticamentesignificativa.Losresultadosfueronmejores

enel14lospacientesenestadioGOLDIII(FEV1=+15.9±22.6%;FVC=+24.1±22.7%;RV

/TLC=-7.4±10.3%;TM6M=+28.7±59.6m)encomparaciónconlos11sujetosGOLDIV

paralosqueelbeneficioeramenosrelevante(FEV1=+2.3±12.3%;FVC=+2.6±21.1%;

RV / TLC = -0.5 ± 6.4%; TM6M = +28.3 ± 58.4m) (gráfica 1). No hubo complicaciones

gravesdespuésdelprocedimientoinmediatoymuertesrelacionadasconeltratamiento.

El tratamiento provocó conuna reacción "de tipo gripal" con elevacióndemarcadores

inflamatorios,disnea,fiebreyleucocitosis.Enlaradiografíadetórax,16pacientestenían Gasparini   /Zuccatosta   /Bonifazi   /Bolliger  

Respiration 2012;84:250–263256

Devices That Work at the Pulmonary Parenchymal Level

Sealant First-generation products used in bronchoscopic LVR

were biological substances (so-called ‘biological lung vol-ume reduction’) aimed at obtaining atelectasis and sub-sequent fibrosis of the lung parenchyma. After the first pilot studies in animal models and emphysematous pa-tients [27–29] had demonstrated the safety of the tech-nique and the efficacy in inducing LVR, a large multi-center phase-2 dose-ranging trial was conducted in 50 patients affected by heterogeneous predominant upper-lobe emphysema [30] . The treatment consisted of bron-choscopic instillation of a fibrinogen biopharmaceutical suspension and thrombin solution that polymerized in situ to form a hydrogel able to initiate a localized inflam-matory reaction that collapsed the lung region over 4–6 weeks. Twenty-eight patients were treated at 8 subseg-mental sites (4 in each lung) with low-dose (LD) hydrogel (10 ml) and 22 with high-dose (HD) hydrogel (20 ml) per subsegment. Fourteen patients in the LD group and 10 in the HD group received 2 treatment sessions separated by 6–12 weeks, while 14 in the LD and 12 in the HD group

underwent a single session. The results of this trial showed a reduction in the ratio RV/TLC at 12 weeks in both the LD (–6.4%) and HD (–5.5%) groups. At 3 months, FEV 1 had improved by 9.9% in the LD group and by 17.7% in the HD-treated patients. There was also a significantimprovement in forced vital capacity (FVC) (+9.8% for LD and 11.9 for HD patients) and in exercise capacity (6mWT = +38.6 and +6.4%, respectively, in the LD and HD groups). Six months after treatment, all the function-al, measured parameters remained significantly higher than baseline for the HD group, while in the LD group the values of RV, RV/TLC and FVC did not maintain a significant difference with respect to baseline.

First-generation biological substances have now been replaced by synthetic polymeric foam (Aeris Therapeu-tics, Woburn, Mass., USA), administered to the subseg-mental bronchi. The foam flows into the peripheral air-ways and acts as a glue that seals the target regions and produces consequent airway collapse and atelectasis ( fig. 4 , 5 ). In a multicenter study conducted on 25 patients with advanced heterogeneous emphysema in Germany [31] , synthetic polymer sealant was instilled initially at 2–4 subsegments. After 12 weeks, patients were eligible for repeat treatment at a total of 6 sites. After 24 weeks,

a b

c d

Fig. 4. The AeriSeal System. a , b Synthetic polymeric substance and cross-linker that must be mixed before instillation through different syringes to initiate polymeriza-tion. c The foam sealant is delivered in a subsegmental bronchus through a catheter with its tip positioned 2 cm beyond the bronchoscope. d The foam sealant fills the subsegmental bronchus after delivering.

TesisDoctoral 42

infiltrados y 12 tenían dolor torácico (Figura 8). Estos síntomas fueron generalmente

autolimitadosyresueltosdentrode24a96h.LasexacerbacionesdelaEPOCocurrieron

en6pacientesGOLD IIIyen4pacientesenestadioGOLD IVenelperíododespuésdel

tratamiento.Estosresultadoseranprometedores,peroelpequeñonúmerodepacientes

hacía pensar en la realización de ensayos adicionales para poder sacar conclusiones

definitivasacercadelaseguridadylaeficaciadeselladorpolimérico.

Gráfica1.Respuestaalos6meses

Herth et al. Respiration 2011;82:36–4540

0

Patie

nts(n)

123456789

10

>+30

Improved(n = 11)

Nochange(n = 8)

Worsened(n = 2)

Change from baseline (%)

6-month FEV responses1

+10 to +30

+10 to –10

–10 to –30

<–30

0

Patie

nts(n)

9

>+30

Improved(n = 13)

Nochange(n = 5)

Worsened(n = 3)

Change from baseline (%)

6-month FVC responses

+10 to +30

+10 to –10

–10 to –30

<–30

12345678

0

Patie

nts(n)

12Improved(n = 8)

Nochange(n = 10)

Worsened(n = 3)

Change from baseline (m)

6-month 6MWD response

2468

10

<–50

–49 to +49

>+50

0

Patie

nts(n)

7

–2

Improved(n = 9)

Nochange(n = 6)

Worsened(n = 4)

Change from baseline (units)

6-month MRCD responses

–1 0 1 2

123456

0

Patie

nts(n)

9

<–8

Improved(n = 8)

Nochange(n = 7)

Worsened(n = 2)

Change from baseline (units)

6-month SGRQ responses

–4to–8

+4to–4

+8to+4 >+

8

12345678

Fig. 1. Histograms showing response patterns 6 months following ELS therapy for those outcome measures with MCID criteria defining a clinically significant improvement. Criteria applied here are as follows: ! FEV 6 10%; ! FVC 6 10%; ! 6MWD 1 50 m; ! MRCD reduction 1 1 unit; ! SGRQ reduction 1 8 units.

Table 2. E fficacy responses at 12 and 24 weeks’ follow-up for GOLD stage III + IV patients

12 weeks (n = 21) 2 4 weeks (n = 21)change from baseline responders p chan ge from baseline responders p

!FEV1, liters 0.07080.193 (7.9819.1%)

41% 0.067 0.10580.201 (10.0819.8%)

43% 0.028

!FVC, liters 0.11680.577 (6.6823.7%)

41% 0.207 0.38080.523 (15.8822.2%)

55% 0.004*

!RV/TLC, % –3.489.2 NA 0.092 –4.789.5 NA 0.039!DLCO, mmol/min/kPa –0.03680.571

(–2.7829.1%)NA 0.695 0.29780.696

(14.4833.0%)NA 0.081

!MRCD, units –0.581.21 33% 0.063 –0.481.20 47% 0.161!6MWD, m 35.6866.7 38% 0.021 24.6858.9 38% 0.078!SGRQ, units –7.1814.2 50% 0.049 –7.5814.4 47% 0.049

Res ponder criteria defined as follows: !FEV1 ≥+15%; !FVC ≥+15%; !MRCD ≤–1 unit; !6MWD ≥50 m; !SGRQ ≤–8 units; NA = established MCID criteria do not exist. p values calculated compared to baseline. * Denotes statistically significant change from base-line when corrected for multiple comparisons.

Dow

nloa

ded

by:

Gla

xoSm

ithKl

ine

21

7.11

1.17

5.14

2 - 2

/27/

2014

2:4

9:38

PM

TesisDoctoral 43

Figura8.ImágenesdeTACcoronalalas12semanas

Basándosedelaevidenciaanteriorsobreselladorpulmonarpolimérico,sepuede

concluirlassiguientesconsideraciones.

1. Este tratamientoactúaanivel alveolaren lugardeanivelde la vía aérea ypor

esta razón no deben ser influenciados por la ventilación colateral. Indicada por

tantoenpacientesconysinexclusiónlobarcompleta.

2. El procedimiento parece fácil de realizar, pero, en contraste con las válvulas

endobronquiales,noesreversible.Portantolaseleccióndelpacienteóptimoyel

lugardeadministracióndelsellanteescrucial.

3. Elprocedimientoestácontraindicadosihaygrandesbullas(15cm)yencasode

enfisemapredominantedellóbuloinferior.

4. La literaturaexistentesebasaenunpequeñonúmerodepacientes. Esporello

que se realizó un estudio multicéntrico, internacional, controlado, de fase IV,

aleatorizado(ensayoASPIRE)(suspendidotemporalmente)paraproporcionarmás

datossobreestetipodetratamiento.121

5. La aplicación de esta técnica a pacientes con enfisema homogéneo es también

Herth et al. Respiration 2011;82:36–4542

Radiologic Results CT imaging was performed at baseline and 12 weeks

after treatment to characterize the anatomic response to ELS therapy and the extent of lobar volume reduction at the sites of treatment. Baseline CT images confirmed the presence of moderate to severe heterogeneous em-physema. Parenchymal damage, characterized in terms of tissue density (Hounsfield units, HU) was as follows: (1) mean tissue density of both lungs = –894 8 17 HU; (2) percentage of tissue less than –950 HU in the upper lung fields (right upper lobe + left upper lobe/2) = 52 8 10%; (3) percentage of tissue less than –950 HU in the lower lung fields (right lower lobe + left lower lobe/2) = 39 8 12%, and (4) the ratio of disease ! –950 HU in the upper divided by lower lung field (% ! –950 up-per/–950 lower) = 1.49 8 0.72. Reduction in lobar vol-

ume at 12 weeks’ follow-up, expressed as decrease in gas volume per subsegment treated from analysis of CT im-ages generated at full lung inflation, was 188 8 151 ml/site [only 20 CT scans (14 GOLD stage III patients and 6 GOLD stage IV patients) were appropriately formatted to allow lobar volume assessments at 12-week follow-up].

Representative CT images of patients treated at 2, 3 or 4 subsegmental sites are shown in figure 2 . Regional vol-ume loss was observed at every treatment site across the cohort. ELS therapy was not associated with radiologic changes outside of treatment sites. There was no evi-dence of treatment-related mediastinal or pleural pathol-ogy.

Baseline, 2 sites

12 weeks, 2 sites

3 sites

3 sites

4 sites

4 sites

Fig. 2. Coronal CT images at baseline (top) and 12 weeks after ELS treatment (bottom) after 2-, 3- and 4-site therapy.

Dow

nloa

ded

by:

Gla

xoSm

ithKl

ine

21

7.11

1.17

5.14

2 - 2

/27/

2014

2:4

9:38

PM

TesisDoctoral 44

objeto de evaluación en estudios piloto, pero los resultados aún no están

disponibles.

1.13.3Coils

Los Coils (PneumRx Inc., Mountain View, Calif., EE.UU.) son dispositivos de nitinol

diseñados para comportarse como elementos elásticos capaces de retraer parénquima

pulmonar afectado por el enfisema y consecuentemente reducir el volumen, la

restauración de la tensión del tejido pulmonar (aumento mecánico de la retracción

elástica del pulmón enfisematoso) y redirigir el aire a las zonasmás sanas del pulmón

(Figura9).

Figura9

Loscoils denitinolse insertanbroncoscópicamente,atravésdeuncatéterenuna

posición enderezada y alargada en las vías respiratorias subsegmentarias, hacia la

periferiadelpulmón,recuperandosuformadebobinapredeterminadatraseldespliegue.

Elprocesodeinserciónrequiereprimeroelavancedeunalambrequesirvedeguíaenla

vía aérea seleccionada hasta llegar a 15mmde la superficie pleura. A continuación se

insertauncatétersobreelalambreguíaylabobinaesempujadaatravésdelcatéterbajo

control fluoroscópico. Después de la retirada del catéter, la bobina recupera su forma

originalesretrayendoelparénquimapulmonarcircundante.Lasbobinasestánhechasen

TesisDoctoral 45

unagamade longitudes (de70-200mm) y sedesplieganenpromedio, 10bobinaspor

lóbulotratado(Figuras10y11).

Figura10

LVRC

Catéter

Pinzas

Guía

Cartucho

Figura11

Unestudiopilotocon8animalesy2pulmonesaisladoshumanosconimplantación

de 6 coils en cada uno, demostró una reducción media del volumen de 466 ml.122

Estudiospreliminaresfuerondiseñadossobrepacientesprincipalmenteparaevaluar

la seguridad del procedimiento. En los primeros 11 pacientes tratados con coils, no se

registraroncasosdemuerte,neumoníaoneumotórax.Loseventosadversosfueron:un

aumentodeladisnea(6casos),tos(5casos),laexacerbacióndelaEPOC(3casos)ydolor

torácico (1 caso). Los datos de eficacia mostraron mejoras significativas sólo en los

Bronchoscopic Treatment of Emphysema Respiration 2012;84:250–263 259

The first feasibility study in humans was performed in 11 patients with severe heterogeneous emphysema who underwent unilateral upper-lobe bronchoscopic applica-tion of vapor thermal energy at a low dose (5 cal/g of lung tissue) [39] . Efficacy results at 6 months were modest and showed no changes in FEV 1 or RV, but there was an im-provement in diffusion capacity (+16%), in dyspnea score and in quality of life evaluated with the SGRQ (from 64.4 to 49.1 points). Serious adverse complications included 5 cases of probable bacterial pneumonia and 2 cases of COPD exacerbation.

In a following larger study on 44 patients with hetero-geneous upper-lobe emphysema, a higher dose of vapor was administered (10 cal/g of lung tissue) [40] . A total of 72 and 58 segments were treated in the right upper lobe (n = 24) and left upper lobe (n = 20), respectively. At 6 months, there was a significant improvement in FEV 1 (+140.8 8 26.3 ml) and FVC (+ 271.0 8 71.9 ml) and a reduction in RV (–406.0 8 112.9). There was also a sig-nificant improvement in quality of life, dyspnea index and exercise capacity (6mWT = +46.5 8 15.0 meters). After 6 months, the HRCT measurement of lobar volume was reduced by 48%. Lobar fissure integrity had no or minimal influence on LVR and improvements in clinical outcome [41] . The major total adverse events observed were: COPD exacerbations (10 cases), pneumonia [6] , re-spiratory tract infections [5] and hemoptysis [3] . All the adverse events resolved with medical therapy, except for 1 patient who died secondary to a COPD exacerbation that occurred 67 days after treatment.

For vapor thermal ablation, many of the same consid-erations discussed above for sealant apply and are pre-sented here.

(1) The treatment is not influenced by collateral venti-lation.

(2) The procedure is not reversible. (3) The technique was utilized only in patients with

heterogeneous predominant upper-lobe emphysema and no data are available for predominant lower-lobe emphy-sema or for patients with homogeneous emphysema.

FEV1 (liters/s):RV (liters):6mWT (m):

0.467.62090

0.79 (+41%)5.340 (–29%)120 (+25%)

Fig. 7. Chest X-ray of a 67-year-old patient treated with 8 coils on the left upper lobe. Functional data before the treatment and 1 month later are reported. This patient was previously treated with a valve im-plant without any benefit, and so the valves were removed.

Lung tissuerepresented

Lung tissuenot represented

CoilsSealantVapor

SealantVaporImprovement No improvement

Follow-up Remove valves(after 3 months)

Valves

Fissure complete (CT scan)and/or Chartis negative CV

Fissure incomplete (CT scan)

Symptomatic patients with heterogeneous emphysema(RV >150% predicted)

Azienda Ospedaliero-Universitaria ‘Ospedali Riuniti’ – Ancona (Italy)

Fig. 8. Flow chart for the bronchoscopic treatment of emphysema followed at the Pulmonary Diseases Unit of the Azienda Os-pedaliero-Universitaria ‘Ospedali Riuniti’, Ancona. Vapor is not yet available in Italy.

TesisDoctoral 46

pacientes afectados por enfisema heterogénea mientras que no hubo mejoras

significativasenpacientesconenfisemahomogéneo.123

Recientemente, se publicaron los resultados en 16 pacientes con enfisema

heterogéneo severa. 124 Doce pacientes fueron tratados de forma bilateral en dos

procedimientossecuencialesy4pacientesrecibieroneltratamientoenunsolopulmón.

Seimplantarondoscientossesentacoils(unamediade10porprocedimiento).Seismeses

despuésdelprocedimiento,hubounamejorasignificativaenelFEV1(+14.9%),laFVC(+

13,4%)ylacapacidaddeejercicio(84,4menTM6M),mientrasqueelVolumenresidual

(RV)seredujo(-11.4%).Tambiénseobservóunamejorasignificativaenlacalidaddevida

evaluadaconelSGRQ (-14.9puntos).Noseprodujeroncomplicacionespotencialmente

mortalesrelacionadasconelimplantedelcoil.Loseventosadversosfueronneumotórax

1hdespuésdelprocedimiento(1caso),hemoptisisleveenel75%delosprocedimientos

(se resolvieron espontáneamente en todos los casos) y dolor torácico transitorio en 4

casos.

Segúnestosdatossehanemitidolassiguientesconclusiones:

1. LosCoilsparecen conferirbeneficios a lospacientes conenfisemaheterogéneo,

independientedelaventilacióncolateral.

2. Noestáclaroqueestedispositivosepuedaretirarmuchotiempodespuésdesu

colocación.

3. LosCoilsrequierenunacantidadmínimadetejidopulmonarparaunrendimiento

óptimo,yporestarazónnoestáindicadosuusosielparénquimapulmonarestá

demasiadodestruidoosihaygrandesbullas.

4. El número de pacientes tratados es aún pequeño pero los estudios están

garantizadosparadefinirmejorelperfildeeficaciayseguridaddeestedispositivo.

Recientemente,PneumRxrecibióaprobacióndelaFDAparacomenzarunensayo

clínicopivotalenmásde300pacientesenlosEEUU.

TesisDoctoral 47

1.13.4Otrosdispositivosmenosempleados

• Tapones(SpigotsdeWatanabe–Novatech,LaCiotat,France)

Los Spigots (tapones) de Watanabe, bloquean la embocadura bronquial

dificultandoelpasodeaire.Setratadedispositivosdesiliconadeformacónicaconuna

seriedetacosquepermitenelanclajealaparedbronquialydisponiblesentresmedidas

(5,6y7mm)queseintrodujeroninicialmenteenlaprácticaclínicaparaeltratamiento

delafístulapulmonaryneumotóraxpersistenteconfugasaéreacontinua.(Figura12)

Figura12

Sinembargosehanutilizadoparalograrunareduccióndelvolumenpulmonaren

loscasosdeenfisema,perolosresultadoslimitadosaunpequeñonúmerodepacientes,

sólosehanpublicadoenformaderesumen.EnunestudiorealizadoporMiyazawa125,de

7 pacientes que fueron tratados, 5 obtuvieron una mejora en la calidad de vida, la

capacidadvital(de2.54a2.82litros)ylacapacidaddeejercicio(desde260hasta317m

en la prueba de la marcha de 6 minutos). La neumonía como complicación de este

procedimientosedescribeen5casosdelos40tratados(12.5%).Demuestranportanto

mejoríafuncionalyclínica,perounelevadonúmerodeneumoníasporlafaltadedrenaje.

Ensayo en curso en Japón del que aún no se tienen los resultados. Un estudio

multicéntrico estáencursoenJapón,perolosresultadosaúnnoestándisponibles.126

• VálvulasMiyazawa

Más recientemente, se ha propuesto un tercer modelo de válvula (válvula

endobronquialMiyazawa, Novatech, La Ciotat, Francia). La válvula deMiyazawa es un

dispositivodesiliconacubiertocontachuelasparaevitarlamigraciónyunmecanismode

Gasparini   /Zuccatosta   /Bonifazi   /Bolliger  

Respiration 2012;84:250–263252

were treated, 5 obtained an improvement in quality of life, vital capacity (from 2.54 to 2.82 liters) and exercise capacity [from 260 to 317 m with the 6-minute walking test (6mWT)]. Pneumonia as a complication of this pro-cedure was described in 5 cases out of 40 treated in 3 stud-ies (12.5%). This high rate may be as a consequence of the inability of secretions to drain past obstructed bronchi. A multicenter study using Watanabe spigots to treat em-physema is ongoing in Japan, but results are not yet avail-able [11] .

Unidirectional Endobronchial Valves Unidirectional endobronchial valves are certainly the

most widely studied devices for the bronchoscopic treat-ment of emphysema and have the largest series of treated patients.

The characteristic feature of the endobronchial valves is the ability to block the entrance of air during inspira-tion, while permitting the emission of air and secretions during expiration.

Two different types of valves are available on the mar-ket: Zephyr valves (Pulmonx, Inc., Palo Alto, Calif., USA) and IBV valves (Spiration Inc., Redmond, Wash., USA). Both devices are self-expanding and retained into a cath-eter that can be introduced through the working channel of a flexible bronchoscope.

Zephyr valves ( fig. 1 b) are made of a nitinol mesh cov-ered by silicon, with a double silicon membrane inside that opens during expiration and closes during inspira-tion, a mechanism similar to Heimlich valves used for pleural drainage. There are 2 sizes of Zephyr valves avail-able, 1 small (4.0–7.0 mm) for segmental bronchi and 1 larger (5.5–8.5 mm) for lobar bronchi. Anchorage of the valve to the bronchial wall is achieved via the self-ex-panding strength and irregular surface of the nitinol mesh. Following the first pilot studies on a small number of patients [12, 13] documenting the safety and the feasi-bility of the procedure, a multicenter trial on 98 patients affected by severe emphysema was conducted and the re-sults published in 2006 [14] . Ninety days after the treat-ment, there was a significant increase of FEV 1 (+10.7%) and of vital capacity (+9.0%), a reduction of residual vol-ume (RV) (–4.9%) and an improvement of exercise capac-ity (+23% at 6mWT). Better results were obtained in sub-jects who underwent lobar exclusion than those who re-ceived a segmental treatment. Severe complications were: 1 death (a patient that already underwent a prior right up-per lobectomy for cancer), 3 pneumothoraces and 4 pro-longed air leaks. Evident from this study is that the re-sponse to treatment was variable and that functional

benefit was more frequent in patients who developed an-atomic atelectasis. Lobar bronchus occlusion does not guarantee atelectasis in all patients, possibly due to the presence of interlobar collateral ventilation. This condi-tion, that has been described even in normal subjects and may be more frequent in emphysematous patients [15, 16] , allows air to enter the treated lobe through pores present at the interlobar fissure level, potentially negating the ef-ficacy of the valves.

Fig. 1. Bronchial blocking devices for bronchoscopic treatment of emphysema. a Watanabe Spigots. b Unidirectional Zephyr valve. c Unidirectional IBV valve.

a

b

c

TesisDoctoral 48

picodepatoquepermitelaexhalacióndeairedesdeelsegmentodepulmóndistalpero

nopermite laentradaalmismo.Elprimerestudio con la válvuladeMiyazawa127en12

pacientes afectados por enfisema avanzado reveló una reducción del volumen en el

lóbulotratado(-17.7%en1mesy12%alos6meses)yunamejoradelacalidaddeviday

la capacidad de ejercicio (TM6M = + 47% en 1 mes y + 57% a los 6 meses). Otra

experienciapositivaconestaválvulafuepublicadocomouninformedelcaso128,perose

carecedeestudiossobreungrannúmerodepacientes.(Figura13)

Figura13

• Fenestracionesbronquialesobypassdelavíaaérea.

Latécnicadelasfenestracionesbronquiales(SistemaExhaleEnfisemaTratamiento,

BroncusTechnologies Inc.,MountainView,Calif.,EE.UU.)sebasaen lacreacióndevías

extraanatómicas entre el parénquima pulmonar hiperinsuflado y vías respiratoriasmás

grandes,conelobjetivodefacilitarelvaciamientoydisminuirelatrapamientoaéreo.

El sistema se basa en diferentes componentes: (1) una sonda flexible Doppler con un

transductorultrasónicoensupunta,paraidentificaráreaslibresdelosvasossanguíneos

a nivel de los bronquios segmentarios, (2) una aguja de calibre 25 que se utiliza para

perforarlaparedbronquial,asociadaconunbalóndedilataciónde2,5mm,(3)uncatéter

de liberación que se utiliza para colocar en el orificio un stent revestido de paclitaxel

(longitudde2mm,diámetrointerior3,3mmyeldiámetroexterior5,3mm).

ARTICLE IN PRESS

214 G. Galluccio, G. Lucantoni / Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery 11 (2010) 213–215

Fig. 1. CT-scan images before (a) and after (b) endobronchial valve place-ment. CT, computed tomography.

Fig. 2. Miyazawa endobronchial one-way silicone valve (a); technique forloading and placement of Miyazawa valve (b).

no evidence of lobar atelectasis at CT-scan but radiologicalsigns of air-trapping and segmental hyperinflation reduction(Fig. 1b). The StGRQ showed an improvement in the qualityof life (–18 points). A control with flexible bronchoscopyshowed the silicon valve in place, stably engaged to thebronchial wall, perfectly expanded and working for one-way ventilation and mucus drainage. The patient continuesto be followed-up every two months.

3. Discussion

Surgery may be an option for patients with severe emphy-sema for whom conservative treatments have provedinadequate; it includes lung transplantation, LVRS and bullaresection. LVRS represents a palliative approach that aimsto remove the least hyper-inflated functional part of thelungs in order to relieve dyspnea and improve quality oflife. However, the surgical treatment is associated with anoperative mortality rate of 4–7% and a morbidity rate of30–50% w2, 3, 7x.

The endoscopic treatment of emphysema could providepalliation with less risk than LVRS for patients currently noteligible for surgical treatment. The placement of endo-bronchial one-way valves, designed to promote atelectasisby blocking airflow in the most emphysematous areas of

lung, represents an example of new bronchoscopic treat-ment approach developed to obtain less invasive, reversibleand safer lung volume reduction.

At the present time three models of endobronchial devicesare available: the Emphasys (Emphasys Medical; RedwoodCity, CA, USA) is a duckbill one-way valve characterized bya polymeric structure mounted on a metal self-expandingcylinder; its recent modified evolution is the Zephyr valve,a nitinol self-expanding silicone-covered stent, both ofthem are placed by flexible bronchoscopy using a dedicateddelivery catheter; the Spiration (Spiration, Inc, Redmond,WA, USA) is an umbrella-shaped expanding valve made witha metal framework (nitinol) covered by a synthetic polymerdesigned to be positioned by flexible bronchoscope w4, 8x.

The new prosthesis was very easy to insert and removethanks to the original structure of the distal grasp-ring thatallowed the placement using a flexible bronchoscope anda simple grasping forceps, without the need of any specificintroductors device, loader system or guidewires. Anyway,we used the same bronchoscopic technique experiencedfor the placement of Watanabe spigots (Novatech; LaCiotat, Cedex, France) w9x.

Moreover, the external studs are able to fix the device tothe bronchial wall. However, the oval design is made onlyin soft material (silicone) without a metal structure thatcould cause bronchial wall damages w10x.

TesisDoctoral 49

• Ablacióntérmicaconvapor

La ablación térmica con vapor broncoscópica (InterVaporUptakeMedical, Seattle,

Wash.,EE.UU.)esunatécnicaqueutilizavapordeaguaaaltatemperatura instiladoen

lossegmentosdepulmónafectadosatravésdeuncatéterenbaseaunacantidadprecisa

deenergía(calorías/gramodetejidopulmonar).Elvaporcalentadoinducedañotérmico

y una reacción inflamatoria que es seguido por fibrosis permanente. Además de las

respuestascelularesaldañoporcalor, lareduccióndelflujosanguíneoinduce isquemia

quepuedejugarunpapelimportanteenladeterminaciónreduccióndevolumenconesta

técnica.129

Laeficaciadelaablacióntérmicadevaporsedemostróenestudiosenanimalescon

pulmonesnormalesoconenfisemainducidoporpapaína.Elvolumendeáreasobjetivo

seredujohastaenun80%y lacantidaddereduccióndevolumenfueproporcionala la

dosisadministradadevapor.130

Elprimerestudiodeviabilidadenlossereshumanossellevóacaboen11pacientes

con enfisema heterogéneo severo que se sometieron a la aplicación broncoscópica de

vaporaunaenergíatérmicabajade5cal/grtejidopulmonar,enunlóbulosuperior.131

Losresultadosdeeficaciaalos6mesesfueronmodestosynomostraroncambiosenel

FEV1 o RV, pero no hubo una mejora en la capacidad de difusión (+ 16%), en la

puntuacióndeladisneaylacalidaddevidaevaluadaconelSGRQ(de64.4a49.1puntos).

Lasreaccionesadversasgravesincluyeron5casosdeneumoníabacterianay2casosde

exacerbacióndelaEPOC.

Enunposteriorestudiomásamplioen44pacientesconenfisemaheterogéneodel

lóbulo superior, se administró una dosis más alta de vapor (10 cal / g de tejido

pulmonar).132Untotalde72y58segmentossetrataronenellóbulosuperiorderecho(n

=24)yel lóbulosuperior izquierdo(n=20), respectivamente.A los6meses,hubouna

mejorasignificativaenFEV1(+140±26.3ml)yFVC(+271.0±71.9ml)yunareducciónen

RV(-406.0±112.9).Tambiénhubounamejorasignificativaenlacalidaddevida,elíndice

dedisneaylacapacidaddeejercicio(TM6M=+46.5±15.0metros).Despuésde6meses,

la medición por TCAR del volumen lobular se redujo en un 48%. Por otra parte la

integridad de la fisura lobular tuvo un efecto nulo o mínimo sobre la reducción de

TesisDoctoral 50

volumenpulmonaryenlasmejorasdelosresultadosclínicos.133Losprincipaleseventos

adversostotalesobservadosfueron:exacerbacionesdelaEPOC(10casos), laneumonía

(6), infeccionesdelasvíasrespiratorias(5)yhemoptisis(3).Todosloseventosadversos

se resolvieron con tratamientomédico, a excepción de 1 paciente quemurió por una

exacerbacióndelaEPOCqueseprodujo67díasdespuésdeltratamiento.

A raíz de estos estudios se emitieron unas conclusiones similares a los otros

procedimientosanteriormentemencionados:

1. Eltratamientonoestáinfluenciadaporelcolateralventilación.

2. Elprocedimientonoesreversible.

3. La técnica se utilizó sólo en pacientes con enfisema heterogéneo del lóbulo

superiorynosedisponededatosparaelenfisemade lóbulos inferioresopara

pacientesconenfisemahomogéneo.

4. Losresultadossonreproduciblessóloenunpequeñonúmerodepacientesypor

tantoserequierenestudiosadicionalesconmayorestamañosmuestrales.

Recientemente, se publicaron los resultados de un estudio controlado simulado

(ensayoEASE)aleatorizado,dobleciegoen315pacientesconenfisemaehiperinflación

severa(RV/TLC10.67).134Doscientosochopacientesfuerontratadosconderivaciónde

la vía aérea y 107 pacientes de control se sometieron a procedimientos simulados. Se

observó unamejoría inmediata después del procedimiento, pero a los 6 meses no se

observaron diferencias entre el grupo de tratamiento y el grupo control. Los autores

concluyeronque laderivaciónde lavíaaéreanoescapazdeproporcionarunbeneficio

sosteniblealargoplazoenpacientesconenfisemahomogéneograve.

Como consecuencia de este estudio, Broncus Technologies Inc. está explorando

nuevas maneras de extender el beneficio procedimiento, pero por el momento el

procedimientosehaabandonadoyactualmentenohayensayosclínicosenmarcha.135

TesisDoctoral 51

En la última década, los sistemas para el tratamiento broncoscópico del enfisema

han despertado un gran interés entre los neumólogos, convirtiéndose en una de las

innovacionestecnológicasmásemocionantesenelcampodelabroncoscopia.Apesarde

que los resultados son prometedores (las mejoras funcionales son mayores que los

obtenidosenunensayofarmacológicoutilizandobroncodilatadoresyantiinflamatorios),

las indicacionesy losresultadosdeeficaciayseguridadrealesa largoplazonohansido

aúnbiendefinidos.

La Tabla 8 resume los efectos de los diferentes procedimientos en los parámetros

funcionales.

Tabla8

Técnica Estudio n FEV1 RV TM6M SGRQ Notas

Zephyr® Wan 98 +10.7% -4.9% +23% nd Resultadosa3meses

Zephyr® VENT–US 220 +4.3% -1.29% +2.5% -2.8 Resultadosa6meses

Zephyr® VENT – US (Enfisema

heterogeneo68 +10.7% nd +12.4% nd Resultadosa6meses

Zephyr® VENT – US (integridad

fisuras)

68 +16.2% nd +7.7% nd Resultadosa6meses

Zephyr® VENT-Europeo 111 +7.0% nd +4.4% -5.0 Resultadosa6meses

Zephyr® VENT – Europeo

(integridadfisuras)44 +16% nd +11.0% -6.0 Resultadosa6meses

Zephyr® VENT – Europeo

(integridad fisuras +

oclusióncompleta)

20 +26% -14% +22.0% -10.0 Resultadosa6meses

IBV® Sternman 91 No

cambios

No

cambios

No

cambios

-8.2 Resultadosa6meses

Espuma Herth 21 +10.0% -4.7% +8.3% -7.5 Resultadosa6meses

Espuma Herth(EPOCIII) 14 +15.9% -7.4% +8.8% -9.9 Resultadosa6meses

Coils Slebos 16 +14.9% -11.4% +24.9% -14.9 Resultadosa6meses

Vapor Snell 44 +17.0% -6.0% +2.9% -14 Resultadosa6meses

TesisDoctoral 52

Los efectos de estas técnicas broncoscópicas no solo se basan en la reducción de

volumen pulmonar sin más, sino que hay otros mecanismos potenciales que pueden

estar involucrados en la mejoría de los pacientes (redistribución de flujo de aire, la

restauracióndelatensióndeltejidopulmonarylainfluenciadelarelaciónventilación/

perfusión), por lo que parece más apropiado emplear el término descriptivo de

“Reduccióndevolumenpulmonarbroncoscópico”queelde“tratamientobroncoscópico

delenfisema”.

Elemergenteescenariodeestastécnicassebasanenladefinicióndelosdiferentes

fenotipos enfisema, ya que no todos los procedimientos están indicados en todos los

casos y cada técnica parece proporcionar un mayor beneficio para los subgrupos

específicosdepacientes.Lasevaluacionesdelaventilacióncolateral,laheterogeneidady

distribucióndelenfisema,elgradodehiperinflaciónpulmonarylaconsistenciadeltejido

son los elementos que deben ser considerados cuidadosamente para elegir la mejor

técnicaparacadapacienteindividual.

Por lo tanto la selección de los pacientes y una estrecha cooperación entre

broncoscopistas,clínicosyradiológos,esclaveparaeléxitodeuntratamientoconcreto.

De acuerdo con estas consideraciones, el tratamiento broncoscópico del enfisema se

debe realizar en centros seleccionados con experiencia en diversas modalidades de

tratamiento.Estoscentrostambiéndebentenerlaexperiencianecesariaparalaselección

adecuadadelospacientesbasadoenlascaracterísticasclínicas,funcionalesydeimagen

y tener la capacidad para el seguimiento de los pacientes, proporcionando terapias

alternativasenelcasodefracasodeltratamientobroncoscópico.

En conclusión, hayque subrayar que la evidencia sobre la eficacia y seguridaddel

tratamientobroncoscópicodelenfisematodavíasebasaprincipalmenteenestudioscon

pequeños grupos de pacientes. Sin embargo, varios estudios están en curso y en un

futuropróximovamosaadquirirmásconocimientosquedeberíanconduciraunamejor

optimizacióndeestosprocedimientos.Mientrastanto,el tratamientobroncoscópicode

enfisemanopuedeaún ser considerado comounestándardeatencióny lospacientes

deben ser tratados en el contexto de ensayos clínicos o registros controlados, con

programas bien definidos de evaluación y seguimiento.

JustificacióneIntroducción

TesisDoctoral 53

HIPÓTESISDETRABAJO

Lacirugíadereduccióndevolumenpulmonarhasidoungranavanceenelmanejo

quirúrgicodelaenfermedadpulmonarobstructivacrónica(EPOC)desdeeldesarrollode

trasplantedepulmónhacemásde30años.Ciertamenteproporcionaunamejoríafiable

de lossíntomasenungrupobienseleccionadodepacientes.Enestesentidoelestudio

NETT (National Emphysema Treatment Trial) obtuvo mejoras en la supervivencia y

beneficios funcionales en aquellos casos seleccionados con enfisema heterogéneo de

predominioenlóbulossuperioresylacapacidaddeejerciciolimitada.Sinembargo,este

procedimiento tiene sus inconvenientes en relación a un relativamente alto precio con

unamalarelacióncosto-eficaciadebidoalnúmeroderesultadosclínicosadversos,fugas

aéreas prolongadas, la hospitalizaciónpotencialmenteprolongada y la atención a largo

plazo que requiere. Los pacientes con la enfermedadmás avanzadamuestran una alta

tasademortalidadyconresultadosmenosfavorables.PortantoelfamosoestudioNETT

mostró unos datos estremecedores del tratamiento quirúrgico: mortalidad del 5%,

complicaciones intraoperatorias del 9%, complicaciones postoperatorias >50%

(reintubación, 21.8%; arritmias, 18.6%; neumonía, 18.2%; readmisión en UVI, 11.7%;

traqueotomía, 8.2%), el 28% de los pacientes precisaban hospitalización superior a un

mes, y solamente el 30% de los tratados eran subsidiarios de mejorar. Además es

sorprendentesaberqueenladécadadelosnoventaserealizabanenEstadosUnidosmás

de4.000intervencionesanualesdereduccióndevolumenpulmonar,mientrasqueahora

tansolosellevanacabounos200procedimientos.

Porestasrazoneshansurgidodiversostratamientosendoscópicosdelenfisemaque

intentan reproducir losbeneficiosdelNETTutilizandoprocedimientosmenos invasivos,

potencialmente reversibles, menos complicaciones, reducir la morbilidad y los costes

asociados. En la actualidad los dispositivos más difundidos para el tratamiento

endoscópico del enfisema avanzado son: 1) Válvulas endobronquiales; 2) Espuma

Selladora; 3) Coils. La mayoría de estudios publicados hasta el momento actual,

reconocenqueestosprocedimientossoncapacesdemejorarlosparámetrosfuncionales,

síntomasycalidaddevida. Sinembargo, noexisteenla literaturaningunapublicación

JustificacióneIntroducción

TesisDoctoral 54

que compare las diferentes técnicas endoscópicas entre sí en cuanto a eficacia,

complicaciones y mortalidad. Tampoco existen trabajos que describan los factores

pronósticosqueafectena lamorbilidadymortalidadde lospacientesquehanrecibido

estostratamientos.

Con el presente trabajo queremos determinar los factores clínicos, radiológicos y

funcionales que predicen la morbilidad y mortalidad de los pacientes sometidos a las

técnicasde reducciónde volumenpulmonar endoscópicos y porotrapartedescribir la

evoluciónde losdiferentesparámetros funcionales,principalmenteelvolumenresidual

como reflejo del atrapamiento aéreo. Esos factores podrían influir en un futuro para

ayudaraseleccionaralospacientesmásadecuadamente.

Objetivos

TesisDoctoral 55

3. OBJETIVOS 2. OBJETIVOS

Objetivos

TesisDoctoral 56

2.OBJETIVOS

2.1OBJETIVOPRIMARIO.

• Determinar los factorespredictores relacionados con lamorbilidadymortalidad

delostratamientosendoscópicoseneltratamientodelenfisemasevero.

2.2.OBJETIVOSECUNDARIO.

• EvaluarlarespuestaenladisminucióndelRVenlastrestécnicasendoscópicas

asícomosumantenimientoeneltiempodelarespuestaalos6mesesyalaño.

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 57

3. PACIENTES, MATERIAL Y MÉTODOS

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 58

3.PACIENTES,MATERIALYMÉTODOS

Se inició un periodo de aprendizaje tutorizado en tres técnicas diferentes de

Reducción de volumen pulmonar endoscópico (RVPe) en la Unidad de Broncoscopia y

Neumología Intervencionista del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (FJD),

adscritoa laUniversidadAutónomadeMadrid.Tras superar la curvadeaprendizaje se

comenzóel estudioaprobadoporelComitéÉticode Investigación clínicade la FJD. En

todo momento se adoptaron normas de buena práctica y de investigación clínica de

acuerdo con las recomendaciones la 18ª Asamblea Médica Mundial, Helsinki 1964 y

revisionesposteriores.

Antesderealizarcualquierprocedimientoelpacientefirmóeldocumentoespecífico

de consentimiento informado (ANEXO 1) tras haber sido explicado detenidamente, y

tomando el paciente un tiempo para su consideración. Se respetó el derecho del

participanteanegarseaparticiparsindarrazones.Unavezqueelpacientehaentradoen

elestudio,elmédicoes librede iniciarun tratamientoalternativoalespecificadoenel

protocoloencualquiermomentosiloconsideraoportunoporelinterésdelospacientes.

Todos los pacientes son libres de retirarse en cualquier momento del protocolo de

tratamiento sin dar razones y sin perjuicio de su posterior tratamiento. Se preservó la

confidencialidad de los pacientes que tomaron parte en el estudio según la Ley de

ProteccióndeDatos.

El estudio no ha sido patrocinado por la industria farmacéutica ni tampoco existe

conflictodeinterésenningunodelosmédicosyparticipantesdelestudio.

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 59

3.1Seleccióndepacientes

3.1.1Criteriosdeinclusión

Pacientes con Enfisema Pulmonar avanzado y sintomático o con deterioro

progresivo,conlassiguientescaracterísticas:

• EPOCGOLDIII/IV,ensituaciónestable.

• VR>175%delpredichopostbroncodilatador(postBD).

• FEV120-45%delpredichopostBD.

• TLC>100%delpredichopostBD.

• Enfisemaheterogéneouhomogéneo.

• ExistenciadesuficientetejidopulmonarvisualizadoporTAC.

• Testdelamarchadelos6minutos>140metros.

• DLCO25–55%.

3.1.2Criteriosdeexclusión

• Infecciónpulmonaractiva.

• HospitalizacionesporexacerbacióndesuEPOCenlosúltimos2–3meses.

• Másde3hospitalizacionesporinfeccionesrespiratoriasenelañoprevio.

• Pacienteentratamientoantitrombóticoquenopuedeserinterrumpidoantesde

los7díasdelprocedimiento(exceptoácidoacetilsalicílico)

• Cáncer de pulmón, cirugía pulmonar, lesiones cicatriciales, fibrosis y nódulo

pulmonarsospechoso.

• Cambios en el FEV1> 20% ( o para pacientes con FEV1 por debajo de 1 L, un

cambiodemásde200ml)postBD.

• Bullagiganteconunaextensiónmásde1/3delvolumenpulmonar.

• Hipertensión Pulmonar cuantificada por Ecocardiografía (presión de la arteria

pulmonarsistólicamásde50mmHg).

• Bronquiectasias.

• Tabaquismoactivo.

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 60

3.2Diseño

Seha realizadounestudioprospectivo,unicéntrico,observacional,enungrupode

pacientesconEnfisemaPulmonaravanzadosometidosalprocedimientodeReducciónde

volumen pulmonar endoscópico (RVPe) en el Hospital Universitario Fundación Jiménez

DíazFundacióndeMadrid.

Entre Enero de 2013 y Abril de 2015, se incluyen 52 pacientes con enfisema

pulmonar severopara realizarunade las técnicasdeRVPe según indicaciónespecífica.

Los pacientes procedían del área sanitaria de la Comunidad deMadrid y de diferentes

áreas sanitarias de varias Comunidades Autónomas del territorio español. Todos ellos

habían recibido tratamiento a dosis plenas (según directrices de la guía GOLD 2014 o

GesEPOC2014),sehabíacomprobadoelcorrectocumplimientoyadherenciaterapéutica

además haber recibido programas de Rehabilitación Respiratoria previamente a la

inclusiónenelestudio.

3.2.1SeleccióndelatécnicadeRVPe(Figura14)

TraslarealizacióndeunTACtorácicodeAltaResolución(TCAR)paracaracterizarlas

áreas más afectadas, se clasificaba el enfisema en predominantemente homogéneo o

heterogéneo.

a) Pacientes con Enfisema Heterogéneo: Se valoraba la existencia o no de

ventilacióncolateral(medianteevaluacióndelaintegridaddelasfisurasenlaTC

y/oporlaevaluaciónChartis).

i. Si no existía ventilación colateral, la opción preferida son las válvulas

unidireccionales.

ii. Sihabíaevidenciadelaventilacióncolateral(sinintegridadfisuraenlaTC

y / o por la evaluación Chartis), se consideraban otrasmodalidades de

tratamiento:

i. Si existía suficiente tejido pulmonar valorado por TCAR, se

considerabaCoilsoespumaselladora.

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 61

ii. Sinoexistíasuficientetejidopulmonar,laespumaselladoraerala

primeraopción.

b) PacientesconEnfisemaHomogéneo:Seconsiderabael tratamientoconCoilso

espumaselladora.

Figura14

3.2.2Procedimiento

La realización de los procedimientos endoscópicos se efectuó mediante

broncoscopiaflexible(videobroncoscopiomarcaOlympus®modelosBF-T180y BF-Q190

con un canal de trabajo de 2.8mm), bajo sedación profunda (respiración espontánea)

controlada por anestesista, anestesia local e intubación con mascarilla laríngea.

Previamente los pacientes habían sido sometidos a una broncoscopia flexible

convencionalparaunavaloraciónpreliminardelavíaaérea.

En el caso de pacientes con Enfisema Heterogéneo se procedió en un segundo

tiempoalavaloracióndelaventilacióncolateralmedianteunneumotacómetro(Sistema

Chartis® de la marca Pulmonx Inc, Redwood City, EEUU), acoplado a un balón

endobronquialquese introducea travésde la luzdelbroncoscopio, se inflaaniveldel

bronquiosegmentariodellóbulopulmonarafectadoybloqueaelflujodeaire.Elsistema

PacientesconEnfisemaPulmonarsevero

EnfisemaHeterogéneo

NoexisteVen�lacióncolateral

Válvulasendobronquiales

SíexisteVen�lacióncolateral

Coils/Espumaselladora

EnfisemaHomogéneo

Coils/espumaselladora

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 62

calculalaresistenciadelavíaaéreadistalalbalónendobronquialymidelaexistenciao

nodelacirculacióncolateral.

Enelcasodelaevidenciadecirculacióncolateral,elflujoespiratoriopersisteenel

tiemposincambiosenlapresiónintrabronquial.

En el caso de la ausencia de ventilación colateral, el flujo espiratorio disminuye

paulatinamenteamedidaqueaumentalapresiónintrabronquial.

3.2.2.1Colocacióndeválvulasendobronquiales

En pacientes con Enfisema Heterogéneo, una vez identificada la ausencia de

ventilación colateral, el siguiente paso es medir el calibre del bronquio para elegir el

diámetrode laválvulaquemejorseadaptealmismo.Laválvulase introducemediante

uncatétera travésdelcanaldetrabajodelbroncoscopioyal liberarlaseautoexpande,

anclándosealamucosabronquial.

Durantetodoelprocedimientosemonitorizacuidadosamente laprofundidadde la

anestesiaylasconstantesvitales,yalfinalizarsucolocaciónserealizaunaradiografíade

tóraxounaTCsifueranecesarioparadescartarcomplicaciones,constatarlareexpansión

pulmonarysucorrectoenclave.

3.2.2.2Colocacióndelaespumaselladora

En pacientes con Enfisema Heterogéneo con ventilación colateral o Enfisema

Homogéneo, seempleó inicialmente laespumaselladoraAeriSeal® (AerisTherapeutics,

Woburn,Mass.,EE.UU)hastaquesedejódecomercializarporproblemaseconómicosdel

fabricantedeldispositivo.

El tratamiento se administraba con el broncoscopio en posición enclavada, de

maneraqueseextendíael instrumentoparaacomodarlodemaneraajustadacontralas

paredesdelavíaaérea.Elcatéterseintroducíaporelcanaldetrabajodelbroncoscopio

hastaque lapuntasobresaleaproximadamente4cmde lapuntadelbroncoscopio. La

posiciónenclavada semantienedurante toda laaplicaciónde laespumaselladora, con

objeto de evitar que se derrame el producto. Cada dosis de la espuma selladora se

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 63

prepara para la administración una vez enclavado el broncoscopio a la cabecera del

paciente.

La SoluciónA semezclaba con la SoluciónB y 15ml de aire. Se generaba así una

espumahaciendopasarelproductoenunoyotrosentidoatravésdeunallavedepaso

entre las dos jeringas. La espuma líquida selladora se inyectó en 5 segundos y

polimerizabaeneláreaquepulmonardondeseaplicaba.

Laposiciónenclavadasemantienedurante1minutotraslaaplicación,conobjetode

permitir una polimerización completa, y durante este periodo la espuma líquida se

transformaba en una película adhesiva pegajosa. A continuación se recolocaba el

broncoscopioenelsiguientelugardetratamientoyserepetía laoperaciónhastahaber

completadotodoslostratamientos.Unavezseaproximanlassuperficiesdetejidodentro

deláreatratada,lapelículaadhesivasellabaeláreadejándolacerradaparaaseguraruna

respuestaduradera.

3.2.2.3ColocacióndelosCoils

En paciente con Enfisema Heterogéneo con ventilación colateral o Enfisema

Homogéneo,seempleabantambiénloscoils,sobretodocuandodejódecomercializarse

la espuma selladora AeriSeal. El sistema constaba de coils estériles y un sistema de

introducciónestéril,desechable,paraunsolopaciente,queconstabadeuncartucho,un

catéter,unaguíaypinzas.

Elcoilsestáhechodenitinol.Elcoilautomáticoseintroducíadirectamenteenlavía

respiratoriayrecuperabaunaformapredeterminadanorectacuandosedesplegaba.El

coil actuaba curvando la vía respiratoria y comprimiendo el parénquima pulmonar

enfermoparalograrelobjetivodereducirelvolumenpulmonar,demanerasimilara la

reducción quirúrgica del volumen pulmonar (RQVP). El dispositivo aplicaba tensión al

tejido circundante, lo que incrementaba la retracción elástica y redirigía el aire a las

porciones más sanas del pulmón. Este tratamiento actuaba sobre las regiones locales

enfermasdelpulmón;portanto,podíahacer faltamásdeuncoilpara lograrunefecto

adecuado.Sepodíaemplearunsolosistemadeintroducciónparaintroducirvarioscoils

enelmismopaciente.

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 64

Elusoindicadodelsistemadeintroducciónesintroducirloscoilsdeformasegura.La

guía servía para conducir el catéter, facilitando el avance del sistema hacia las vías

respiratoriasideales,ytambiénfacilitabalaseleccióndelalongituddelcoiladecuado.El

catéter funcionaba como un conducto para introducir el coil desde el exterior del

paciente hasta el interior de los pulmones. El catéter se podía utilizar también para

extraer el coil. El cartucho enderezaba la bobina, se acoplaba al catéter y facilitaba el

procesodecargarelcoilenelcatéter. Laspinzasseacoplabanalextremoproximaldel

coil y la introducían a través del catéter. Las pinzas se podían utilizar también para

extraerelcoil.

La intervención estaba diseñada para realizarse empleando un broncoscopio

terapéuticoconuncanaldetrabajode2.8mmyradioscopiaparalavisualizaciónmásallá

delbroncoscopio.

3.2.3Protocoloterapéuticoantesdelprocedimiento

Lospacientes ingresanenPlantadeNeumologíapreviamentealprocedimiento.Se

iniciaeltratamientoantibiótico,corticoideoybroncodilatador.(Tabla9)

Tabla9

DÍA1:INGRESOENPLANTADENEUMOLOGÍA

• Amoxicilina–ácidoclavulánico2grevcada8horasoLevofloxacino500mgoral

cada24h.

• Metilprednisolona20mgevcada8h.

• NebulizacionesconSalbutamol5mg,1cccadayBromurodeIpratropio500mcg

cada 6 horas durante el ingreso (si antecedentes cardiológicos importantes, no

administrarsalbutamol).

- Realizacióndel procedimientobroncoscópico y dieta absolutahasta 2 horas después

delprocedimiento.

-RealizarporlatardeelmismodíaunaRadiografíadetóraxdecontrolsiempre.

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 65

3.2.4Protocoloterapéuticoduranteelprocedimiento

Los pacientes que van a ser intervenidos mediante Válvulas Spiration® o Coils

requieren anestesia general e intubación orotraqueal con mascarilla laríngea según

indicacióndelmédicoanestesista,yaquesonprocedimientosdemayorduraciónyque

precisandeciertogradoderelaciónmuscular.

Los paciente sometidos a intervención mediante Válvulas Zephyr® o Espuma

selladoraúnicamenteprecisansedaciónconscientesinintubaciónorotraqueal,yaquese

tratadeprocedimientosmásbreves.

3.2.5Protocoloterapéuticotraselprocedimiento

Mantenimientoycontinuacióndeltratamientoantibióticoycorticoideo.(Tabla10)

Tabla10

DÍA2:ALTASINOHAYCOMPLICACIONES

• Amoxicilina–ácidoclavulánico875/125mgoralcada8horasoLevofloxacino500

mgoralcada24h,hastacompletar7días.

• Metilprednisolona40mgoral enpautadescendente: 1.5 comprimidos cada24

horas durante 3 días; 1 comprimido cada 24 horas durante 3 días; 0.5

comprimidoscada24hdurante3díasyretirar.

-Debecontinuarconsutratamientohabitual.

-RevisiónenunmesenconsultasconrealizacióndeuntestdeStGeorge,pruebasde

función pulmonar: Espirometría con test broncodilatador, test de difusión pulmonar,

pletismografía,gasometríaarterialbasalyTM6M

-Revisiónalos3,6,12,18y24mesescon realizacióndeun test de StGeorge, pruebas

defunciónpulmonar:Espirometríacontestbroncodilatador,testdedifusiónpulmonar,

pletismografía,gasometríaarterialbasalyTM6M

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 66

3.3.Variablesyrecogidadedatos(Tabla11)

Variablesindependientes

Edad

Sexo

Índicedepaquetes–año(IPA)

Oxigenoterapiadomiciliaria(OCD)

Índicedemasacorporal(IMC)

Comorbilidades

Ingresospreviospormotivosrespiratorios

PuntuaciónBODE

Déficitdeα1antitripsina

HipertensiónPulmonar

DistribucióndelenfisemaporTCAR

VentilaciónColateral

Tipodetratamiento

Localizacióndeldispositivo

FEV1basal

TLCbasal

RVbasal

RV/TLC

DLCObasal

TM6M

CuestionarioStGeorgebasal

Variablesdependientes

FEV1alos6y12meses

TLCalos6y12meses

RValos6y12meses

RV/TLCalos6y12meses

DLCOalos6y12meses

TM6Malos6y12meses

CuestionarioStGeorgea6y12meses

Complicacionesa6y12meses

Mortalidada6y12meses

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 67

3.3.1Variablesindependientes

En primer lugar se analizaron en situación basal (antes de la realización de los

procedimientos)lassiguientesvariablesdemográficas,clínicas,funcionales,radiológicasy

el tipo de dispositivo empleado según indicación preestablecida en funcióndel tipo de

enfisemayexistenciaonodeventilacióncolateral:

• Edad:expresadaenaños.

• Sexo:definidocomohombreomujer

• Índicedepaquetes-año(IPA)

• Tratamientoconoxigenoterapiadomiciliaria.

• Índicedemasacorporal(IMC):

i. Definido por la fórmula IMC = Peso (kg) / Talla2 (m), expresado

comoKg/m2.

• Presenciadecomorbilidades:

ii. Hipertensiónarterial(HTA).

iii. Cardiopatíaestructuralocoronaria.

iv. Patologías respiratorias previas: neumotórax previo,

bronquiectasiascolonizadas,TuberculosispreviaoCa.Pulmón.

• Ingresospreviospormotivosrespiratorios.

• Puntuación BODE: definido por la puntuación obtenida en el índice BODE y

expresadadeformacontinua.Setratadeunpredictordemortalidadalañode

lospacientesconEPOC.Paraelanálisisestadísticosecategorizólavariablesegún

loscuartilesestablecidosporCelliycols(Tabla12)

Tabla12

PuntuaciónBODE Gravedad Mortalidadalaño

0-2 Leve 20%

3-4 Moderada 30%

5-6 Grave 40%

7-10 Terminal 80%

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 68

• Déficitdeα1antitripsina.

• Hipertensiónpulmonar:definidoporunapresiónenarteriapulmonar

mayora35mmHgporEcocardiografía.

• Distribución del enfisema y predominio del mismo: definido como los

hallazgosradiológicosdeEnfisemaCentrolobulillar,Paraseptal,

Panlobulillar,Centorlobulillar+ParaseptalyCentrolobulillar+

Panlobulillar.

• VentilaciónColateral:medidamedianteelSistemaChartis®.

• Tipodedispositivo:Válvulas,espumaselladoraocoils.

• Localizacióndeldispositivo:Enellóbulosuperiorderecho(LSD),lóbulo

medio(LM),lóbuloinferiorderecho(LID),lóbulosuperiorizquierdo(LSI)

ylóbuloinferiorizquierdo(LII).

Por otra parte a todos los pacientes se realizó una Espirometría con prueba

broncodilatadora,testdeladifusiónymedicióndevolúmenespulmonaresmediante

Pletismografía en situación basal (es decir, antes del tratamiento broncoscópico)

cuyos resultados se interpretaron según las directrices de la normativa SEPAR

(2013),136asícomountestdelamarchadelos6minutos.Lasvariablesfuncionales

basalesdeterminadasfueron:

• FEV1basalpostbroncodilatador:expresadocomovalorabsoluto,enL ,ycomo

porcentajedelosvaloresteóricospredichosquelecorresponderíandeacuerdo

consuedad,sexo,tallayraza.

• RVbasal (volumen residual): expresado como valor absoluto, en L, y también

como porcentaje de los valores teóricos predichos que le corresponderían de

acuerdoconsuedad,sexo,tallayraza.

• RV/TLCbasal(relaciónentreRV/TLC):expresadoenporcentaje.

• DLCObasal(difusióndeCO):expresadoenporcentaje.

• TM6Mbasal (testde lamarchade6minutos):Valorenmetrosde ladistancia

máximaqueelpacientepuederecorreren6minutos

Dentro de estas variables independientes se analizó el impacto de la enfermedad

respiratoria enel estadode salud ybienestar, percibidopor lospacientes respiratorios

antes de la realización de los procedimientos,mediante elCuestionario de calidad de

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 69

vidade StGeorgeensuversiónespañolade1.991,adaptadaporM.Ferrer, J.Alonsoy

JM.Antó1993.Alserademásuncuestionariosensible,reflejatambiénloscambiosenla

actividaddelaenfermedad.EnelAnexo2semuestraelcuestionariodecalidaddevida

de St George empleado y en Anexo 3, la hoja de recogida de datos basales de los

pacientesutilizada.

3.3.2Variablesdependientes

Alos6y12mesesserecogíanlassiguientesvariables:

• FEV1 postbroncodilatador (volumen espiratorio forzado al primer segundo

postbroncodilatador,alos6y12meses):expresadocomovalorabsoluto,enL,y

también como porcentaje de los valores teóricos predichos que le

corresponderíandeacuerdoconsuedad,sexo,talla,raza.

• TLC (capacidad pulmonar total, a los 6 y 12 meses): expresado como valor

absoluto,enL,ytambiéncomoporcentajedelosvaloresteóricospredichosquele

corresponderíandeacuerdoconsuedad,sexo,tallayraza.

• RV(volumenresidual,alos6y12meses):expresadocomovalorabsoluto,enL,y

también como porcentaje de los valores teóricos predichos que le

corresponderíandeacuerdoconsuedad,sexo,tallayraza.

• RV/TLC(relaciónentreVR/TLCalos6y12meses):expresadoenporcentaje.

• DLCO(difusióndeCOalos6y12meses):expresadoenporcentaje.

• TM6M(testdelamarchade6minutosalos6y12meses):Valorenmetrosdela

distanciamáximaqueelpacientepuederecorreren6minutos

• CuestionariodecalidaddevidadeStGeorge(alos6y12meses).

• Complicaciones(alos6y12meses):complicacionesmásfrecuentesderivadasde

la implantación de los dispositivos: neumotórax, agudización de la EPOC y

neumonía.

• Mortalidad(alos6y12meses):definidacomolamortalidadquesucediódurante

elprimerañotraslacolocacióndeldispositivo.

EnAnexo4semuestralahojaderecogidadevariablesdeseguimiento.

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 70

3.4Análisisestadístico

3.4.1.Estadísticadescriptiva

Con la informaciónobtenida,definidapor lasvariablesanteriormentedescritas, se

realizóunanálisisestadísticodescriptivo.

Para la descripción de las variables cuantitiativas continuas, se calcularon los

estadísticosdecentralización,media,ydedispersión,desviaciónestándar(DS).

Paraladescripcióndelasvariablesnominales,categóricasuordinales,secalcularon

lasmedidasdefrecuenciaabsolutayporcentaje.

3.4.2Estadísticaanalítica

LascomparacionesdeproporcionesserealizaronconlaspruebasChi-cuadradopara

detectarlosfactoresderiesgoasociadosadeterminadoseventos.

Porotraparte, se realizóunanálisisde lavarianza (ANOVA)paradeterminarsi las

mediasdelascaracterísticasfuncionalesbasales.Enelcasodelaexistenciadediferencias

significativas entre los grupos basales, se realizaba el test de comparacionesmúltiples

ajustado.Elajusteserealizósegúnlahomogeneidaddevarianzadelosgruposvalorado

mediante laPruebadeLevene. Siexistíahomogenidadelajustese realizómediante la

PruebadeBonferroniysinolohabíaconlaPruebadeGames-Howell.

Paralasmedidasconrecogidadedatosbasalyenlosseguimientosde6y12meses

seharealizadounANOVAconmedidasrepetidasdondeel“factorbetween”hasidoel

tiempo(basal,6y12meses)yel“factorwithin”eltipodeintervenciónqueharecibidoel

paciente(válvula,espumaselladoraocoils).Esteanálisisnospermiteverlaevoluciónde

los pacientes de manera multivariante, teniendo en cuenta la interacción de la

intervenciónconlavariabletiempo.Debidoaquetenemosuntamañomuestralpequeño

sehanusadoestimadoresunivariantesquepermitenunamejorestimación,enelcasode

existir esfericidad de los datos se ha usado un épsilon de 1 y cuando no existía se ha

usado el épsilon del límite inferior buscando ser lo más exigente con el contraste. La

esfericidadsehacontrastadoconlapruebadeMauchly.

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 71

Sedefiniósignificaciónestadísticacuandoelp-valorfuemenorde0.05ylosanálisis

serealizaronconelsoftwareestadísticoSPSSv.20.0.

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 72

ANEXO1:ConsentimientoinformadoVálvulasSpiration®

UnidaddeBroncoscopiayNeumologíaIntervencionista

CONSENTIMIENTOINFORMADO

REDUCCIÓNDEVOLUMENPULMONARMEDIANTEVÁLVULASIBVSPIRATION®

Apreciado/aSr/a.Elobjetivodeestahojaesinformarleacercadeunnuevoproductoparatratarelenfisemapulmonar,enfermedadcrónica que consiste en un agrandamiento permanente de los espacios aéreos con pérdida de elasticidadpulmonarydisminucióndelaoxigenación.Elproductoestácomercializadoysuusoaceptadoeneltratamientodelaenfermedadqueustedpadece.Procedimiento:Eltratamientoconsisteenlainsercióndeundispositivo(válvulas)eneláreatratabledesupulmónenfermoqueseadministraatravésdeunbroncoscopio(instrumentousadoenmedicinaparapodervisualizarelinteriordelospulmones)estandoustedbajointubaciónyanestesiageneralporunanestesista.Deberáquedarseingresadoenelhospitalunanocheenobservación.Deberátomarantibióticoycorticosteroidesduranteunosdíasiniciandoelmismodíadelasesióndetratamiento(2 horas antes) para prevenir posibles infecciones y disminuir el proceso inflamatorio reactivo al propiotratamiento.Sumédico le informarámásdetalladamentesobreposiblescontraindicacionesyadvertenciasqueusteddeberátenerencuenta.Segúnelcriteriodesumédicoyelresultadodelaspruebasalas12semanasdelaprimerasesión,esposiblequeunsegundotratamientoseaadecuadoparausted.¿Dequéexperienciasedisponeacercadelusoenhumanosdeltratamientoenestudio?Se han realizado varios estudios clínicos hasta elmomento. En uno de ellos se han tratado con Válvulas a 91pacientes en estos estudios. Los resultados clínicos de los estudiosmuestran que el tratamiento es seguro yofreceunaevoluciónclínicapositiva.¿Quétratamientosalternativosestándisponibles?Losprocedimientosalternativosaceptadoscomotratamientodelenfisemaavanzadoson,lacirugíadereducciónde volumen pulmonar y el trasplante de pulmón. Su médico le dará información detallada acerca de estasposibilidadesensucasoconcreto.LasválvulasSpiration®,sonuntratamientodiseñadoparaproporcionarlosbeneficiosfisiológicosdelareduccióndelvolumenpulmonar,sinlosriesgosnielcostedeunacirugíamayor.Beneficios/riesgos:A las12ó24horasdel tratamiento lospacientessuelenexperimentarunprocesopseudogripal transitorioqueduraaproximadamenteunasemana,porestoseledarálamedicaciónpreventivaanteriormentecitada.Sehanobservadoacontecimientosadversosgravescomoneumonía,neumotórax(aireenelinteriordelapleura),agudización de sus síntomas respiratorios, sangrado ó reacción aguda post-inflamatoria al tratamiento. Todasestassituacionessehanresueltocontratamientoconvencional.

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 73

Nosehanobservadoacontecimientosadversosgravesinesperadosnimuertesrelacionadasconeltratamiento.Lainformaciónqueseobtengadelensayopuedecontribuiralmayorconocimientodesucondiciónoenfermedadypuederesultarútiltantoparaeltratamientodesuenfermedadcomoparaeldefuturospacientes.

CONSENTIMIENTOINFORMADOporESCRITO

TratamientodereduccióndevolumenpulmonarmedianteprocedimientoconVávlulasSpiration®

Yo____________________________________________________________(Nombreyapellidos)Heleídolahojadeinformaciónquesemehaentregado.Hepodidohacerpreguntassobreeltratamiento.Herecibidosuficienteinformaciónsobreeltratamiento.Hehabladocon_______________________________________________(Nombredelmédicoespecialista)

______________________________________________________FirmadelpacienteFecha

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 74

ANEXO1:ConsentimientoinformadoVálvulasZephyr®

UnidaddeBroncoscopiayNeumologíaIntervencionista

CONSENTIMIENTOINFORMADO

REDUCCIÓNDEVOLUMENPULMONARMEDIANTEVÁLVULASEBVZEPHYR®Apreciado/aSr/a.Elobjetivodeestahojaesinformarleacercadeunnuevoproductoparatratarelenfisemapulmonar,enfermedadcrónica que consiste en un agrandamiento permanente de los espacios aéreos con pérdida de elasticidadpulmonarydisminucióndelaoxigenación.Elproductoestácomercializadoysuusoaceptadoeneltratamientodelaenfermedadqueustedpadece.Procedimiento:Eltratamientoconsisteenlainsercióndeundispositivo(válvulas)eneláreatratabledesupulmónenfermoqueseadministraatravésdeunbroncoscopio(instrumentousadoenmedicinaparapodervisualizarelinteriordelospulmones)estandoustedbajosedaciónconsciente.Deberáquedarseingresadoenelhospitalunanocheenobservación.Deberátomarantibióticoycorticosteroidesduranteunosdíasiniciandoelmismodíadelasesióndetratamiento(2 horas antes) para prevenir posibles infecciones y disminuir el proceso inflamatorio reactivo al propiotratamiento.Sumédico le informarámásdetalladamentesobreposiblescontraindicacionesyadvertenciasqueusteddeberátenerencuenta.Segúnelcriteriodesumédicoyelresultadodelaspruebasalas12semanasdelaprimerasesión,esposiblequeunsegundotratamientoseaadecuadoparausted.¿Dequéexperienciasedisponeacercadelusoenhumanosdeltratamientoenestudio?Se han realizado siete estudios clínicos hasta elmomento. En uno de ellos se han tratado con Válvulas a 220pacientes en estos estudios. Los resultados clínicos de los estudiosmuestran que el tratamiento es seguro yofreceunaevoluciónclínicapositiva.¿Quétratamientosalternativosestándisponibles?Losprocedimientosalternativosaceptadoscomotratamientodelenfisemaavanzadoson,lacirugíadereducciónde volumen pulmonar y el trasplante de pulmón. Su médico le dará información detallada acerca de estasposibilidadesensucasoconcreto.LasválvulasZephyr®,sonuntratamientodiseñadoparaproporcionar losbeneficios fisiológicosde la reduccióndelvolumenpulmonar,sinlosriesgosnielcostedeunacirugíamayor.Beneficios/riesgos:A las12ó24horasdel tratamiento lospacientessuelenexperimentarunprocesopseudogripal transitorioqueduraaproximadamenteunasemana,porestoseledarálamedicaciónpreventivaanteriormentecitada.Sehanobservadoacontecimientosadversosgravescomoneumonía,neumotórax(aireenelinteriordelapleura),agudización de sus síntomas respiratorios, sangrado ó reacción aguda post-inflamatoria al tratamiento. Todasestassituacionessehanresueltocontratamientoconvencional.

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 75

Nosehanobservadoacontecimientosadversosgravesinesperadosnimuertesrelacionadasconeltratamiento.Lainformaciónqueseobtengadelensayopuedecontribuiralmayorconocimientodesucondiciónoenfermedadypuederesultarútiltantoparaeltratamientodesuenfermedadcomoparaeldefuturospacientes.

CONSENTIMIENTOINFORMADOporESCRITO

TratamientodereduccióndevolumenpulmonarmedianteprocedimientoconVávlulasZephyr®

Yo____________________________________________________________(Nombreyapellidos)Heleídolahojadeinformaciónquesemehaentregado.Hepodidohacerpreguntassobreeltratamiento.Herecibidosuficienteinformaciónsobreeltratamiento.Hehabladocon_______________________________________________(Nombredelmédicoespecialista)

______________________________________________________FirmadelpacienteFecha

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 76

ANEXO1:ConsentimientoinformadoEspumaSelladoraAeriSealSystem®

UnidaddeBroncoscopiayNeumologíaIntervencionista

CONSENTIMIENTOINFORMADO

REDUCCIÓNDEVOLUMENPULMONARMEDIANTEESPUMASELLADORAAeriSealSystem

Apreciado/aSr/a.Elobjetivodeestahojaesinformarleacercadeunnuevoproductoparatratarelenfisemapulmonar,enfermedadcrónica que consiste en un agrandamiento permanente de los espacios aéreos con pérdida de elasticidadpulmonarydisminucióndelaoxigenación.Elproductoestácomercializadoysuusoaceptadoeneltratamientodelaenfermedadqueustedpadece.Procedimiento:El tratamiento consisteen la inyeccióndeespuma selladoraenel área tratablede supulmónenfermoque seadministraatravésdeunbroncoscopio (instrumentousadoenmedicinaparapodervisualizarel interiorde lospulmones)estandoustedbajosedación/anestesia.Deberáquedarseingresadoenelhospitalunanocheenobservación.Deberátomarantibióticoycorticosteroidesduranteunosdíasiniciandoelmismodíadelasesióndetratamiento(2 horas antes) para prevenir posibles infecciones y disminuir el proceso inflamatorio reactivo al propiotratamiento.Sumédico le informarámásdetalladamentesobreposiblescontraindicacionesyadvertenciasqueusteddeberátenerencuenta.Segúnelcriteriodesumédicoyelresultadodelaspruebasalas12semanasdelaprimerasesión,esposiblequeunsegundotratamientoseaadecuadoparausted.¿Dequéexperienciasedisponeacercadelusoenhumanosdeltratamientoenestudio?Se han realizado dos estudios clínicos hasta el momento. Ochenta y un pacientes se han tratado conAeriSeal®Systemenestosestudios.Cuarentaycuatrodeestospacientessehansometidoaunasegundasesión.Los resultados clínicos de los estudiosmuestran que el tratamiento es seguro y ofrece una evolución clínicapositiva.El sistema de tratamiento AeriSeal®System, obtuvo la aprobación de certificación por la agencia regulatoriaeuropeaenSeptiembredel2010.¿Quétratamientosalternativosestándisponibles?Losprocedimientosalternativosaceptadoscomotratamientodelenfisemaavanzadoson,lacirugíadereducciónde volumen pulmonar y el trasplante de pulmón. Su médico le dará información detallada acerca de estasposibilidadesensucasoconcreto.AeriSeal®System es un tratamiento diseñado para proporcionar los beneficios fisiológicos de la reducción delvolumenpulmonar,sinlosriesgosnielcostedeunacirugíamayor.Beneficios/riesgos:

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 77

A las12ó24horasdel tratamiento lospacientessuelenexperimentarunprocesopseudogripal transitorioqueduraaproximadamenteunasemana,porestoseledarálamedicaciónpreventivaanteriormentecitada.Se han observado acontecimientos adversos graves como neumonía, neumonitis, agudización de sus síntomasrespiratorios ó reacción aguda post-inflamatoria al tratamiento. Todas estas situaciones se han resuelto contratamientoconvencional.Nosehanobservadoacontecimientosadversosgravesinesperadosnimuertesrelacionadasconeltratamiento.Lainformaciónqueseobtengadelensayopuedecontribuiralmayorconocimientodesucondiciónoenfermedadypuederesultarútiltantoparaeltratamientodesuenfermedadcomoparaeldefuturospacientes.

CONSENTIMIENTOINFORMADOporESCRITO

TratamientodereduccióndevolumenpulmonarmedianteprocedimientoconAeriSeal®System

Yo____________________________________________________________(Nombreyapellidos)Heleídolahojadeinformaciónquesemehaentregado.Hepodidohacerpreguntassobreeltratamiento.Herecibidosuficienteinformaciónsobreeltratamiento.Hehabladocon_______________________________________________(Nombredelmédicoespecialista)

______________________________________________________FirmadelpacienteFecha

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 78

ANEXO1:ConsentimientoinformadoCoils

UnidaddeBroncoscopiayNeumologíaIntervencionista

CONSENTIMIENTOINFORMADO

REDUCCIÓNDEVOLUMENPULMONARMEDIANTECOILS(MUELLES)Apreciado/aSr/a.Elobjetivodeestahojaesinformarleacercadeunnuevoproductoparatratarelenfisemapulmonar,enfermedadcrónica que consiste en un agrandamiento permanente de los espacios aéreos con pérdida de elasticidadpulmonarydisminucióndelaoxigenación.Elproductoestácomercializadoysuusoaceptadoeneltratamientodelaenfermedadqueustedpadece.Procedimiento:Eltratamientoconsisteenlainsercióndeundispositivo(muelles)eneláreatratabledesupulmónenfermoqueseadministraatravésdeunbroncoscopio(instrumentousadoenmedicinaparapodervisualizarelinteriordelospulmones)estandoustedbajointubaciónyanestesiageneralporunanestesista.Deberáquedarseingresadoenelhospitalunanocheenobservación.Deberátomarantibióticoycorticosteroidesduranteunosdíasiniciandoelmismodíadelasesióndetratamiento(2 horas antes) para prevenir posibles infecciones y disminuir el proceso inflamatorio reactivo al propiotratamiento.Sumédico le informarámásdetalladamentesobreposiblescontraindicacionesyadvertenciasqueusteddeberátenerencuenta.Segúnelcriteriodesumédicoyelresultadodelaspruebasalas12semanasdelaprimerasesión,esposiblequeunsegundotratamientoseaadecuadoparausted.¿Dequéexperienciasedisponeacercadelusoenhumanosdeltratamientoenestudio?Seharealizadounestudiosclínicoshastaelmomento.EnunodeellossehantratadoconVálvulasa16pacientesenestosestudios. Los resultadosclínicosde losestudiosmuestranqueel tratamientoesseguroy ofreceunaevoluciónclínicapositiva.¿Quétratamientosalternativosestándisponibles?Losprocedimientosalternativosaceptadoscomotratamientodelenfisemaavanzadoson,lacirugíadereducciónde volumen pulmonar y el trasplante de pulmón. Su médico le dará información detallada acerca de estasposibilidadesensucasoconcreto.LosCoils,sonuntratamientodiseñadoparaproporcionarlosbeneficiosfisiológicosdelareduccióndelvolumenpulmonar,sinlosriesgosnielcostedeunacirugíamayor.Beneficios/riesgos:A las12ó24horasdel tratamiento lospacientessuelenexperimentarunprocesopseudogripal transitorioqueduraaproximadamenteunasemana,porestoseledarálamedicaciónpreventivaanteriormentecitada.Sehanobservadoacontecimientosadversosgravescomoneumonía,neumotórax(aireenelinteriordelapleura),agudización de sus síntomas respiratorios, sangrado ó reacción aguda post-inflamatoria al tratamiento. Todasestassituacionessehanresueltocontratamientoconvencional.

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 79

Nosehanobservadoacontecimientosadversosgravesinesperadosnimuertesrelacionadasconeltratamiento.Lainformaciónqueseobtengadelensayopuedecontribuiralmayorconocimientodesucondiciónoenfermedadypuederesultarútiltantoparaeltratamientodesuenfermedadcomoparaeldefuturospacientes.

CONSENTIMIENTOINFORMADOporESCRITO

TratamientodereduccióndevolumenpulmonarmedianteprocedimientoconCoils®

Yo____________________________________________________________(Nombreyapellidos)Heleídolahojadeinformaciónquesemehaentregado.Hepodidohacerpreguntassobreeltratamiento.Herecibidosuficienteinformaciónsobreeltratamiento.Hehabladocon_______________________________________________(Nombredelmédicoespecialista)

______________________________________________________FirmadelpacienteFecha

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 80

ANEXO2:CuestionarioRespiratorioSt.George(SGRQ)

Versión española del St. George Respiratory Questionaire (SGRQ) 1991,adaptada por M. Ferrer, J. Alonso y JM. Antó 1993.

CUESTIONARIO RESPIRATORIOST. GEORGE

Institut Municipal d´Investigació Mèdica (IMIM-IMAS)Unidad de Investigación en Servicios Sanitarios

c/Doctor Aiguader, 80 E-08003 BarcelonaTel. (+34) 93 225 75 53, Fax (+34) 93 221 40 02

www.imim.es

Este instrumento ha superado los estándares de calidad de la Red Cooperativa para la Investigación en Resultados de Saludy Servicios Sanitarios (Red IRYSS).El cuestionario y su material de soporte están disponibles en BiblioPRO, la biblioteca virtual de la Red IRYSS (www.rediryss.net).

Número identificador:

Día Mes Año

Fecha:

3842520

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 81

ANEXO2:CuestionarioRespiratorioSt.George(SGRQ)(cont)

INSTRUCCIONES: Este cuestionario está hecho para ayudarnos a saber muchomás sobre sus problemas respiratorios y cómo le afectan a su vida. Usamos elcuestionario, no tanto para conocer los problemas que los médicos y lasenfermeras piensan que usted tiene, sino para saber qué aspectos de suenfermedad son los que le causan más problemas. Por favor, lea atentamentelas instrucciones y pregunte lo que no entienda. No se entretenga demasiadoen decidir las respuestas.

Conteste cada pregunta señalando con una cruz el cuadrocorrespondiente a la respuesta elegida, (ASÍ ).Toda la información será confidencial.

1. Durante el último año, ¿ha tenido tos?

2. Durante el último año, ¿ha arrancado? (sacar esputos)

3. Durante el último año, ¿ha tenido ataques de falta de respiración?

4. Durante el último año, ¿ha tenido ataques de pitos o silbidos en los pulmones?

1 2 3 4 5

1 2 3 4 5

1 2 3 4 5

1 2 3 4 5

Casi todoslos días dela semana

Variosdías a lasemana

Unospocos días

al mes

Sólo cuandotuve infección

en lospulmones

Nada enabsoluto

A continuación algunas preguntas para saber cuántos problemas respiratorios ha tenidodurante el último año. Por favor, para cada pregunta marque la respuesta quecorresponda.

2 / 7

3842520

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 82

ANEXO2:CuestionarioRespiratorioSt.George(SGRQ)(cont)

8. Si tiene pitos o silbidos en los pulmones, ¿son peores por la mañana?

(SI NO TIENE PITOS O SILBIDOS EN LOS PULMONES VAYA A LA PREGUNTA 9)

1

2

7. Durante el último año, ¿cuántos días buenos (con pocos problemas respiratorios) pasaba en una semana habitual?

1

2

3

4

5

Ninguno

Tres o cuatro días

Uno o dos días

Casi cada día

Cada día

No

Sí

6. ¿Cuánto le duró el peor de los ataques que tuvo por problemas respiratorios?

(SI NO TUVO NINGÚN ATAQUE SERIO VAYA A LA PREGUNTA 7)

1

2

3

4

Una semana o más

Uno o dos días

De tres a seis días

Menos de un día

5. Durante el último año, ¿cuántos ataques tuvo por problemas respiratorios que fueran graves o muy desagradables?

1

2

3

4

5

Más de tres ataques

Dos ataques

Tres ataques

Un ataque

Ningún ataque

3 / 7

3842520

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 83

ANEXO2:CuestionarioRespiratorioSt.George(SGRQ)(cont)

9. ¿Cómo diría usted que está de los pulmones?, Por favor, marque una sola de lassiguientes frases:

10. Si ha tenido algún trabajo remunerado, por favor marque una sola de las siguientes frases:

(SI NO HA TENIDO UN TRABAJO REMUNERADO VAYA A LA PREGUNTA 11)

1

2

3

Mis problemas respiratorios me obligaron a dejar de trabajar

Mis problemas respiratorios me dificultan en mi trabajo o meobligaron a cambiar de trabajo

Mis problemas respiratorios no me afectan (o no meafectaron) en mi trabajo

11. A continuación algunas preguntas sobre las actividades que últimamente le pueden hacer sentir que le falta la respiración. Por favor, para cada pregunta marque la respuesta que corresponda:

1

2

3

4

Es el problema más importante que tengo

Me causa algún problema

Me causa bastantes problemas

No me causa ningún problema

1 0Me falta la respiración estando sentado o incluso estirado

Me falta la respiración al caminar por fuera de casa,en terreno llano 1 0

Me falta la respiración al subir un tramo de escaleras 1 0

Me falta la respiración cuando me lavo o me visto 1 0

Me falta la respiración al caminar por dentro de casa 1 0

Me falta la respiración al subir una cuesta 1 0

Me falta la respiración al hacer deporte o al jugar 1 0

NO

(0)

SÍ

(1)

4 / 7

3842520

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 84

ANEXO2:CuestionarioRespiratorioSt.George(SGRQ)(cont)

12. Algunas preguntas más sobre la tos y la falta de respiración que tiene últimamente. Por favor, para cada pregunta marque la respuesta que corresponda:

1 0

1 0

1 0

1 0

1 0

1 0

13. A continuación algunas preguntas sobre otras consecuencias que sus problemas respiratorios le pueden causar últimamente. Por favor, para cada pregunta marque la respuesta que corresponda:

1 0

1 0

1 0

1 0

1 0

1 0

1 0

1 0

NO

(0)

SÍ

(1)

NO

(0)

SÍ

(1)

Tengo dolor cuando toso

Me canso cuando toso

Me falta la respiración cuando hablo

Me falta la respiración cuando me agacho

La tos o la respiración me molestan cuando duermo

Enseguida me agoto

La tos o la respiración me dan vergüenza en público

Mis problemas respiratorios son una molestia para mi familia,mis amigos o mis vecinos

Me asusto o me alarmo cuando no puedo respirar

Siento que no puedo controlar mis problemas respiratorios

Creo que mis problemas respiratorios no van a mejorar

Por culpa de mis problemas respiratorios me he convertidoen una persona débil o inválida

Hacer ejercicio es peligroso para mi

Cualquier cosa me parece que es un esfuerzo excesivo

5 / 7

3842520

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 85

ANEXO2:CuestionarioRespiratorioSt.George(SGRQ)(cont)

14. A continuación algunas preguntas sobre su medicación.

(SÍ NO ESTÁ TOMANDO NINGUNA MEDICACIÓN, VAYA A LA PREGUNTA 15)

1 0Creo que la medicación me sirve de poco

Me da vergüenza tomar la medicación en público 1 0

La medicación me produce efectos desagradables 1 0

La medicación me altera mucho la vida 1 0

15. Estas preguntas se refieren a cómo sus problemas respiratorios pueden afectar sus actividades. Por favor, para cada pregunta marque la respuesta que corresponda:

1 0Tardo mucho para lavarme o vestirme

Me resulta imposible ducharme o bañarme o tardo mucho rato 1 0

Camino más despacio que los demás, o tengo que pararmea descansar 1 0

Tardo mucho para hacer trabajos como las tareas domésticas,o tengo que parar a descansar 1 0

Para subir un tramo de escaleras, tengo que ir despacio o parar 1 0

Si he de correr o caminar rápido, tengo que parar o ir más despacio 1 0

Mis problemas respiratorios me dificultan hacer cosas tales comosubir una cuesta, llevar cosas por las escaleras, caminar durante unbuen rato, arreglar un poco el jardín, bailar, o jugar a los bolos 1 0

Mis problemas respiratorios me dificultan hacer cosas tales como llevarcosas pesadas, caminar a unos 7 kms por hora, hacer "jogging", nadar,jugar a tenis, cavar en el jardín o quitar la nieve con una pala 1 0

NO

(0)

SÍ

(1)

Mis problemas respiratorios me dificultan hacer cosas tales como untrabajo manual muy pesado, correr, ir en bicicleta, nadar rápido opracticar deportes de competición 1 0

NO

(0)

SÍ

(1)

6 / 7

3842520

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 86

ANEXO2:CuestionarioRespiratorioSt.George(SGRQ)(cont)

16. Nos gustaría saber ahora como sus problemas respiratorios le afectan normalmente en su vida diaria. Por favor, para cada pregunta marque la respuesta que corresponda:

1 0

1 0

1 0

1 0

1 0

Por favor, escriba aqui cualquier otra actividad importante que sus problemasrespiratorios le impidan hacer:

A continuación hay una lista de otras actividades que sus problemas respiratorios puedenimpedirle hacer. No tiene que marcarlas, sólo son para recordarle la maneracomo sus problemas respiratorios pueden afectarle.

17. A continuación, ¿podría marcar la frase (sólo una) que usted crea que describe mejor como le afectan sus problemas respiratorios?

1

2

3

4

No me impiden hacer nada de lo que quisiera hacer

Me impiden hacer 1 o 2 cosas de las que quisiera hacer

Me impiden hacer la mayoría de cosas que quisiera hacer

Me impiden hacer todo lo que quisiera hacer

Gracias por contestar a estas preguntas

- Hacer cosas en la casa o en el jardín. - Ir a la iglesia, al bar, al club o a su lugar de distracción.

- Salir cuando hace mal tiempo o estar en habitaciones llenas de humo.

- Ir a pasear o sacar a pasear el perro. - Hacer el amor.

- Visitar a la familia o a los amigos, o jugar con los niños.

NO

(0)

SÍ

(1)

Puedo salir a distraerme o divertirme

Puedo salir de casa para ir a comprar

Puedo hacer el trabajo de la casa

Puedo alejarme mucho de la cama o de la silla

Puedo hacer deportes o jugar

7 / 7

3842520

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 87

ANEXO3:Hojaderecogidadedatosbasales

REDUCCIÓN)DE)VOLUMEN)POR)BRONCOSCOPIAS)(LVR)))! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Edad:!……………………!!!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Nº!Hª:!…………………..!!!1.!PRIMERA!CONSULTA!!!……………!/……………..!/…………….!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Peso:!……………Kg!!!!!Observaciones:!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Talla:!……………cm!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!IMC:!..………Kg/m2!2.!CONSULTA!Dr.!Felipe!Campo!!!……………/……………..!/……………..!!!!!!Observaciones:!!!!!3.!!Anticoagulación:!!!!!!!!Sintrom!!!!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! no!!!!!!!Antiagregación:!!!!!!!!!!Adiro!!!!!!!!!!!!si!!!!!!!!!!!100!mg!!!!!!!!!!!300!mg!!!! no!!!!!!!Exacerbador!frecuente:!!!!!!!!!!!!!!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!Ingresos!hospitalarios!(Causa!respiratoria):!!!!!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!Último!ingreso!hospitalario:!….………/…………../…………..!!!!!!!Motivo!del!ingreso!hospitalario:!……………………………………………………………..!!4.!TEST!DE!CALIDAD!DE!VIDA!BASAL!!PreXtratamiento!.………...!/……………..!/…………….!!!!!!Disnea!MRC:!!!!!!!!!!!!0!!!!!!!!!!!!!1!!!!!!!!!!!2!!!!!!!!!!!!3!!!!!!!!!!!4!!!!!!CAT:!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!St!Georges:!!!!!!!5.!INTERCONSULTA!CON!REHABILITACIÓN!RESPIRATORIA!!!………….…..!/……………..!/…………….!!!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!!Observaciones:!!!6.!PRUEBAS!FUNCIONALES!RESPIRATORIAS!COMPLETAS!!!………..…..!/……………..!/…………….!!!!!!X!!Espirometría:!FEV1:!…………L!(…………%)!FVC:!…………L!(………..%)!FEV1/FVC:!…………%!PB:.………%!!!!!!!!!!!!!!!!X!!Difusión:!!!!!!!!!DLCO:!……………%!!!!!!!!!!!!!!!KCO:!……………%!!!!!!!!X!!Pletismografía:!TLC:!……………L!(…………%)!RV:!……………L!(…………%)!RV/TLC:!…………%!!!!!!!!!!!!!!X!!Presiones!Inspiratoria!Espiratoria:!!!!!!!!!PIM!:!……………………………….PEM:!………………………………….!!!!!!!!!!Conclusiones:!!!!!!!!X!!Marcha!de!6!minutos!!!!!!!!!!!Sin!O2:!!!Metros:!…………….!!!!!Sat!O2!inicial:!…………..!!!!sat.!O2!final……………%!Disnea!Borg:!..……!!!!!!!!!!Con!O2:…….lpm!!Metros:!…………!Sat!O2!inicial:!………….!sat.!O2!final!………!.%!Disnea!Borg:………!!!!!!!!!!!X!!GAB!(laboratorio!de!respiratorio)!!!!!!!!!!!Con!O2:…..lpm!pH:!!!!!!!!PO2:!………mmHg!!PCO2:!………mmHg!!SO2:………%!!CO3H2:……...meq/l!!!!!!!!!!Sin!O2:!!!!!!!!!pH:!!!!!!!!!!!!!!PO2:!………mmHg!!PCO2:!………mmHg!!SO2:……….%!CO3H2:………meq/l!!

NOMBRE / PEGATINA

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 88

ANEXO3:Hojaderecogidadedatosbasales(cont)

7.!!ANALÍTICA………….…..!/……………..!/…………….!!!!!!!!Plaquetas:!…………..!x 103/µl !Creatinina:!…………..!mg/dl!!Urea:!…………..!mg/dl!!INR:!…………..!!!!!!!!AlfaX1Xantitripsina:..……………………!mg/dl!!8.!TAC!TÓRAX!!!!…………..!/……………..!/…………….!!!!!!!!!Enfisema!Heterogéneo:!!!!!!!!!!Lóbulos!superiores.……….……….…!!!Lóbulos!inferiores!………….……….!!!!!!!!!Enfisema!Homogéneo:!!!!!!!!!!Conclusiones:!!!9.!GAMMAGRAFÍA!PERFUSIÓN!………….…..!/……………..!/…………….!!!!!!!!!!Pulmón!derecho:!……………%!!!!LSD:!…………..%!!!LM:!…………..%!!!LID:!…………..%!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Pulmón!izquierdo:!…………..%!!LSI:!…………….%!!!LII:!……………%!!!!!!!!!!Conclusiones:!!!!!!!!!!!10.!ECOCARDIOGRAFÍA!………….…..!/……………..!/…………….!!!!!!!!!!FEVI:!!…………..%!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!PAP:!……………mmHg!!!!!!!!!!HTP:!!!!!!!!!!!!!!!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!!!!ECG!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!!!!Conclusiones:!!!11.!INTERCONSULTA!ANESTESIA!!!…………..!/……………..!/…………….!!!!!!!!!!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!!Conclusiones:!!!!12.!BRONCOSCOPIA!CHARTIS!(presencia!ventilación!colateral):!……..……..!/……………..!/…………….!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LSD:!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!!!!!LID:!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!!!!LSI:!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!!!!!LII:!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!no!!13.!VALORACIÓN!CASO!PREXTRATAMIENTO:!.……………..!/……………..!/…………….!!!!!!!!!!! X!!COILS! ! !!LSD!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LID!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LSI!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LII!

X!!Válvulas!ZEPHYR:!! !!LSD!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LID!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LSI!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LII!X!!Observaciones:!!

!14.!CONSENTIMIENTO!INFORMADO!!!…………...!/……………..!/…………….!!!!!!!!!X!!2!consentimientos!Broncoscopia!Intervencionista:!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!!!X!!2!consentimientos!Estudio!Coils!/!Válvulas:!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!no!!15.!BRONCOSCOPIA!INTERVENCIONISTA!TRATAMIENTO!1er!pulmón:..………….!/……………..!/…………….!!!!!!!COILS:!!!!!!!!!!!!!!!!! ! LSD!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LID!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LSI!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LII!!!!!!!VÁLVULAS!ZEPHYR:!!!!!!!!! LSD!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LID!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LSI!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LII!!!!!!!!!Observaciones:!!!16.!BRONCOSCOPIA!INTERVENCIONISTA!TRATAMIENTO!2do!pulmón:..…………../……………..!/…………….!!!!!!!COILS:!!!!!!!!!!!!!!!!! ! LSD!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LID!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LSI!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LII!!!!!!!VÁLVULAS!ZEPHYR:!!!!!!!!! LSD!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LID!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LSI!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LII!!!!!!!!!Observaciones:!!17.!!BASE!DE!DATOS!WEB:! !!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!no!!18.!OBSERVACIONES:!!...........................................................................................................................!

!!..........................................................................................................................!

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 89

ANEXO4:Hojaderecogidadedatosdeseguimiento

SEGUIMIENTO*DE*PACIENTES**REDUCCIÓN*DE*VOLUMEN*POR*BRONCOSCOPIAS*(LVR)*

*! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Edad:!………………..!!!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Nº!Hª:!…………………..!!!!!1.!CONSULTA!TELEFÓNICA!A!LA!SEMANA!1er!Ttº!!!!!…………/……….!/………….!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Peso:!………..Kg!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Observaciones:!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Talla:!………..cm!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!IMC:......Kg/m2!2.!CONSULTA!VISITA!AL!MES!POSTERIOR!1er!Ttº!!!!…….…/………..!/………….!!!!!Radiografía!de!tórax!PA!y!lateral:!!!!!!Observaciones:!!3.!CONSULTA!6!MESES!POSTERIORES!DEL!PRIMER!Ttº!!!!…………/…………!/……………!!!!!Radiografía!de!tórax!PA!y!lateral:!!!!!!Observaciones:!!!++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++!!4.!CONSULTA!TELEFÓNICA!A!LA!SEMANA!2do!Ttº!!!!!!!……………!/……………..!/…………!!!!!!Observaciones:!!5.!CONSULTA!VISITA!AL!MES!POSTERIOR!2do!Ttº!!!!!!……………/……………..!/……………..!!!!!Radiografía!de!tórax!PA!y!lateral:!!!!!!Observaciones:!!!++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++!!6.!TEST!DE!CALIDAD!DE!VIDA!BASAL!!POST!–Ttº!(!a!los!6!meses)!!!.………...!/……………..!/…………….!!!!!!Disnea!MRC:!!!!!!!!!!!!0!!!!!!!!!!!!!1!!!!!!!!!!!2!!!!!!!!!!!!3!!!!!!!!!!!4!!!!!!CAT:!!………………………….!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!St!Georges:!!………………………….!! !7.!PRUEBAS!FUNCION!RESPIRATORIA!POST!–Ttº!(a!los!6!meses)!!!………..…..!/……………..!/…………….!!!!!!!]!!Espirometría:!FEV1:!…………L!(…………%)!FVC:!…………L!(………..%)!FEV1/FVC:!…………%!PB:.………%!!!!!!!!!!!!!!!!]!!Difusión:!!!!!!!!!DLCO:!……………%!!!!!!!!!!!!!!!KCO:!……………%!!!!!!!!]!!Pletismografía:!TLC:!……………L!(…………%)!RV:!……………L!(…………%)!RV/TLC:!…………%!!!!!!!!!!!!!!]!!Presiones!Inspiratoria!Espiratoria:!!!!!!!!!PIM!:!……………………………….PEM:!………………………………….!!!!!!!!!!Conclusiones:!!

NOMBRE / PEGATINA

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 90

ANEXO4:Hojaderecogidadedatosdeseguimiento(cont)

!] Marcha!de!6!minutos!!

!!!!!!!!!Sin!O2:!!!Metros:!………….!!Sat!O2!inicial:!…………..!!!!sat.!O2!final……………%!Disnea!Borg:!…..……!!!!!!!!!!!Con!O2:…….lpm!!Metros:!…………!Sat!O2!inicial:!………….!sat.!O2!final!………!.%!Disnea!Borg:………!!!!!!

] GAB!(laboratorio!de!respiratorio)!!!

!!!!!!!!!Con!O2:…..lpm!pH:!!!!!!!!PO2:!………mmHg!!PCO2:!………mmHg!!SO2:………%!!CO3H2:……...meq/l!!!!!!!!!!!Sin!O2:!!!!!!!!!pH:!!!!!!!!!!!!!!PO2:!………mmHg!!PCO2:!………mmHg!!SO2:……….%!CO3H2:………meq/l!!!8.!COMPLICACIONES!RELATIVOS!AL!TRATAMIENTO:!!!!!!!]!Neumotórax:!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!]!Neumonía:!!!si!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!]!Agudización!de!EPOC:!!!!si!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!!!]!Ingreso!hospitalario:!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!no!!!9.!!SITUACIÓN!CLÍNICA!!]!!Mejor!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!]!!Igual!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!]!!Peor!

!++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++!!10.!!CONSULTA!12!MESES!POSTERIORES!AL!1er!Ttº!!!!…………/…………!/……………!!!!!!!!Observaciones:!!!11.!TEST!DE!CALIDAD!DE!VIDA!BASAL!!Post]ttº!(!a!los!12!meses)!!!!.………...!/……………..!/…………….!!!!!!!!Disnea!MRC:!!!!!!!!!!!!0!!!!!!!!!!!!!1!!!!!!!!!!!2!!!!!!!!!!!!3!!!!!!!!!!!4!!!!!!!!CAT:!!………………………….!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!St!Georges:!!……………………………………..!!!!! !12.!PRUEBAS!FUNCION!RESPIRATORIA!COMPLETAS!(!a!los!12!meses)!!!!……….…..!/………..!/…………….!!!!!!!]!!Espirometría:!FEV1:!…………L!(…………%)!FVC:!…………L!(………..%)!FEV1/FVC:!…………%!PB:.………%!!!!!!!!!!!!!!!!]!!Difusión:!!!!!!!!!DLCO:!……………%!!!!!!!!!!!!!!!KCO:!……………%!!!!!!!!]!!Pletismografía:!TLC:!……………L!(…………%)!RV:!……………L!(…………%)!RV/TLC:!…………%!!!!!!!!!!!!!!]!!Presiones!Inspiratoria!Espiratoria:!!!!!!!!!PIM!:!……………………………….PEM:!………………………………….!!!!!!!!!!Conclusiones:!!!

]!Marcha!de!6!minutos!!

!!!!!!!!!Sin!O2:!!!Metros:!…………….!!!!!Sat!O2!inicial:!…………..!!!!sat.!O2!final……………%!Disnea!Borg:!..……!!!!!!!!!!!Con!O2:…….lpm!!Metros:!…………!Sat!O2!inicial:!………….!sat.!O2!final!………!.%!Disnea!Borg:………!!!!!!!

Pacientes,MaterialyMétodos

TesisDoctoral 91

ANEXO4:Hojaderecogidadedatosdeseguimiento(cont)

]!GAB!(laboratorio!de!respiratorio)!!!

!!!!!!!!!Con!O2:…..lpm!pH:!!!!!!!!PO2:!………mmHg!!PCO2:!………mmHg!!SO2:………%!!CO3H2:……...meq/l!!!!!!!!!!!Sin!O2:!!!!!!!!!pH:!!!!!!!!!!!!!!PO2:!………mmHg!!PCO2:!………mmHg!!SO2:……….%!CO3H2:………meq/l!!!13.!!COMPLICACIONES!RELATIVOS!AL!TRATAMIENTO!(!a!los!12!meses)!!!!:!!!!!!!!!!!]!Neumotórax:!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!]!Neumonía:!!!si!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!!!!!]!Agudización!de!EPOC:!!!!si!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!!!!!]!Ingreso!hospitalario:!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!

!14.!!SEGUIMIENTO!CON!REHABILITACIÓN!RESPIRATORIA!!!………….…..!/……………..!/…………….!!!!!!!!!!si!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!no!!!!!!!!!!!Observaciones:!!!15.!TAC!TÓRAX!POST]TRATAMIENTO!(!a!los!12!meses)!!!!!……………..!/……………..!/…………….!!!!!!!!!Enfisema!Heterogéneo:!!!!!!!!!!Lóbulos!superiores.……….……….…!!!Lóbulos!inferiores!………….……….!!!!!!!!!Enfisema!Homogéneo:!!!!!!!!!!Conclusiones:!!!!16.!VALORACIÓN!FINAL!TRATAMIENTOS!REALIZADOS:!!.……………..!/……………..!/…………….!!!!!!!!!!! ]!!COILS!! ! ! !LSD!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LID!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LSI!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LII!

]!!Válvulas!ZEPHYR:!! !!!!!!!!!!!!!!LSD!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LID!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LSI!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!LII!]!!Observaciones:!!

!!!17.!!VALORACION!FINAL!POR!EL!PACIENTE!!(!a!los!12!meses)!!!!!!!!!!!!]!!Mejor!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!]!!Igual!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!]!!Peor!!

!18.!OBSERVACIONES:!!....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................!!!

Resultados

TesisDoctoral 92

RESULTADOS 4. RESULTADOS

Resultados

TesisDoctoral 93

4.1RESULTADOSDEESTADÍSTICADESCRIPTIVA.CARACTERÍSTICASGENERALESDELAMUESTRAAESTUDIO.

4.1.1Característicasclínicas

Deuntotalde52pacientes,el69.2%eranvaronesyel30.8%eranmujeresconuna

edad media de 63 años (DE ± 9.3 años). Todos ellos se encontraban en tratamiento

broncodilatador (según consenso de las guías GOLD y GesEPOC), estuvieron en

programasdeRehabilitaciónrespiratoria,eranexfumadoresconÍndicedepaquetes–año

(IPA) medio de 64.27 y desviación estándar (DE) 27.68 y recibían oxigenoterapia

domiciliaria el 61.5% . Desde el punto de vista nutricional lamayoría de los pacientes

estabannormonutridos conun IMC>18.5 enel 80.8%de los casos y en cuanto a la

puntuaciónBODEel 70.5%presentanun riesgomoderado– altodemortalidada los3

años(40%)(BODE4a6)yseencontrabanensituacióndeterminalidad(BODE7–10)el

20.5% de los pacientes con un riesgo de mortalidad a los 3 años de un 80%.

Prácticamente un poco más de la mitad de los pacientes presentaban comorbilidades

importantes (55.8%), entre ellas, hipertensión arterial (HTA) (26.9%), cardiopatía

estructuralocoronaria(19.2%),colonizaciónbronquialcrónica(7.7%)yun23.1%delos

pacienteshabíanpresentadoalgúningresopreviopormotivosrespiratorios.Solamente2

pacientes (3.8%) presentaban un déficit de alfa 1 antitripsina (Tabla 13) Prácticamente

todos los pacientes no presentaban disfunción ventricular izquierda medida por

ecocardiografíaconunaFEVImediadel60%.

Resultados

TesisDoctoral 94

Tabla13.Característicasclínicasdeltotaldelamuestra

4.1.2Característicasradiológicas

Elestudiobasaldelospacientesincluyópruebasdeimagentorácica.Enlamuestra

seleccionadaladistribucióndelenfisemaporTACfuelasiguiente:EnfisemaHeterogéneo

(90.4%)yEnfisemaHomogéneo(9.6%)(Gráfico2)

Característicasclínicas n PorcentajeSexo Varón 36 62.9

Mujer 16 30.8OCD 32 61.5

IMC <18.5 10 18.2>18.5 42 80.8

BODE 0-3 4 9.14-6 31 70.57-10 9 20.5n.d. 8 15.4

Presenciadecomorbilidades si 29 55.8 no 23 44.2Ingresosprevios si 12 23.1 no 42 76.9Déficitdealfa1antitripsina si 2 3.8

no 50 96.2

n Media(DE)

Edad 52 63(9.3)

IPA 52 64.27(27.68)

FEVIEcocardiografía 52 59.36(4.70)

Resultados

TesisDoctoral 95

Gráfico2

Porotraparteladistribucióndelsubtiporadiológicodeenfisemaheterogéneoen

Lóbulos superiores fue la siguiente: Centrolobulillar 40 %, Paraseptal 6%, Panlobulillar

42%, combinación Centrolobulillar y Paraseptal 6% y combinación Centrolobulillar y

Panlobulillar6%.(Gráfico3)

Gráfico3

90%

10%

DistribucióndelenfisemaporTAC

Heterogéneo Homogéneo

40%

6%42%

6%6%

DistribucióndelsubuporadiológicodeenfisemaheterogéneoenLLSS

Centrolobulillar

Paraseptal

Panlobulillar

Centrolobuillar+Paraseptal

Centrolobulillar+Panlobulillar

Resultados

TesisDoctoral 96

La distribución del subtipo radiológico de enfisema heterogéneo en Lóbulos

inferiores fue lasiguiente:Centrolobulillar52.4%,Paraseptal4.8%,Panlobulillar38.1%,

combinaciónCentrolobulillaryParaseptal6%.(Gráfico4)

Gráfico4

Losporcentajesdeperfusiónpulmonarmedidosporgammagrafíasemuestran

en la siguiente tabla 14. Se observó una predominancia del pulmón derecho con un

porcentajedeperfusiónmediadeéstedel46.98%±9.30%.

PorcentajesdeperfusiónpulmonarporGammagrafía Media DEPorcentajePerfusiónpulmónderecho 46.98 9.307

PorcentajePerfusiónpulmónizquierdo 41.60 17.580

PorcentajePerfusiónLSD 46.55 16.105PorcentajePerfusiónLM 34.77 20.508PorcentajePerfusiónLID 27.12 13.343PorcentajePerfusiónLSI 57.54 20.030PorcentajePerfusiónLII 39.84 16.591

Tabla14

49%

4%

35%

6%6%

DistribucióndelsubuporadiológicodeenfisemaheterogéneoenLLII

Centrolobulillar

Paraseptal

Panlobulillar

Centrolobuillar+Paraseptal

Resultados

TesisDoctoral 97

4.1.3Característicasdelosdispositivosimplantados

A los pacientes seleccionados se le implantaron los siguientes dispositivos según

indicación:(Tabla15

Tabla15

Enlatabla16semuestranlosresultadosparalascaracterísticasclínicasdelos

pacientesperodiferenciadoporeltipodeintervenciónquehanrecibidolospacientes

Tabla16

Frecuencia Porcentaje

Válvulas 26 50.0Espuma 13 25.0Coils 13 25.0

Característicasclínicas Válvulas Espuma Coils n(%) n(%) n(%)

Sexo Varón 73.1 84.6 46.2Mujer 26.9 15.4 53.8

OCD 57.7 76.9 53.8

IMC <18.5 80.8 69.2 92.3>18.5 19.2 30.8 7.7

BODE 0-3 11.1 - 15.44-6 72.2 76.9 61.57-10 16.7 23.1 23.1

Presenciadecomorbilidades si 61.5 61.5 38.5 no 38.5 38.5 61.5Ingresosprevios si 34.6 23.1 - no 65.4 76.9 100Déficitdealfa1antitripsina si 7.7 - -

no 92.3 100 100

n;media n;media n;media

Edadmedia 26;62.9 13;65.7 13;61.9

IPA 59 76 62

FEVIEcocardiografía 60 58.08 59.38

Resultados

TesisDoctoral 98

4.1.3.1Válvulas Enlospacientesconindicaciónparalacolocacióndeválvulas,seimplantaron2

tiposfundamentales:(Tabla17)

Frecuencia Porcentaje

Spiration® 21 80.8

Zephyr® 5 19.2

Tabla17

Gráfica5

Númerodeválvulastotalesimplantasencadalóbulo Suma Media DENºválvulasLSD 59 2,27 1,458NºválvulasLM 0 .00 .000NºválvulasLID 5 .19 .634NºválvulasLSI 41 1.58 1.815NºválvulasLíngula 7 .27 .533NºválvulasLII 12 .46 1.140

81%

19%

Tipodeválvula

Spira�on

Zephyr

Resultados

TesisDoctoral 99

4.1.3.2Espumaselladora

Laespumaselladora(AeriSeal®)seaplicóen13pacientes(25%deltotal)enlas

siguienteslocalizaciones:(Tabla18)

Frecuencia PorcentajeLSD 1 7.7LSI 3 23.1LII 1 7.7LSD+LSI 7 53.8LID+LII 1 7.7Total 13 100.0

Tabla18

Gráfica6

7%

23%

8%54%

8%

Localizacióndelaespuma

LSD

LSI

LII

LSD+LSI

LID+LII

Resultados

TesisDoctoral 100

4.1.3.3Coils

SeimplantaronCoilsa13pacientesenlassiguienteslocalizaciones:(Tabla19)

Suma Media DENºcoilsLSD 112 8.62 3.885NºcoilsLM - - -NºcoilsLID 14.00 1.0769 3.882NºcoilsLSI 102.00 7.8462 3.826NºcoilsLíngula - - -NºcoilsLII 10.00 .7692 2.773

Tabla19

4.1.4 Característicasfuncionalesbasalesycalidaddevida

AtodoslospacientesserealizóunaEspirometríaconpruebabroncodilatadora,test

deladifusiónymedicióndevolúmenespulmonaresmediantePletismografíaensituación

basal (esdecir, antesdel tratamientobroncoscópico) cuyos resultados se interpretaron

segúnlasdirectricesdelanormativaSEPAR(2013)asícomountestdelamarchadelos6

minutosyuncuestionariodecalidaddevidadeStGeorge.

DestacalaimportanteafectacióndelFEV1postBDconvaloresmediosde922.88L(DE=

316) (35% del valor predicho), lo que indica la grave situación respiratoria de los

pacientes.AsímismoseevidenciaunincrementoimportantedelRV(media=212.16;DE

= 60) hallazgo también frecuente en este tipo de pacientes. Además de la alteración

obstructiva, seevidenció tambiénuna importanteafectacióndelporcentajede laDLCO

(media=44.27%;DE=14.21).

Losresultadosdelagasometríaarterialbasalevidenciaronunasituaciónrespiratoria

comprometida, al encontrarse la media de pO2 en rango hipoxemia (media = 63.37

mmHg;DE=10.9)ylamediadepCO2enrangodehipercapniade40.20mmHgconDEde

7.87.Sinembargo, lacronicidaddeestaalteraciónrespiratoriapermitióqueelvalorde

pHseencontrarasiempreenrangodenormalidad.

Resultados

TesisDoctoral 101

Los valoresdel TM6Mevidenciaronuna importante limitaciónal ejercicio físicode

nuestrospacientes(media=367.22;DE=108).

Lasvariablesbasalesglobalesdeterminadassemuestranacontinuación:(Tabla20)

Mínimo Máximo Media DEValorabsolutoFEV1basal 370 1740 922.88 316.013%FEV1postBDbasal 13 74 35.10 11.107FVCbasal 1100 4780 2508.27 764.085%FVCbasal 41 128 75.34 17.647%FEV1/FVCbasal 20 69 37.50 10.130%DLCObasal 20.00 75.00 44.2731 14.21644%KCObasal 25.00 118.00 55.6872 20.93186TLCb 3540 14040 7529.02 1800.896%TLCbasal 87 203 128.92 24.747RVb 1560 9300 4720.22 1495.192%RVbasal 95 388 212.16 60.002%RV/TLCbasal 63 223 156.25 27.862TM6Mbasal 156 572 367.22 108.310DisneaBorgfinal 0 9 4.81 2.153pO2basal 46 97 63.37 10.918pCO2basal 30 65 40.20 7.879FeNObasal 3 53 14.67 10.867StGeorgebasal 23.70 82.10 58.5153 14.68835

Tabla20

Lamediadelosparámetrosfuncionalesbasalesycalidaddevidasegúneltipode

dispositivoimplantadosepuedenveracontinuación:(Tabla21y22)

Resultados

TesisDoctoral 102

Tabla21Parámetrosfuncionalesbasalessegúneldispositivoimplantado

N MediaDesviación

típica

Error

típico

Intervalodeconfianzaparala

mediaal95%

Límiteinferior Límitesuperior Mínimo Máximo

FEV1basal

válvulas 26 914,23 345,244 67,708 774,78 1053,68 370 1740

espuma 13 923,08 215,073 59,651 793,11 1053,04 620 1370

coils 13 940,00 359,676 99,756 722,65 1157,35 410 1600

Total 52 922,88 316,013 43,823 834,91 1010,86 370 1740

%FEV1postBDbasal

válvulas 26 35,15 13,120 2,573 29,85 40,45 13 74

espuma 13 34,15 6,829 1,894 30,03 38,28 24 47

coils 13 35,95 10,829 3,003 29,41 42,50 23 58

Total 52 35,10 11,107 1,540 32,01 38,20 13 74

FVCbasal

válvulas 26 2390,38 688,537 135,033 2112,28 2668,49 1100 3710

espuma 13 2665,38 841,295 233,333 2157,00 3173,77 1500 4780

coils 13 2586,92 849,857 235,708 2073,36 3100,49 1300 4220

Total 52 2508,27 764,085 105,960 2295,55 2720,99 1100 4780

%FEV1/FVCbasal

válvulas 26 38,62 10,362 2,032 34,43 42,80 24 69

espuma 13 36,15 9,045 2,509 30,69 41,62 20 53

coils 13 36,63 11,187 3,103 29,87 43,39 23 61

Total 52 37,50 10,130 1,405 34,68 40,32 20 69

%DLCObasal

válvulas 26 46,4692 17,26825 3,38658 39,4944 53,4440 21,00 75,00

espuma 13 42,4615 11,34031 3,14524 35,6087 49,3144 26,00 66,00

coils 13 41,6923 9,37536 2,60026 36,0268 47,3578 20,00 54,00

Total 52 44,2731 14,21644 1,97147 40,3152 48,2310 20,00 75,00

%KCObasal

válvulas 26 57,9923 22,55840 4,42407 48,8808 67,1038 25,00 118,00

espuma 13 51,0769 17,10975 4,74539 40,7376 61,4162 31,00 92,00

coils 0 . . . . . . .

Total 39 55,6872 20,93186 3,35178 48,9019 62,4725 25,00 118,00

TLCb

válvulas 25 6904,80 1310,019 262,004 6364,05 7445,55 3540 8990

espuma 13 8218,46 2097,335 581,696 6951,05 9485,87 6190 14040

coils 13 8040,00 2018,106 559,722 6820,47 9259,53 5140 12300

Total 51 7529,02 1800,896 252,176 7022,51 8035,53 3540 14040

RVb

válvulas 25 4194,24 1227,545 245,509 3687,53 4700,95 1560 7000

espuma 13 5253,08 1446,463 401,177 4378,99 6127,17 3740 8970

coils 13 5218,46 1748,203 484,864 4162,03 6274,89 3060 9300

Total 51 4725,22 1495,192 209,369 4304,69 5145,75 1560 9300

%RV/TLCbasal

válvulas 25 149,40 34,086 6,817 135,33 163,47 63 223

espuma 13 160,62 16,776 4,653 150,48 170,75 142 192

coils 13 165,08 20,658 5,729 152,59 177,56 140 199

Total 51 156,25 27,862 3,902 148,42 164,09 63 223

Resultados

TesisDoctoral 103

No se obtuvo diferencias en las medias de los parámetros funcionales basales

mediante la Prueba de ANOVA de un factor salvo para TLC y RV basal (los detalles de

estasvariablessedetallanenlaTabla23,24y25):

TM6Mbasal

válvulas 25 395,80 104,318 20,864 352,74 438,86 182 572

espuma 13 346,15 118,420 32,844 274,59 417,71 156 554

coils 13 333,31 98,299 27,263 273,91 392,71 189 471

Total 51 367,22 108,310 15,166 336,75 397,68 156 572

Pruebadehomogeneidaddevarianzas

EstadísticodeLevene gl1 gl2 Sig.

ValorabsolutoFEV1basal 1,088 2 49 ,345

%FEV1postBDbasal 1,577 2 49 ,217

FVCbasal ,331 2 49 ,720

%FEV1/FVCbasal ,370 2 49 ,693

%DLCObasal 5,210 2 49 ,009

%KCObasal 1,709 1 37 ,199

TLCb 1,413 2 48 ,253

RVb ,759 2 48 ,474

%RV/TLCbasal 2,958 2 48 ,061

TM6Mbasal ,253 2 48 ,777

StGeorgebasal ,937 2 46 ,399

Tabla22Calidaddevidabasalsegúneldispositivoimplantado N Media Desviación

típica

Error

típico

Intervalodeconfianzaparala

mediaal95%

Límiteinferior Límitesuperior Mínimo Máximo

StGeorgebasal

válvulas 23 57,0783 14,69165 3,06342 50,7251 63,4314 23,70 82,10

espuma 13 60,0538 16,70412 4,63289 49,9596 70,1480 34,00 81,60

coils 13 59,5192 13,43998 3,72758 51,3975 67,6409 29,39 76,90

Total 49 58,5153 14,68835 2,09834 54,2963 62,7343 23,70 82,10

ANOVA de un factor

Sumadecuadrados gl Mediacuadrática F Sig.

TLCb

Inter-grupos 19314857,750 2 9657428,875 3,245 ,048

Intra-grupos 142846393,231 48 2975966,526

Total 162161250,980 50

RVb

Inter-grupos 13833455,914 2 6916727,957 3,390 ,042

Intra-grupos 97946432,714 48 2040550,682

Total 111779888,627 50

Tabla23

Tabla24

Resultados

TesisDoctoral 104

Tabla25

Comparacionesmúltiples

Variabledependiente

Diferenciademedias

(I-J) Errortípico Sig.

Intervalodeconfianzaal95%

LímiteinferiorLímitesuperior

TLCb Bonferroni válvulas espuma -1313,662 589,881 ,092 -2777,03 149,70

coils -1135,200 589,881 ,181 -2598,57 328,17

espuma válvulas 1313,662 589,881 ,092 -149,70 2777,03

coils 178,462 676,639 1,000 -1500,13 1857,06

coils válvulas 1135,200 589,881 ,181 -328,17 2598,57

espuma -178,462 676,639 1,000 -1857,06 1500,13

Games-Howell válvulas espuma -1313,662 637,978 ,129 -2950,19 322,87

coils -1135,200 618,008 ,187 -2717,09 446,69

espuma válvulas 1313,662 637,978 ,129 -322,87 2950,19

coils 178,462 807,254 ,973 -1837,68 2194,60

coils válvulas 1135,200 618,008 ,187 -446,69 2717,09

espuma -178,462 807,254 ,973 -2194,60 1837,68

RVb Bonferroni válvulas espuma -1058,837 488,454 ,106 -2270,59 152,91

coils -1024,222 488,454 ,124 -2235,97 187,53

espuma válvulas 1058,837 488,454 ,106 -152,91 2270,59

coils 34,615 560,295 1,000 -1355,36 1424,59

coils válvulas 1024,222 488,454 ,124 -187,53 2235,97

espuma -34,615 560,295 1,000 -1424,59 1355,36

Games-Howell válvulas espuma -1058,837 470,338 ,085 -2243,58 125,91

coils -1024,222 543,478 ,171 -2409,02 360,58

espuma válvulas 1058,837 470,338 ,085 -125,91 2243,58

coils 34,615 629,314 ,998 -1540,54 1609,77

coils válvulas 1024,222 543,478 ,171 -360,58 2409,02

espuma -34,615 629,314 ,998 -1609,77 1540,54

Resultados

TesisDoctoral 105

4.2RESULTADOSDEESTADÍSTICAANALÍTICA

4.2.1Evolucióndelosparámetrosfuncionalesrespiratoriosycalidaddevida

• FEV1

Lamediade laFEV1basaldelgrupodepacientes intervenidosconválvulasesde

940mlquedisminuyehasta868.75mlalos12meses;enlospacientesintervenidoscon

espuma la media antes de la intervención es de 934.55 ml que se incrementa hasta

992.73alos12mesesmejorandosucapacidadrespiratoria;enlospacientesintervenidos

con Coils la media del FEV1 basal fue de 1085 ml, aumentando ligeramente hasta los

1102.50mlalos12meses.(Tabla26)

Tipodetratamiento n Media Desviaciónestándar

ValorabsolutoFEV1basal válvulas 24 940.00 340.21

espuma 11 934.55 220.87

coils 8 1085.00 384.29

Total 43 965.58 320.87

ValorabsolutoFEV16m válvulas 24 913.75 291.88

espuma 11 1142.73 638.45

coils 8 1127.50 433.05

Total 43 1012.09 433.01

ValorabsolutoFEV112m válvulas 24 868.75 403.85

espuma 11 992.73 408.12

coils 8 1102.50 440.44

Total 43 943.95 412.24

Tabla26

SirealizamosunanálisismultivariantemedianteunANOVAdemedidasrepetidas

parapoderverelefectodelainteraccióndelavariabletiempodeseguimientoyeltipo

de intervención que reciben los pacientes obtenemos los resultados mostrados en la

tabla27

Resultados

TesisDoctoral 106

La FEV1 medida en valor absoluto no muestra diferencias significativas en la

interacciónentrelasmedidastomadasenlosseguimientosalospacientesdiferenciando

portipodeintervención.Tampocoexistendiferenciasentrelasmedicionesbasalesylos

seguimientosde6y12mesesparaningunadelastresintervenciones.(Gráfica6)

AnálisisusandoANOVAconmedidasrepetidas

F p-valor

Interacciónseguimiento*tipodeintervención 1.363 0.254

Efectodelseguimiento 1.590 0.210

Efectodelaintervención 1.074 0.351

Esfericidadasumida.PruebadeMauchly:W=0.881;p-valor=0.085

Tabla27

Gráfica6

Resultados

TesisDoctoral 107

• FEV1(%) Lamedia del porcentaje del FEV1basal del grupo de pacientes intervenidos con

válvulas es de 36% que disminuye hasta, 34.08% a los 12 meses; en los pacientes

intervenidos con espuma la media antes de la intervención es de 34.58% que se

incrementa hasta 37.55% a los 12 meses mejorando levemente su capacidad

respiratoria;enlospacientesintervenidosconCoilslamediadelporcentajedelFEV1fue

de39.80%,aumentandohastalos40.88%alos12meses.(Tabla28)

Tipodetratamiento n Media Desviaciónestándar

%FEV1postBDbasal válvulas 24 36.00 13.10

espuma 11 34.64 7.28

coils 8 39.80 11.71

Total 43 36.36 11.52

%FEV1postBD6m válvulas 24 34.58 11.02

espuma 11 38.91 12.77

coils 8 40.75 13.37

Total 43 36.84 11.92

%FEV1postBD12m válvulas 24 34.08 11.08

espuma 11 37.55 14.08

coils 8 40.88 14.09

Total 43 36.23 12.44

Tabla28

La FEV1 medida en porcentaje no muestra diferencias significativas en la

interacciónentrelasmedidastomadasenlosseguimientosalospacientesdiferenciando

portipodeintervención,aunquesimuestratendenciaalasignificaciónconunp-valorde

0,057 < 0,1. Esta falta de significación puede venir dada por un tamaño muestral

insuficienteparadetectarla,lapotenciadeltestesdel56,3%.(Tabla29)

Tampoco existen diferencias significativas entre las mediciones basales y los

seguimientosde6y12mesesparaningunadelastresintervenciones.(Gráfica7)

Resultados

TesisDoctoral 108

AnálisisusandoANOVAconmedidasrepetidas

F p-valor

Interacciónseguimiento*tipodeintervención 1,542 0,198

Efectodelseguimiento 0,583 0,560

Efectodelaintervención 0,748 0,480

Esfericidadasumida.PruebadeMauchly:W=0,931;p-valor=0,248

Tabla29

Gráfica7

• TLC Lamediade laTLCbasaldel grupodepacientes intervenidos conválvulasesde

6882.08mlqueaumentaligeramentehastalos6911.25alos12meses;enlospacientes

intervenidos con espuma la media antes de la intervención es de 7962 ml disminuye

hasta 6919.09ml a los 12mesesmejorando levemente el atrapamiento aéreo; en los

pacientesintervenidosconCoils,lamediadelaTLCerade8795mlqueselogródisminuir

a7688.75mlalos12meses.(Tabla30)

Resultados

TesisDoctoral 109

Tabla30

Sí hay efecto significativo en la interacción tiempo de seguimiento tipo de

intervención(p=0,05)esdecirconcadaintervención,laevolucióndelaTLCeneltiempo

esdiferente(Tabla31):

§ Conloscoilssepartedeunasituaciónbasalpeorconmayordatosde

atrapamientoaéreoyseobservaunadisminuciónprecozdelosvalores

de laTLCa los6mesesaunquecondiscretoempeoramientoa los12

meses.(Gráfica8)

§ Conlaespumasucedealgosimilar,aunquesepartedeunosvaloresde

laTLCmenoselevados,yseproduceunareducciónmáspaulatinadela

TLCquesemantienehastalos12meses.

§ Con las válvulas se produce una disminución de la TLC pero mucho

menosrelevantealos6mesesyempeoraligeramentealos12meses.

Tipodetratamiento n Media Desviaciónestándar

TLCb válvulas 24 6882.08 1333.15

espuma 11 7962.73 2182.19

coils 8 8795.00 2087.37

Total 43 7514.42 1851.14

TLC6 válvulas 24 6678.75 1307.94

espuma 11 7137.09 841.51

coils 8 7316.25 1697.41

Total 43 6914.60 1288.84

TLC12 válvulas 24 6911.25 1319.49

espuma 11 6919.09 819.53

coils 8 7688.75 1612.08

Total 43 7057.91 1280.47

Resultados

TesisDoctoral 110

AnálisisusandoANOVAconmedidasrepetidas

F p-valor

Interacciónseguimiento*tipodeintervención 3.232 0.050

Efectodelseguimiento - -

Efectodelaintervención - -

Elp-valorestáajustadoporelépsilondelímiteinferioralnoexistiresfericidad.Prueba

deMauchly:W=0,413;p-valor<0,001

Tabla31

Porlotantoexisteinteracciónparalamejoríadelatrapamientoaéreo.

Gráfica8

• TLC(%)

LamediadelporcentajedelaTLCdelgrupodepacientesintervenidosconválvulas

es de 118.67 que disminuye ligeramente a los 6 meses (116.13%) para luego

incrementarse hasta los 121.71% a los 12 meses; en los pacientes intervenidos con

espumalamediaantesdelaintervenciónesde130.82%ydisminuyehasta110.45%alos

12mesesmejorando levemente el atrapamiento aéreo. En los pacientes intervenidos

conCoilslamediadelporcentajedelaTLCfuede148.88%quedisminuyóa144.38%a

Resultados

TesisDoctoral 111

los12meses.(Tabla32)

Existendiferenciassignificativasenla interaccióndelseguimientoeneltiempoa

lospacientesyeltipodeintervenciónqueselesharealizado.(Tabla33)(Gráfica9)

§ Los pacientes que son intervenidos con válvulas mejoran ligeramente a los 6

mesessusvaloresdeTLCperoestosempeoranalos12meses..

§ Lospacientesquerecibenespumamejoransusresultadostantoenelcortocomo

enellargoplazo.

§ Lospacientesintervenidosconcoilssimejorandrásticamentealos6mesespero

vuelvenaempeoraralos12mesessinllegaralosvaloresbasales.

Tabla33.AnálisisusandoANOVAconmedidasrepetidas

F p-valor

Interacciónseguimiento*tipodeintervención 3.372 0.01

Efectodelseguimiento -- --

Efectodelaintervención -- --

Elp-valorestáajustadoporelépsilondelímiteinferioralnoexistiresfericidad.Pruebade

Mauchly:W=0,925;p-valor0,219

Tipodetratamiento n Media Desviaciónestándar N

%TLCbasal

válvulas 24 118.67 21.18 24

espuma 11 130.82 26.41 11

coils 8 148.88 29.00 8

Total 43 127.40 26.19 43

%TLC6m

válvulas 24 116.13 24.70 24

espuma 11 115.82 11.51 11

coils 8 122.88 15.52 8

Total 43 117.30 20.32 43

%TLC12m

válvulas 24 121.71 26.36 24

espuma 11 110.45 13.58 11

coils 8 140.38 34.90 8

Total 43 122.30 26.95 43

Tabla32

Resultados

TesisDoctoral 112

Gráfica9

• RV(%) LamediadelporcentajedelRVdelgrupodepacientes intervenidosconválvulas

es de 190% que aumenta ligeramente hasta los 200% a los 12 meses; en los

pacientes intervenidos conespuma lamediaantesde la intervenciónesde224%y

disminuye hasta 182% a los 12 meses mejorando el atrapamiento aéreo; en los

pacientes intervenidos con coils la media del porcentaje del RV es de 242% que

disminuyehastalos205%alos12meses.(Tabla34)

Tipodetratamiento n Media Desviaciónestándar

%RVbasal válvulas 24 190.17 57.65

espuma 11 216.18 50.62

coils 8 257.88 75.91

Total 43 209.42 63.73

%RV6m válvulas 24 192.33 55.88

espuma 11 181.55 26.89

coils 8 191.38 37.75

Total 43 189.40 46.28

%RV12m válvulas 24 200.46 54.33

espuma 11 173.73 36.81

coils 8 205.25 48.62

Total 43 194.51 49.88

Tabla34

Resultados

TesisDoctoral 113

Existeinteracciónsignificativaentrelavariableseguimientoytipodeintervención

(p=0.01):(Tabla35)

§ Los pacientes intervenidos con coils parten de un situación basal peor pero

mejorantantoalos6comoalos12meses.

§ Lospacientesintervenidosconespumatienenunamejoríacontinuatantoalos6

comoalos12meses.

§ Los pacientes que son intervenidos con válvulas parten de una situaciónmejor

que los anteriores ymejoran ligeramentea los6mesesperoa los12meses su

situaciónhaempeoradoinclusoenrelaciónalasituaciónbasal.

AnálisisusandoANOVAconmedidasrepetidas

F p-valor

Interacciónseguimiento*tipodeintervención 7.421 0.010

Efectodelseguimiento -- --

Efectodelaintervención -- --

Esfericidadasumida.PruebadeMauchly:W=0,924;p-valor=0,283

Tabla35

Gráfica10

Resultados

TesisDoctoral 114

• RV/TLC La media del porcentaje del RV/TLC del grupo de pacientes intervenidos con

válvulasesde151,63%queaumentaligeramentehastalos160,73%alos12meses;

en los pacientes intervenidos con espuma lamedia antes de la intervención es de

159,09%ydisminuyehasta144%alos12mesesmejorandoelatrapamientoaéreo;en

lospacientesintervenidosconcoilslamediadelporcentajedelRV/TLCesde158.50%

quedisminuyehastalos153.75%alos12meses.(Tabla36)

Tabla36

No existe interacción significativa entre la variable seguimiento y tipo de

intervención.(Tabla37)

AnálisisusandoANOVAconmedidasrepetidas

F p-valor

Interacciónseguimiento*tipodeintervención 2,441 0,104

Efectodelseguimiento 0,316 0,577

Efectodelaintervención 0,252 0,779

Elp-valorestáajustadoporelépsilondelímiteinferioralnoexistiresfericidad.

PruebadeMauchly:W=0,686;p-valor<0,001

Tabla37

Tipodetratamiento n Media Desviaciónestándar

%RV/TLCbasal válvulas 24 151.63 32.91

espuma 11 159.09 16.79

coils 4 158.50 27.23

Total 39 154.44 28.30

%RV/TLC6m válvulas 24 157.50 23.35

espuma 11 148.82 22.84

coils 4 156.00 35.24

Total 39 154.90 24.09

%RV/TLC12m válvulas 24 160.73 23.69

espuma 11 144.00 28.58

coils 4 153.75 37.97

Total 39 155.29 26.91

Resultados

TesisDoctoral 115

Gráfica11

• TM6M LamediadelTM6Mdelgrupodepacientesintervenidosconválvulasesde392.88

metrosquevaempeorandoprogresivamentehastalos340metrosalos12meses;en

lospacientesintervenidosconespumalamediaantesdelaintervenciónesde356.82

metros y aumenta ligeramente a 365.94 metros a los 12 meses; en los pacientes

intervenidos con coils la media del TM6M es de 361.13 pero empeora a 335.13

metrosalos12meses.(Tabla38)

Tipodetratamiento n Media Desviaciónestándar

TM6Mbasal válvulas 24 395.88 106.56

espuma 11 356.82 121.87

coils 8 361.13 103.54

Total 43 379.42 109.05

TM6M6m válvulas 24 378.92 117.12

espuma 11 347.91 141.61

coils 8 345.50 104.14

Total 43 364.77 119.81

TM6M12m válvulas 24 340.00 121.85

espuma 11 365.64 155.18

coils 8 335.13 127.41

Resultados

TesisDoctoral 116

Seobservaunatendenciaalasignificaciónenlainteracciónvariableseguimientoy

tipodeintervención(p=0.098)debidoalpequeñotamañomuestralyunapotenciadel

testbajadel35.8%,loquepodríaindicarquelaintervenciónconespumaeslaúnicaque

podríaincrementarladistanciadelTM6M.

AnálisisusandoANOVAconmedidasrepetidas.

F p-valor

Interacciónseguimiento*tipodeintervención 2.464 0.098

Efectodelseguimiento 2.675 0.110

Efectodelaintervención 0.155 0.857

Elp-valorestáajustadoporelépsilondelímiteinferioralnoexistiresfericidad.

PruebadeMauchly:W=0,612;p-valor<0,001

Tabla39

Gráfico12

Total 43 345.65 129.28

Resultados

TesisDoctoral 117

• CuestionarioStGeorgeLa media de la puntuación total del cuestionario de calidad de vida St George

basal fue de 57.07, permaneciendo prácticamente sin cambios a los 6 y 12meses.

Paralaintervencióndeespuma,lamediadelStGeorgebasalfuede57.09conmejoría

delapuntuaciónalos6y12mesesyparalaintervencióndecoils,deunapuntuación

basalde57.43sedisminuyea44.98.(Tabla41)

Tabla40

Sin embargo según el análisis ANOVA con medias repetidas, no se encontró

interacciónsignificativaentrelavariableseguimientoytipodeintervención,perosíuna

tendenciaalasignificacióneneltiempodeseguimiento(p=0.065),esdecir,lasituación

de los pacientes no es la misma en los seguimientos que en la situación basal

produciéndose una mejoría en su resultado, aunque no existen diferencias en la

evolución de los pacientes en función del tipo de intervención a la que hayan sido

sometidos(p=0.687).(Tabla42)

Tipodetratamiento n Media Desviaciónestándar

StGeorgebasal válvulas 23 57.07 14,69

espuma 11 57.09 16,47

coils 9 57.43 14,71

Total 43 57.15 14,79

StGeorge6m válvulas 23 55.37 15,60

espuma 11 53.76 19,96

coils 9 48.99 25,50

Total 43 53.59 18,77

StGeorge12m válvulas 23 55.94 15,97

espuma 11 53.98 19,11

coils 9 44.89 30,40

Total 43 53.12 20,39

Resultados

TesisDoctoral 118

AnálisisusandoANOVAconmedidasrepetidas

F p-valor

Interacciónseguimiento*tipodeintervención 1.201 0.312

Efectodelseguimiento 3.595 0.065

Efectodelaintervención 0.378 0.687

Elp-valorestáajustadoporelépsilondelímiteinferioralnoexistiresfericidad.

PruebadeMauchly:W=0,670;p-valor<0,001

Tabla42

Gráfica13

El resto de parámetros funcionales, grado de disnea y niveles de pO2, no

mostraron interacción significativa entre la variable tiempo de seguimiento y tipo de

intervención.

Resultados

TesisDoctoral 119

4.2.2Factorespronósticosqueinfluyeronenlapresenciade complicaciones Cuando se analizaron los posibles factores pronósticos que tenían un impacto

significativo sobre la presencia de complicaciones futuras (principalmente neumotórax,

agudizacióndelaEPOCyNeumonía)teniendoencuentalascaracterísticasbasalesdela

muestra,seobtuvolossiguientesresultados:

Porcentajesdecomplicacionessegúneldispositivo

Neumotórax AgudizaciónEPOC Neumonía

Válvulas 60% 73.3% 25%

Espuma - 20% 37.5%

Coils 40% 6.7% 37.5%

Se observó que las mujeres presentaban mayor riesgo de padecer Neumonías

comocomplicaciónalargoplazodeformaestadísticamentesignificativa(p=0.037)ycon

tendenciaalasignificaciónparalasagudizacionesdelEPOC(p=0.064).Lospacientessin

oxigenoterapiadomiciliariadesarrollabanconmásfrecuenciaNeumotórax(p=0.049)y

los quepresentaban ingresosprevios pormotivos respiratorios teníanmayor riesgode

sufrir agudizaciones de su EPOC (p = 0.014). Por otra parte una puntuación del índice

BODE> 4 condicionabaunmayor riegodeNeumonías (p = 0.047). La existencia deun

Enfisema Heterogéneo de predominio en LLII sobre todo de tipo centrolobulillar

exclusivamente hacía más frecuente el desarrollo de Neumotórax (p = 0.054) y de

agudizaciones de la EPOC (p = 0.041). Por último la ausencia de ventilación colateral

favorecíalaaparicióndeagudizacionesdelaEPOC(p=0.016).

Tabla43Factorespronósticosqueinfluyeronenlapresenciadecomplicaciones

Neumotórax Agudización

EPOC

Neumonia

no si no si no si

Sexovarón 32 3 21 13 27 8

mujer 14 2 14 2 16 0

Tipodetratamiento

válvulas 23 3 15 11 24 2

espuma 13 0 10 3 10 3

coils 10 2 10 1 9 3

Resultados

TesisDoctoral 120

Oxigenoterapiadomiciliariano 16 4 13 7 18 2

si 30 1 22 8 25 6

Desnutridono 37 4 29 11 35 6

si 9 1 6 4 8 2

Comrobilidadesno 20 3 15 7 19 4

si 26 2 20 8 24 4

HTAno 33 4 24 12 32 5

si 13 1 11 3 11 3

Cardiopatíano 38 4 27 14 36 6

si 8 1 8 1 7 2

Ingresospreviosno 35 4 30 8 34 5

si 11 1 5 7 9 3

Otracomorbilidadresp

no 36 4 28 11 34 6

Colonizaciónbronquial 4 0 3 1 3 1

neumotóraxprevio 1 0 1 0 1 0

TBC 4 1 3 2 5 0

Capulmón 1 0 0 1 0 1

PuntuaciónBODE

Leve 4 0 2 2 2 2

moderado-alto 27 4 24 7 28 3

terminal 7 1 6 1 5 3

Distribuciónenfisemapor

TAC

Homogéneo 4 1 4 1 3 2

Heterogéneo 42 4 31 14 40 6

TipoenfheterogéneoLLSS

Centrolobulillar 17 3 13 6 15 5

Paraseptal 3 0 3 0 3 0

Panlobulillar 18 2 14 6 18 2

Centrolobulillar+Paraseptal 3 0 2 1 3 0

Centrolobulillar+

Panlobulillar3 0 1 2 2 1

TipoenfheterogéneoLLII

Centrolobulillar 9 2 10 0 9 2

Paraseptal 0 1 0 1 0 1

Panlobulillar 8 0 5 3 5 3

Centrolobulillar+Paraseptal 1 0 1 0 1 0

Centrolobulillar+

Panlobulillar0 0 0 0 0 0

Ventilacióncolateralno 25 2 15 12 21 6

si 21 3 20 3 22 2

Resultados

TesisDoctoral 121

Tabla44

4.2.3Factorespronósticosqueinfluyeronenlamortalidad La mortalidad global al año de los pacientes intervenidos fue del 37.3%

distribuidos de la siguiente manera según el tipo de intervención aplicada: Válvulas

25.51%,Espuma9.81%yCoils1.98%.(Tabla45)

Tabla45

PruebadeChicuadradodePearson

Neumotórax

AgudizaciónEPOC Neumonía

Chicuadrado p Chicuadrado p Chicaudrado p

Sexo 0.192 0.662 3.431 0,064 4.338 0.037

Tipodetratamiento 2.141 0.343 4.462 0.107 2.580 0.275

Oxigenoterapiadomiciliaria 3.868 0.049 0.397 0.529 0.804 0.370

Desnutrición 0.001 0.981 0.595 0.440 0.175 0.676

Comorbilidades 0.497 0.481 0.062 0.804 0.092 0.762

HTA 0.155 0.694 0.680 0.409 0.481 0.488

Cardiopatía 0.021 0.884 1.865 0.172 0.353 0.552

Ingresosprevios 0.038 0.845 6.036 0.014 1.029 0.310

Otrascomorbilidadesresp 1.242 0.871 3.107 0.540 6.768 0.149

PuntuaciónBODE 0.581 0.748 1.888 0.389 6.121 0.047

DistribuciónenfisemaTAC 0.652 0.419 0.265 0.607 2.478 0.115

TipoenfheterogéneoLLSS 1.526 0.822 3.137 0.535 3.493 0.479

TipoenfheterogéneoLLII 7.636 0.054 8,281 0.041 3.794 0.285

Ventilacióncolateral 0.373 0.54 5.832 0.016 1.853 0.173

25,51%

9,81%

1,98%

Válvulas Espumaselladora

Coils0

5

10

15

20

25

30

Mortalidadglobal

Válvulas

Espumaselladora

Coils

Resultados

TesisDoctoral 122

Paraanalizarlosposiblesfactorespronósticosqueteníanunimpactosignificativo

sobrelamortalidadalargoplazo,seestudiaronlasvariablesindependientesrelacionadas

conlosestudiosbasales.

Las características clínicasbasalesde lospacientesnoalcanzaron la significación

estadística dado el pequeño tamaño de la muestra, si bien se observa una cierta

tendenciaa lamismaenlasmujeres(p=0.065)yunpredominiodelamortalidada los

que se le aplicaron válvulas endobronquiales (p = 0.047). El resto de las variables

analizadas, que incluyeron la oxigenoterapia domiciliaria, presencia de comorbilidades

(HTA, cardiopatía, otras comorbilidades respiratorias) la desnutrición, la puntuación

BODE,yladistribucióndelenfisemaporTAC,noalcanzaronlasignificaciónestadística.

Tabla46Factorespronósticosqueinfluyenenlamortalidad

Exitusno si

Sexovarón 19 16

mujer 13 3

Tipodetratamiento

válvulas 13 13

espuma 8 5

coils 11 1

Oxigenoterapiadomiciliariano 14 6

si 18 13

Desnutridono 28 13

si 4 6

Comorbilidadesno 16 7

si 16 12

HTAno 22 15

si 10 4

Cardiopatíano 26 16

si 6 3

Ingresospreviosno 27 12

si 5 7

Otracomorbilidadresp

no 27 13

colonizaciónbronquial 2 2

neumotóraxprevio 1 0

TBC 2 3

Capulmon 0 1

PuntuaciónBODE

Leve 3 1

moderado-alto 22 9

terminal 3 5

Distribuciónenfisemapor Homogéneo 4 1

Resultados

TesisDoctoral 123

TAC Heterogéneo 28 18

TipoenfheterogéneoLLSS

Centrolobulillar 12 8

Paraseptal 1 2

Panlobulillar 14 6

Centrolobulillar+Paraseptal 1 2

Centrolobulillar+Panlobulillar 2 1

TipoenfheterogéneoLLII

Centrolobulillar 9 2

Paraseptal 0 1

Panlobulillar 7 1

Centrolobulillar+Paraseptal 1 0

Centrolobulillar+Panlobulillar 0 0

Ventilacióncolateralno 13 14

si 19 5

Tabla47

Cuando a los pacientes se les evaluaba la presencia de ventilación colateral

medianteelSistemaChartis®sedeterminóquelaausenciadelamismadeformageneral

conllevabamayormortalidaddel73.6%, conunniveldesignificaciónestadísticadep=

0.022yunoddsratioOR=4.09conIC95%(1.18a14.16),esosignificaqueelriesgode

morir de los pacientes sin ventilación colateral es 4 veces más que los pacientes con

PruebadeChicuadradodePearson

Exitus

Chicuadrado p

Sexo 3.415 0.065

Tipodetratamiento 6.109 0.047

Oxigenoterapiadomiciliaria 0.741 0.389

Desnutrición 2.753 0.097

Comorbilidades 0.843 0.361

HTA 0.622 0.430

Cardiopatía 0.072 0.789

Ingresosprevios 2.983 0.084

Otrascomorbilidadesresp 4.049 0.399

PuntuaciónBODE 3.325 0.190

DistribuciónenfisemaTAC 0.706 0.401

TipoenfheterogéneoLLSS 2.665 0.615

TipoenfheterogéneoLLII 4.713 0.194

Ventilacióncolateral 5.230 0.022

Resultados

TesisDoctoral 124

ventilación colateral. Lospacientes con ausenciade ventilación colateral correspondían

ensumayorparteapacientesconenfisemaheterogéneo.

Concretamente, en el grupo de variables relacionadas con el procedimiento, la

aplicación de válvulas endobronquiales generó una mortalidad estadísticamente

significativa (p = 0.047) sin diferencias según el tipo de válvula utilizada (Spiration® o

Zephyr®)eindependientementedesulocalizaciónanatómica(p=0.619).

Discusión

TesisDoctoral 125

6. DISCUSIÓN

Discusión

TesisDoctoral 126

5.DISCUSIÓN

Al revisar los datos de nuestro trabajo nos ha sorprendido gratamente encontrar

múltiplesfactorespronósticosqueinfluyensobrelosriesgosdemorbilidadymortalidad

de los pacientes sometidos a las tres técnicas de reducción de volumen pulmonar

endoscópicas.Analizandoexhaustivamente la literaturanohayningunapublicaciónque

comente estos factores, ni tampoco que compare las tres intervenciones, lo cual nos

obligaarevisarlosdatos.

Aligualqueenpublicacionesprevias,nuestrospacientestienenunaedadavanzaday

están gravemente enfermos: media de FEV1 basal de 922.88 ml (35%), media del

porcentaje deDLCO 37%,media del RV basal de 4720.20ml (212%),media de TLC de

7529 ml (128%), más de la mitad presentan régimen de oxigenoterapia domiciliaria,

presenciadeotras comorbilidades (fundamentalmentecardiovasculares)enun55.8%y

una puntuación en el cuestionario StGeorge basal del 58.51, lo que podría explicar la

disminucióndelatasademejoraconeltiempoenalgunosparámetrosdescritoseneste

estudioyestarreflejandolaprogresióncontinuadelenfisemayladeclinaciónnaturalde

lafunciónpulmonar.

En este trabajohemosquerido aglutinar las principales variablespronósticasde la

EPOC en el índice BODE propuesto por Celli et al., cuyo principal aporte radica en su

capacidadparapoderpredecir lamortalidadde lospacientesconEPOC:un incremento

deunpuntoenelíndiceBODEseasociaaunaumentodel34%enlamortalidadportodas

las causas (HR 1.34; IC del 95%, 1.26-1.42, p < 0.001) y del 62% en lamortalidad por

causarespiratoria(HR=1.62;ICdel95%,1.48-1.77;p<0.001).

Nuestra puntuaciónmedia del índice BODE es de 5.53, lo que implica un 40% de

mortalidad esperada al año. Los pacientes tratados endoscópicamente presentan una

mortalidadesperadaalañodel37.3%,similaralaencontradasegúnelíndiceBODEconlo

cualestostratamientosendobronquialesnoincrementanlamortalidadesperada,esmás,

aumentan la supervivencia sobre todo en aquellos que recibieron tratamientos con

espumaycoils.Estedatonopublicadohastalaactualidad,resultaalentadorpuestoque

Discusión

TesisDoctoral 127

demuestraquelastécnicasendoscópicasparaeltratamientodelenfisemagravepredicen

unfuturoprometedor.

Hemos detectado un aumento de la mortalidad en pacientes con enfisema

centrolobulillar lo cual se explica porque este tipo de enfisema presenta un mayor

componentedefibrosisperibronquiolareinflamacióndelasvíasaéreasqueproduceuna

disminución más acentuada en los flujos pulmonares comparado con otros tipos

morfológicos de enfisema como el panacinar. Esto contribuye además a un

empeoramientode larelaciónventilación/perfusiónypeoroxigenación,aumentando la

mortalidadyriesgodeneumotórax,segúnlodescritoenpublicacionesanteriores.137

Demanera sorprendente en nuestro trabajo observamos que existe un riesgo de

mortalidadcuatrovecessuperiorenlospacientesquenopresentanventilacióncolateral

medido por el sistema Chartis®, respecto a los pacientes sin ventilación colateral (p =

0.022).Laventilacióncolateralsedefinecomolaventilacióndelasestructurasalveolares

a través de canales o colaterales que amodo de bypass evitan las zonas dañadas del

pulmónyalcanzanregionessanas,medianteungradientedepresión.Estefenómenode

la ventilación colateral que parece predominar en el enfisema, es actualmente una

cuestión clave para la elección de las técnicas de reducción de volumen pulmonar

endoscópico.138

En un pulmón sano la ventilación colateral la conforman poros interalveolares139,

comunicaciones bronquioloalveolares accesorias 140 y bronquiolos respiratorios

accesorios141quesecomunicanentrebronquiolos,peronosonrelevantes.Sinembargo,

enelenfisemapulmonar,ladestrucciónpulmonarpuedeoriginarademásnuevoscanales

entre cisuras, puesto que la obstrucción del flujo aéreo genera desigualdades en la

ventilaciónpulmonarcreandogradientesdepresión142,143yflujoaéreointerlobar.

Si el área del pulmón que está completamente obstruida no presenta ventilación

colateral, laspresionesde losgasesalveolaresseequilibrancon lapresiónde lasangre

venosamixta, con lo cual el gas alveolar se absorbe y se produce una atelectasia. Sin

embargosilazonaobstruidapresentaventilacióncolateral,éstapermitemantenercierto

grado intercambio gaseoso con lo cual se puede mantener un nivel adecuado de

intercambiogaseosoyoxigenaciónapesardelaobstruccióngravealflujoaéreo.144Este

razonamiento puede explicar el hecho del incremento del riesgo demortalidad en los

Discusión

TesisDoctoral 128

pacientes sin ventilación colateral al empeorar el intercambio gaseoso general y

presentarmenor tolerancia a la obstrucción al flujo aéreo. También explicaría lamala

evolución clínico funcional de los paciente sometidos al tratamiento con válvulas

endobronquialescuyaindicaciónfundamentaleselenfisemaheterogéneosinventilación

colateral, con mayor riesgo de sufrir agudizaciones de su EPOC (28.8%) y muerte

(25.51%).Alavistadenuestrosresultadosy locomentado,quizásseaprecisovalorarsi

realmente es condición “sine qua non” la determinación de la existencia o no de

ventilación colateral para asentar las indicaciones de las técnicas de reducción de

volumenpulmonar.

Lascomplicacionesmásfrecuentementeobservadasennuestroestudiofueronla

neumonía(15.4%),neumotórax(9.6%)yagudizacióndelEPOC(28.8%).Llamalaatención

la baja tasa de neumotórax que obtuvimos al contrario de otras series 145 , que

habitualmente son secundarios a los cambios bruscos del volumen pulmonar y no a

causas iatrogénicas relacionadas con la implantación del dispositivo 146 En nuestra

muestra, el dispositivoquepresentamayornúmerode complicaciones son las válvulas

endobronquialesquetambiénsonlasquemayormortalidadpresentan.

Porotraparte,hemosdeterminadoque lasprincipales técnicasde reducciónde

volumen pulmonar endoscópico que consiguen mejorar el atrapamiento aéreo son

fundamentalmente la espuma selladora y los coils con un patrón de descenso del RV

variabledependiendodelasituacióndehiperinsuflaciónbasal,detalmaneraquecuanto

mayoreselatrapamientoaéreo,mejorvaaserlarespuesta.Lareduccióndelosvalores

delRVtraslosprocedimientosendoscópicoshansidobienconstatadosenlasdiferentes

publicaciones si bien hay que tener en cuenta que establecen como parámetro

fundamentaldelamejoríafuncionallosvaloresdelFEV1.Peroenningunodeellosseha

relacionadoelvalordelRVbasalcomofactorpredictordelarespuestaalos6mesesyal

año.

Ennuestrotrabajo,enelcasodeespumaycoilsseobservaunarápidamejoríadel

atrapamientoaéreoalos6meses,siendomásacusadaenloscoils(mejoríade-66.5%)y

máspaulatina en el casode la espuma (mejoría de -34.63%) la cual semantieneenel

Discusión

TesisDoctoral 129

tiempo(mejoríatotalalos12mesesde-42.45%);posteriormenteenelcasodeloscoils

existeunempeoramientodelatrapamientoaéreoalos12meses(sinllegaralosvalores

basales) y en válvulas, algo que no ocurre con la espuma. Por tanto, la reducción del

atrapamientoaéreoenloscasostratadosconespumaesmantenidaypersistealaño.En

estesentidoexistengruposdetrabajoqueaportanresultadossimilarescon laespuma:

en un estudio publicado por Kramer et al147se observa que con la intervención de

espumaelRValos3mesesdisminuye-10.9%±18.2%,p=0.036(-639±894ml);alos6

meses-7.1±19.3%p=0.27yalos12mesesdisminuye-15.9%±18.8%p=0.04.Enelcaso

de lospacientestratadosconcoilshayunempeoramientocon leveaumentodelRV al

año,patrónevolutivoquetambiénseobservaenotrostrabajospublicados148dondelos

resultados favorables a corto plazo disminuyen con el tiempo. En este sentido existen

otrosgruposdondetambiénseobservaquelosresultadosfavorablesacortoplazoenel

atrapamientoaéreodisminuyenconeltiempo.

Ladisminuciónsignificativade laRVobservada inicialmentea los6meses tanto

con la intervención de espuma como la de coils, condiciona un aumento del volumen

capilardebidoaunamejoradelafuncióncardíaca(igualquelosucedidoconlacirugíade

reduccióndevolumenpulmonar)yaseaatravésdeunareduccióndelaoscilacióndela

presión intratorácica o debido a un reclutamiento de capilares adicionales en áreas de

pulmón comprimido que son capaces de reexpanderse mejorando la relación

ventilación/perfusiónyportantolaoxigenaciónyladinámicarespiratoria.Peroalavista

delosresultadosobtenidosnospreguntamoslacausaquemotivaeldeclinarmásrápido

delVRconloscoilsadiferenciadeloquesucedeconlaespuma.Segúnlaexperienciade

otrosgrupos,sesugierequenoesnecesarioelcolapsolobarexclusivamente(esdecir,la

formación de atelectasias de absorción) para mejorar el atrapamiento aéreo sino que

además intervienen otros mecanismos fisiológicos. Por lo tanto, es posible que la

retracción del parénquima dañado que ocasionan los coils provoque además una

reducción de la hiperinsuflación dinámica, una redistribución de la ventilación alveolar

hacia zonas menos obstruidas del pulmón al tratarse de pacientes con enfisema

heterogéneo con ventilción colateral o enfisema homogéneo. Todo ello originaría una

disminuciónmásrápidadelRValos6mesesconrespectoalaespuma.149

Discusión

TesisDoctoral 130

Un estudio publicado por Hartman E. et al, ha mostrado que la mejoría del

atrapamientoaéreo(RV)queseconsideraclínicamenterelevanteesdel-6.8%al-8.6%(-

310mla -430ml) con respectoa losvaloresbasalesenpacientesconenfisemasevero

sometidos a tratamientos de reducción de volumen pulmonar endoscópicos, lo que

traduce mejoras de la capacidad del ejercicio y en calidad de vida. Sin embargo, en

nuestro estudio no hemos encontrado resultados estadísticamente significativos que

relacionenlamejoríadelRVconunamejoríadelacapacidaddelejercicioodelacalidad

de vida probablemente debido nuestro pequeño tamaño muestral, pero sí hemos

demostradoqueladisminucióndelRVinfluyesignificativamentesobrelamortalidadde

lospacientes tratadosendoscópicamente., sobre todoenel casodepacientes tratados

concoils.

Comparando publicaciones anteriores y nuestra experiencia clínica también

observamos un empeoramiento leve del RV a partir de los 6 meses150 lo que lleva a

plantearnos varias cuestiones: a) Si se justifica la inserción de nuevos dispositivos a

posterioriyaquéintervalopuestoquesegúnnuestraexperienciaconloscoils,seestima

quehaciendounaextrapolacióndelatendencia,alos5añosserecuperanlosvaloresde

RV basales; b) la cuestión de cómo seleccionar a los mejores candidatos para este

segundo tratamiento; c) sieste tratamientosecuencialdebe realizarseconelmismou

otrodispositivoendobronquial.Encualquiercaso,sólo losgrandesensayoscontrolados

aleotorizadospodránabordarestascuestiones.

Muchosestudiosnodudanentratardemanerasecuencialtantounilateralcomo

bilateralmente a los pacientes. No obstante, un estudio de Eberhardt et al, en el que

emplea válvulas endobronquiales, determinó categóricamente que la colocación de

válvulas de manera unilateral no secuencial conseguía mejores resultados clínicos y

funcionales.Sinembargoennuestroestudioprácticamente lamayoríade lospacientes

recibierontratamientobilateralysecuencial.

Porotraparte,ningunodelostresprocedimientosendoscópicos(válvulas,espumao

coils)aplicadoscomotratamientoalenfisemaseveroocasionaroncambiossignificativos

enelFEV1alos6mesesyalañocomoestáreferidoenlaliteratura.Segúnunestudiode

Discusión

TesisDoctoral 131

Ingenitoet al151, existen variospatronesde respuesta funcional de los tratamientosde

reduccióndevolumenpulmonarendoscópicos,comoseilustraenlatabla48:

• Patrón 1: El tratamiento no produce cambios fisiológicos, sin embargo los

pacientes se encuentran subjetivamentemejor tanto en las puntuaciones de la

disnea como en calidad de vida. Aunque este patrón puede beneficiar a los

pacientes,esdifícildedistinguirdeunefectoplacebo.

• Patrón 2: El tratamiento reduce el atrapamiento aéreo dinámico (RV), lo cual

mejoralacapacidaddelejercicio.Losvolúmenesestáticosylaespirometríanose

ven afectados. En este caso existe mejoría subjetiva de la disnea (debido a la

mejoríadelahiperinsuflacióndinámica)ypequeñoscambiosenelTM6M.

• Patrón3: El tratamiento reduce el atrapamiento aéreoestático y dinámico (RV)

conmínimos efectos sobre la TLC. Aumenta el FVC pero no el FEV1.Mejora la

disneaylacapacidaddelejercicio(TM6M).

• Patrón 4: El tratamiento reduce el atrapamiento aéreo estático y dinámico y la

TLC.HaymejorasdelFEV1yFVC.Mejoraladisneaylacapacidaddelejercicio.

En nuestro caso, no existe ningún patrón característico que se asemeje los descritos

siendoelquemásseajustaalaevoluciónfuncionalelpatrón2ó3;sinembargoalavista

de la ilustración el denominador común más significativo es la disminución de los

volúmenespulmonares,loquesecorrespondeconnuestrosresultadosobservados.

Tabla48

(Figures 1 and 2). This is the pattern of response observed withsuccessful LVRS and explained mechanistically by the Fessler-Permutt analysis (9).

In studies published to date, declines in lung function withinthe first 90 days of BLVR have been uncommon. When observed,these have been attributed to procedural complications orchronic obstructive pulmonary disease (COPD) exacerbationsrather than unexpected device failures or design faults. Whetherthere are specific groups of patients with emphysema at high risk

for BLVR, analogous to those identified in the NETT as high riskfor LVRS, remains to be determined (27).

EVs

Data from abstracts and seven manuscripts using the Emphasysvalve, and from a single manuscript using the Spiration valve,suggest that EVs are capable of producing initial responses thatspan this entire spectrum in patients with upper lobe em-

Figure 2. Patterns of response to bronchoscopic lungvolume reduction (BLVR) pattern 1: treatment producesno change in lung physiology. Pattern 2: treatmentreduces dynamic gas trapping (dynamic RV), whichimproves exercise capacity. Static volumes and spirometryare unaffected. Pattern 3: treatment reduces static anddynamic gas trapping (static RV and dynamic RV), but hasminimal effect on total lung capacity (TLC). FVC increases,but FEV1 does not. Pattern 4: treatment reduces static anddynamic gas trapping (static RV and dynamic RV) andTLC. FVC and FEV1 improve. Beyond a critical threshold,further reductions in TLC have a negative impact on VCand then FEV1, and the benefits of treatment diminish.

Figure 1. Patterns of response to bronchoscopic lung volume reduction (BLVR) therapy in terms of exercise capacity, lung volumes and recoil, andexpiratory flows. Pattern 1 produces no change in any objective parameters. Pattern 2 produces a beneficial effect in exercise capacity by alteringdynamic hyperinflation during exercise (A) through changes in regional lung impedance, without affecting static lung volumes and recoil (B) orexpiratory flows (C). Pattern 3 produces larger changes in exercise capacity by altering both static lung volumes (A and B) and dynamichyperinflation (A), but because lung recoil is not affected, maximal expiratory flows and FEV1 (C) do not substantially change. Pattern 4 produceschanges in exercise capacity (A) and residual lung volume (B) similar to pattern 3, but also results in an increase in FEV1 by improving maximalexpiratory flows (C) as a result of an increase in recoil pressure.

456 PROCEEDINGS OF THE AMERICAN THORACIC SOCIETY VOL 5 2008

textotexto

TLC

RV dinámico

CV

RV Estático

FEV1

Patrón 1 Patrón 2 Patrón 3 Patrón 4

Discusión

TesisDoctoral 132

A pesar de todo se observa una tendencia a la significación estadística en la

mejoría de la distancia recorrida en el test de lamarcha de los 6minutos cuando los

pacientes son sometidos a espuma selladora, no siendo así en el resto de las

intervenciones.152En un estudio piloto no hubomejoría en la actividad física 6meses

despuésdelastécnicasdereduccióndevolumenpulmonarendoscópico,apesardelas

mejora significativa del atrapamiento aéreo. Por otra parte, la disminución de la

hiperinsuflación pulmonar no se asoció con una mejora de la actividad física o de la

capacidaddeejercicio,encontrasteconsuasociaciónsignificativaconlareduccióndela

gravedad de la disnea. Este estudio indica que las técnicas de reducción de volumen

pulmonar endoscópicas puedemejorar sustancialmente la hiperinflación pulmonar y la

gravedaddisnea.Lamejoradeladisneapodríaindicarquelospacientespuedenrealizar

lasmismas actividadesmás cómodamente que antes del tratamiento. Sin embargo, la

mejoríadelatoleranciaalaactividadfísicanoestágarantizadoautomáticamente.Otros

métodos de tratamiento que aumentan la capacidad funcional en pacientes con EPOC

han mostrado resultados similares. Por ejemplo, un estudio reciente mostró que la

participaciónenunprogramaderehabilitaciónpulmonarnosetraduceautomáticamente

enunaumentode laactividad física153. � Inclusoaunqueel trasplantedepulmónpueda

mejorar la función pulmonar, la actividad físicamantiene se por debajo de los valores

normales y es significativamentepeorqueen lospacientes sanos.154 En conjunto, esto

sugiere que aunque se mejore el atrapamiento aéreo y la hipeinsuflación dinámica,

existen otros factores como la atrofia muscular crónica, la desnutrición, la afectación

multisistémica de la EPOC y/o factores psicológicos, como la motivación para ser

físicamenteactivoolaansiedad,quepuedencondicionarlaescasarespuestaalejercicio

traslastécnicasdereduccióndevolumenendoscópicas.

Además este estudio implica que es importante proporcionar un programa de

mejora de la actividad física después de que los pacientes sean intervenidos

endoscópicamente.Tal intervencióndebe incluirunprogramadeejercicioestructurado

con una atención específica para los músculos atróficos. Así mismo, los ejercicios se

debencombinarconlapromocióndelaactividadfísicaenlavidacotidiana,enunintento

delograrresultadossuperioresalargoplazo.

Elpresenteestudioanalizalamejoríadelatrapamientoaéreodelastresprincipales

técnicas de reducción de volumen pulmonar en un grupo de pacientes con enfisema

pulmonar avanzado (EPOC GOLD IV) durante un seguimiento de un año así como los

Discusión

TesisDoctoral 133

factores pronósticos de morbilidad y mortalidad que permitan asentar aún más las

indicaciones para el empleo de cada una de las intervenciones, aspecto no publicado

hastalaactualidad.

En conclusión, hemos podido comprobar con el presente trabajo que si bien la

mejoría funcional es leve en estos pacientes tratados con válvulas, espuma y coils,

aumentan la supervivencia con disminución de lamortalidad esperada. Se analizan los

factores relacionados con la morbilidad y mortalidad asociada a estos tratamientos

pudiendo determinar un grupo preciso de pacientes con mayor riesgo como serían

aquellos con un enfisema heterogéneo centrololobulillar de predominio de lóbulos

inferiores y además sin ventilación colateral. Estos datos son prometedores y pueden

contribuir a seleccionar mejor los grupos de pacientes a tratar con estas técnicas

endoscópicas.

Conclusiones

TesisDoctoral 134

6. CONCLUSIONES

Conclusiones

TesisDoctoral 135

6.CONCLUSIONES

1.Lostratamientosconespumaycoilsaumentanlasupervivenciaalañoalcompararcon

laesperada.

2.LamortalidadglobalalañoessimilaralaesperadasegúnelíndiceBODE,deformaque

estostratamientosendobronquialesnoincrementanlamortalidadesperada.

3. Lospacientesconausenciadeventilacióncolateralpresentanmayormortalidad (p=

0.022) presentando un riesgo de morir cuatro veces superior a los que presentan

ventilacióncolateral.

4. Las complicaciones más frecuentes asociadas a las tres técnicas son la neumonía

(15.4%),neumotórax(9.6%)yagudizacióndelEPOC(28.8%).

5.Lamortalidadglobalalañodelospacientesintervenidosfuedel37.3%distribuidosde

lasiguientemanera:Válvulas25.51%,Espuma9.81%yCoils1.98%.

6.Loscasostratadosconespumaycoilspresentanundescensorápidoysignificativodel

atrapamiento aéreo (RV) (-34.63% y -66.5% respectivamente) mientras que con las

válvulasnohayundescensorelevante.

7. Los pacientes sin oxigenoterapia domiciliaria desarrollan con más frecuencia

Neumotórax(p=0.049)

8. Los pacientes con antecedentes de ingresos previos pormotivos respiratorios en el

últimoañotienenmayorriesgodeagudizacionesdesuEPOC(p=0.014).

9. Los casos con EnfisemaHeterogéneo de predominio en LLII de tipo centrolobulillar

tienenmásriesgodedesarrollarNeumotóraxyagudizacionesdesuEPOC(p=0.054)

10. Los pacientes con ausencia de ventilación colateral presentan mayor riesgo de

agudizacionesdesuEPOC(p=0.016).

Conclusiones

TesisDoctoral 136

11.Lareduccióndelatrapamientoaéreoenloscasostratadosconespumasemantiene

alaño,mientrasqueenelcasodelospacientestratadosconcoilshayunempeoramiento

conleveaumentodelRValaño.

12. Cuanto mayor es el atrapamiento aéreo basal, se consigue mejor respuesta en el

descensodelRV

Bibliografía

TesisDoctoral 137

7.BIBLIOGRAFÍA

1SniderGL,KleinermanJL,ThurlbeckWM,etal:Thedefinitionofemphysema-reportofa

NationalHealth,Lung,andBloodInstituteDivisionofLungDiseaseWhorkshop.AmRev

2LangMR, FiauxGW,GiloolyM, Stewart JA, HulmesDIS, LambD. Collagen content of

alveolar wall tissue in emphysematous and non-emphysematous. Thorax 1994;49:319-

326.

3TimensW,CoersW,VanStratenJFM,PostmaDS.Extracellularmatrixandinflamation:a

roleoffibroblast-mediatetissuerepairinthepatogenesisofemphysema.EurRespirRev

1997;7:119-123.

4JanoffA:Elastaseintissueinjury.AnnuRevMed1985;36:207

5Snider GL:The patogenesis of emphysema-20 years of progress. Am Rev Respir Dis

1981;124:321.

6SparrowD,GlynnRJ,CohenM,etal:Therelationshipoftheperipheralleukocytecount

andcigarettesmokingtopulmonaryfunctionamongadultmes.Chest1984;86:383.

7BlueML,JanoffA:Possiblemechanismsofemphysemaincigarettesmokers.Releaseof

elastase fron human polymorphonuclear leucocytes by cigarette smoke condensate in

vitro.AmRevRespirDis1978;117:317

8FletcherC,TinkerC,SpeizerFE:ThenaturalHistoryofChronicbronchitis:AnEightYears

Follow-upStudyofWorkingMeninLondon.1976.OxfordUniversityPress.

9 Basocm R: Differential susceptibility to tobaco smoke: Possible mechanisms.

Pharmacogenetics1;1994:102

Bibliografía

TesisDoctoral 138

10 Shapiro SD: Mighty mice:Transgenic tecnology “knocs out” questios of matrix

metalloproteinasefunction.MatrixBiol1997;15:527.

11Harris JO, Olsen GN, et al: Comparison of proteolytic enzyme activity in pulmonary

alveolarmacrophages andblood leukocytes in smokers andnosmokers.AmRevRespir

Dis1975;111:579.

12Reilly JJ, Chen P, Sailor LZ, et al: Cigarette smoking induce an elastolityc cysteine

proteinaseinmacrophagesdistincfromcathepsinL.AmJPhysiol1991;261:141.

13ErikssonS:Pulmonaryemphysemaandalpha1-antitrypsindeficiency.ActaMedScand

1964;175:197.

14LiebermanJ:Alpha1-antitrypsindeficiency.MedClinNonhAm1973;57:691.

15 Gadek JE, Fells GA, Zimmerman RL, et al: Antielastases of the human alveolar

structures-implicationsfortheprotease-antiproteasetheoryofemphysema.JClinInvest

1981;68:889

16RahmanI,MacNeeW:Roleofoxidants/antioxidants insmoking-inducedlungdisease.

FreeRadicBiolMed1966;21:669.

17alSenaidyAM,AlZahrany,alFaqeehMB:Effectsofsmokingonserumlevelsof lipids

peroxidesandessentialfat-solubleantioxidants.NutrHealth1997;12:55.

18 Damiano VV, Tsang A, Kucich U, et al: Inmunolocalitzation of elastase in human

emphysematouslung.JClinInvest1986;78:482.

19Sherrill Dl, LebowitzMD; Burrows B: Epidemiology of chronic obstructive pulmonary

disease.ClinChestMed11,1990:375..

Bibliografía

TesisDoctoral 139

20SherrillDL,LebowitzMD,KnudsonRJ,BurrowsB:Longitudinalmethodsfordescribing

therelationshipbetweenpulmonaryfunction,respiratorysintomsandsmokinginelderly

subjets:TheTucsonStudy.EurRespirJ1963;6:342.

21KerstjensHA,RiijckenB,SchoutenJP,PostmaDS:DeclineofFEV1,byageandsmoking

status,anfallacis.Thorax1997;52:820.

22Burrows B, Knudson RJ, Camilli A E, et al: The “horse-racing effect” and predicting

declineinforcedexpiratoryvolumeinonesecondfromscree-predictingspirometry.Am

RevRespirDis1987;135:788.

23Clement J,VandeWoestijneKP:Rapidlydecreasing forcedexpiratory volume inone

secondorvitalcapacityanddevelopmentofchronicairflowsobstruction.AmRevRespir

Dis1982;125:553.

24BeatyTH,MenkesHA,CohenBH,etal:Riskfactorsassociatedwithlongitudinalcahnge

inpulmonaryfunction.AmRevRespirDis1984;129:660.

25Sobradillo V, Miratvilles M, Jimenez CA, Gabriel R, Viejo JL, Masa JF et al. Estudio

IBERCOP en España: prevalencia de síntomas respiratorios habituales y de limitación

crónicaalflujoaéreo.ArchBronconeumol199935:159-166.

26BiglinoL,GironB,FernándezR.Encuestanacionaldesalud1995.Madrid:Ministeriode

SanidadyConsumo.

27AlonsoP.Proyectocosteporproceso.HospitalesInsalud.Madrid1995

28CabreraC,JuliáG,etal.Prevalenciadelaenfermedadpulmonarobstructivacrónicaen

laIslasCanarias.ArchBronconeumol.2014;50(7):272–277

Bibliografía

TesisDoctoral 140

29WolkoveN,DahczmanE,ColaconeA,KreismanH.Therelationshipbetweenpulmonary

functionanddyspneainobstructivelungdisease.Chest1989;96:1247-1251.

30KestenS,ChapmanKR:PhysicianperceptionsandmanagementofCOPD.Chest1993;

104:254-258.

31ScholsAM,SlangenJ,VolovicsL,etal.Weighlossisreversiblefactorintheprognosisof

chronicobstructivepulmonarydisease.AmJRespirCritCareMed1998;157:1791-1797

32SloneRM,GieradaDS.Radiologyofpulmonaryemphysemaandlungreductionsurgery.

SeminThoracCardiovascSurg1996;8:61-82.

33York EL, Jones RL: Effeccts of smoking on regional residual volume in young adults.

Chest1981;79:12.

34Feury B, Murciano D, Talamo C, et al. Work of breathing in patients with chronic

obstructive pulmonary disease and acute respiratory failure. Am Rev Respir Dis 1985;

131:822.

35MorrisMJ,MadgwickRG,LaneDJ.Differencebetweenfunctionalcapacityresidualand

elasticequilibriumvolumeinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.Thorax

1996;51:415.

36BerendN,WoolcockAJ,MarlinGE.Correlationbetweenthefunctionandstructureof

thelunginsmokers.AmRevRespirDis1979;119:695-705

37MeadJ;turnerJM,MacklemPT,LittleJB.Significanceoftherelationshipbetweenlung

recoilandmaximunexpiratoryflow.JApplPhysiol1967;22:95-108.

38JanoffA:Elastaseintissueinjury.AnnuRevMed1985;36:207.

Bibliografía

TesisDoctoral 141

39Snider GL:The patogenesis of emphysema-20 years of progress. Am Rev Respir Dis

1981;124:321.

40KimWD,EidlmanDH,IzquierdoJL,GhezzoH,SaettaMP,CosioMG.Centrilobularand

panlobularemphysemainsmokers.Twodisnticmorphologicandfunctionalenitities.Am

RevRespirDis1991;144:1385-1390.

41 Cassart M, Pettiaux N, Gevenois PA, Paiva M, Estenne M. Effect of chronic

hyperinflation on diaphragm length and surface area. Am J Respir Crit Care Med

1997;156:504-508.

42NinaneV,GoriniM,Adverseeffectsofhyperinflationonparasternalintercostals.JApll

Physiol1994;77:2201-2206.

43GüellR,CasanP,SangenisM,MoranteF,BeldaJ,GuyattGH.Qualityoflifeinpatients

with chronic respiratory disease: the Spanish version of the Chronic Respiratory

Questionnaire.EurRespirJ1998;11(1):55-60

44Ferrer M, Alonso J, Prieto L. Validity and reliability of the St. Georges Respiratory

Questionnaireafteradaptationtoadifferentlanguageandculture.TheSpanishexample.

EurRespirJ1996;9:1160-1166.

45FletcherC,PetoR.Thenaturalhistoryof chronicairflowobstruction.Br JMed1977;

1:1645-1648.

46 Naunheim KS, Ferguson MK. The current status of lung reduction operations for

emphysema.AnnThoracSurg1996;62:601-612

47Cotton DJ, Soporkar GR; Graham BL. Diffusing capacity in the clinical assessment of

chronicairflowlimitation.MedClinNorthAm1996;80:549-569.

Bibliografía

TesisDoctoral 142

48Pawels R, Buist S, Calverley P, Jenkins C, Hurd S.Global Strategy for the Diagnosis ,

Management, and Prevention of Chronic Ostructive Pulmonary Disease. NHLB/WHO

Global InitiativeforChronicObstructiveLungDisease(GOLD)WorkshopSummary.AmJ

RespirCritCareMed2001;163:1256-1276.

49 Miyamoyo S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Fujita M, et al. Clinical

correlates aln prognostic significance o 6 minute walk in patients with pulmonary

hipertensión.Comparisonwithcaridiopulmonaryexercisetesting.AmJRespirCritCare

Med2001;161:487-492.

50 Hajiro T, Nishimura K, Tsukino M. Ikeda A, Koyama H, Izumi T, Comparison of

discriminative properties among disease specific questionnaires for measuring health-

relatedqualityoflifeinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.AmJRespir

CritCareMed1988;157:785-790.

51ScholsAM,SlangenJ,VolovicsL,etal.Weighlossisreversiblefactorintheprognosisof

chronicobstructivepulmonarydisease.AmJRespirCritCareMed1998;157:1791-1797

52CelliR.B.,CoteCG,MarinJM,CasanocaC,MontesdeOcaM,MendezRA,PintoPlataV,

Howard JC. The Body-Mass Index, AirflowObstrucción, Dyspnea, and Exercise Capacity

IndezinChronicObstructivePulmonaryDisease.NEnglJMed2004;350:10:1005-12

53Grupo de Trabajo de GesEPOC. Guía española de la EPOC (GesEPOC). Actualización

2014.ArchBronconeumol.2014;50(Supl1):1-16.

54 Baloira A. Which is the optimal bronchodilator therapy for chronic obstructive

pulmonarydisease?ExpertRev.Respir.Med.7(2Suppl.)17-24(2013).

55AlfagemeMichavila, I et al. Fármacos anticolinérgicos. Arch Bronconeumol. 2007; 43

Supl4:3-10.

Bibliografía

TesisDoctoral 143

56 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global

Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014. Disponible en

http://www.goldcopd.org/.

57KayleighMKewetal. Long-actingbeta2-agonists for chronicobs- tructivepulmonary

disease.CochraneDatabaseofSystematicRe-views2013, Issue10.Art.No.:CD010177.

DOI:10.1002/14651858.

58 C. Casanova Macarioa, I. García-Talavera Martínb, JP. de Torres Tajés Arch

Bronconeumol.2005;41Supl3:24-32

59Barberà JA,Peces-Barba G,Agustí AG,Izquierdo JL,Monso E,Montemayor T,et al. Guía

clínicaparaeldiagnósticoytratamientodelaenfermedadpulmonarobstructivacrónica.

ArchBronconeumol,37(2001),pp.297-316

60 Pawels R,Buist SA,Calverley P,Jenkins C,Hurd S. Global strategy for the diagnosis,

management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO

GlobalInitiativeforChronicObstructivePulmonaryDisease(GOLD).Workshopsummary.

AmJRespirCritCareMed,163(2001),pp.1256-76

61CelliBR,MacNeeW.StandardsforthediagnosisandtreatmentofpatientswithCOPD:a

summaryoftheATS/ERSpositionpaper.EurRespirJ,23(2004),pp.932-46

62 Marín JM,Carrizo SJ,Gascón M,Sánchez A,Gallego B,Celli BR. Inspiratory capacity,

dynamic hyperinflation, breathlessness and exercise performance during the 6-minute-

walk test in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 163

(2001),pp.1395-9

63Fletcher CM,Elmes PC,Wood CH. The significance of respiratory symptoms and the

diagnosisofchronicbronchitisinaworkingpopulation.BrMedJ,1(1959),pp.257-66

Bibliografía

TesisDoctoral 144

64 Fletcher CM. Standarised questionnaire on respiratory symptoms: a statement

prepared and approved by theMRCCommittee on theAetiology of Chronic Bronchitis

(MRCbreathlessnessscore).BrMedJ,2(1960),pp.1665

65Casanova C,Cote C,De Torres JP,Aguirre-Jaime A,Marín JM,Pinto-Plata V,et al. The

inspiratory lungcapacityratiopredictsmortality inpatientswithCOPD.AmJRespirCrit

CareMed,171(2005),pp.591-7

66BorgGAV.Psychophysicalbasisofperceivedexertion.

MedSciSportExerc,14(1982),pp.377-81

67ATSStatement.Guidelinesforthesix-minutewalktest.AmJRespirCritCareMed,166

(2002),pp.111-7

68MahlerDA,HorowitzMB.Perceptionofbreathlessnessduringexerciseinpatientswith

respiratorydisease.MedSciSportsExerc,26(1994),pp.1078-81

69GüellR,CasanP,SangenisM,MoranteF,BeldaJ,GuyattGH.Qualityoflifeinpatients

with chronic respiratory disease: the Spanish version of the Chronic Respiratory

Questionnaire.EurRespirJ1998;11(1):55-60

70MeeK P, Schwartzstein R, Adams L, et al. Dyspnea. Mechamisms, assessment, and

management:aconsensusstatement.AmJRespirCritCareMed1999;159:321-340

71 Mahler D, Weinberg F, Wells C, et al. The measurement of dyspnea. Contents,

interobserver agreement, and physiologic correlates of two new clinical indexes. Chest

1985;6:751-758

72GuyattG,TownsensM,BermanL,etal.Qualityoflifeinpatientswithchronicairflow

limitation.BrJ.DisChest1987;81:45-54)

Bibliografía

TesisDoctoral 145

73GuyattG,BermanL,TownsendM,etal.Ameasureofqualityoflifeforclinicaltrialsin

chroniclungdiseases.Thorax1987;42:773-778

74104 Ferrer M, Alonso J, Prieto L, Plaza V, Monso E, Marrades E et al. Validity and

reabilityoftheStGeorge’sRespiratoryQuestionnaireafteradaptationtoadifferentlan-

guajeandculture:theSpanishexample.EurRepirJ1996;9:1160-6.

75Mphil MM, Barley EA, Spencer S, Jones PW. Develop- ment and validation of an

improvedCOPD-SpecificversionoftheSt.GeorgeRespiratoryQuestionnaire.Chest2007;

132;456-63.

76SciurbaFC,RogersRM,KeenanRJ,SlivkaWA,GorcsanJ,FersonPF,etal.Improvement

in pulmonary function and elastic recoil afte lung-reduction surgery for diffuse

emphysema.NEnglMed1996;334:1095-1099.

77 Benditt JO, Wood DE, McCool FD, Lewis S, Albert RK, Changes in breathing and

ventilatorymusclerecruimentpatterns inducedbylungvolumereductionsurgery.AmJ

RespirCritCareMed1997;155:279-284.

78BlochKE,ZhangYLiJ,BigisserR,KaplanV,WederW,RussiEW.Effectofsurgicallung

volume reductiononbreathingpattern in severepulmonary emphysema. . Am J respir

CritCareMed1997;156:553-560

79Fessler HE. Permut S, Lung Volume reduction surgery and air flow limitation. Am J

RespirCritCaremed1998;157:715-722.

80Martinez FJ, Montes de la OcaM,Whyte RI, Stetz J, Gay SE, Celli BR, Lung volume

reductionsurgeryimprove,dynamichyperinfalation,andrespiratorymusclefunction.Am

JRespirCritCareMED.1997;155:1984-1990

Bibliografía

TesisDoctoral 146

81CassartM,HamacherJ,VerbantY,WildermuthS,RitscherD,RussiEW,etal.Effectsof

lung volume reduction surgery for emphysema on diaphragma dimensions and

configuration.AmJRespirCritCareMed2001;163:1771-1175.

82GelbAF,McKennaRJ,BrennerM,FischelR,ZhamelN,ScheinMJ.Serial lungfunction

and elastic recoil 2 years after lung volume reduction surgery for emphysema. Chest

1998:113:1497-506

83FergusonGT,FernándezE,ZamoraMR,PomeranzM,Buchholz J,MakeBJ. Improved

exercise performance following luna volume redcution surgery in emphysema. Am J

RespirCritCareMed1998;157:1195-11203.

84Harms CA, Babcock SR, McClaran SR, Pegelow DF, NickeleWB, et al. J Appl Physiol

1997;82:1573-1583

85National Emphysema Treatment Trial ResearchGroup. A randomized trial comparing

lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema N Engl J

Med.,348(2003),pp.2059-207386National Emphysema Treatment Trial Research Group. Patients at high risk of death

afterlung-volume-reductionsurgery.NEnglJMed.2001;345:1075–83.

87NaunheimKS.Lungvolumereductionsurgery:Avanishingoperation?JThoracCardiovasc

Surg.2007;133:1412–3.

88Kotloff RM. Does lung transplantation confer a survival benefit? Curr Opin Organ

Transplant.2009;14(5):499-503.

89Lahzami S, Aubert JD. Lung transplantation for COPD - evidence-based? Swiss Med

Wkly.2009;139(1-2):4-8

Bibliografía

TesisDoctoral 147

90 Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary

disease.Lancet.2004;364(9435):709-21.

91Lawrence EC. Lung transplantation for COPD: one lung, two lungs, or none? Lancet.

2008;371(9614):702-3.

92 Marulli G, Rea F. Lung transplantation for emphysema. Transplant Proc.

2008;40(6):2006-9.

93 Groen H, van der Bij W, Koeter GH, TenVergert EM. Cost-effectiveness of lung

transplantation in relation to type of end-stage pulmonary disease. Am J Transplant.

2004;4(7):1155-62.

94ThabutG,RavaudP,ChristieJD,CastierY,FournierM,MalH,etal.Determinantsofthe

survival benefit of lung transplantation in patients with chronic obstructive pulmonary

disease.AmJRespirCritCareMed.2008;177(10):1156-63.

95DeMeester J, Smits JM, Persijn GG, Haverich A. Listing for lung transplantation: life

expectancy and transplant effect, stratified by type of end-stage lung disease, the

Eurotransplantexperience.JHeartLungTransplant.2001;20(5):518-24

96CharmanSC,SharplesLD,McNeilKD,WallworkJ.Assessmentofsurvivalbenefitafter

lungtransplantationbypatientdiagnosis.JHeartLungTransplant.2002;21(2):226-32.

97Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Edwards EB, Novick RJ. Effect of diagnosis on

survival benefit of lung transplantation for end-stage lung disease. Lancet.

1998;351(9095):24-7.

98StavemK,BjortuftO,BorganO,GeiranO,BoeJ.Lungtransplantationinpatientswith

chronic obstructive pulmonary disease in a national cohort is without obvious survival

benefit.JHeartLungTransplant.2006;25(1):75-84.

Bibliografía

TesisDoctoral 148

99GaspariniS,ZuccatostaLetal.BronchoscopicTreatmentofEmphysema.Stateofthe

Art.Respiration2012;84:250–263

100L.SeijoMaceiras.ArchBronconeumol.2011;47(4):167–168

101SnellGI,HolsworthL,BorillZL,etal:Thepotential forbonchoscopic lungvolumere-

ductionusingbronchialprostheses:apilotstudy.Chest2003;124:1073–1080.

102Toma TP, Hopkinson NS, Hiller J, et al: Bronchoscopic volume reduction with valve

implantsinpatientswithsevereemphysema.Lancet2003;361:931–933.

103WanIYP,TomaTP,GeddesDM,etal:Bron-choscopiclungvolumereductionforend-

stageemphysema.Reportonthefirst98patients.Chest2006;129:518–526.

104MitnzerW:Collateralventilation;inCrystalRG(ed):TheLung:ScientificFoundations.

NewYork,RavenPress,1991,pp1053–1063.

105MorrellNW,WignallBK,BiggsT,etal:Col-lateralventilationandgasexchangeinem-

physema.AmJRespirCritCareMed1994;150:635–641.

106 Strange C, Herth FJ, Kovitz KL, et al: Designof the Endobronchial Valve for

EmphysemaPalliationTrial(VENT):anonsurgicalmethodoflungvolumereduction.BMC

PulmMed2007;7:10.

107SciurbaFC,ErnstA,HerthFJF,etal:Aran-domizedstudyofendobronchialvalvesfor

advancedemphysema.NEnglJMed2010;363:1233–1244.

108HerthFJF,NoppenM,ValipourA,etal:Ef-ficacypredictorsoflungvolumereduction

withZephyrvalvesinaEuropeancohort.EurRespirJ2012;39:1334–1342.

Bibliografía

TesisDoctoral 149

109SciurbaFC,ErnstA,HerthFJF,etal:Arandomizedstudyofendobronchialvalves for

advancedemphysema.NEnglJMed2010;363:1233–1244.

110HerthFJF,NoppenM,ValipourA,etal:Efficacypredictorsof lungvolumereduction

withZephyrvalvesinaEuropeancohort.EurRespirJ2012;39:1334–1342.

111SternmanDH,MehtaAC,WoodDE,etal:Amulticenterpilotstudyofabronchialvalve

forthetreatmentofsevereemphysema.Respiration2010;79:222–233.

112NinaneV,GeltnerC,BezziM,etal:Multi-centreEuropeanstudyforthetreatmentof

advancedemphysemawithbronchialvalves.EurRespirJ2012;39:1319–1325.

113EberhardtR,GompelmannD,SchuhmannM,etal:Completeunilateralversuspartial

bilateral endoscopic lung volume reduction in patientswith bilateral lung emphysema.

Chest2012,E-pubaheadofprint.

114MantriS,MacaraegC,ShettyS,etal:Mea-surementofcollateralflowinthelungwith

adedicatedendobronchialcathetersystem.JBroncholInterventPulmonol2009;16:141–

144

115GompelmannD,EberhardtR,MichaudG,etal:Predictingatelectasisbyassessmentof

collateral ventilation prior to endobronchial lung volume reduction: a feasibility study.

Respiration2010;80:419–425.

116Ingenito EP, Berger RL, Henderson AC, et al: Bronchoscopic lung volume reduction

usingtissueengineeringprinciples.AmJRespirCritCareMed2003;167:771–778.

117Pinto-PlataV,Reilly J,RafaelyY,etal:Bio- logic lungvolumereductionforadvanced

emphysema.Chest2006,MeetingoftheAmericanCollegeofChestPhysicians,SaltLake

City,October2006.

Bibliografía

TesisDoctoral 150

118Reilly J, Washko G, Pinto-Plata V, et al: Bio- logical lung volume reduction. A new

bronchoscopictherapyforadvancedemphysema,Chest2007;131:1108–1113.

119CrinierGJ,Pinto-PlataV,StrangeC,etal:Biologiclungvolumereductioninadvanced

upperlobeemphysema:phase2results.AmJRespirCritCareMed2009;179:791–798

120HerthFJF,GompelmannD,StanzelF,etal:Treatmentofadvancedemphysemawith

emphysematouslungsealant(AeriSeal).Respiration2011;82:36–45.

121http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01449292.

122HerthF,EberhardtR,ErnstA:Pilotstudyofanimprovedlungvolumereductioncoilfor

thetreatmentofemphysema.AmJRespirCritCareMed2009;179:A6160.

123Herth FJF, Eberhard R, Gompelmann D, et al: Bronchoscopic lung volume reduction

withadedicatedcoil:aclinicalpilotstudy.TherAdvRespirDis2010;4:225–231.

124 Slebos DJ, Klooster K, Ernst A, et al: Bronchoscopic lung volume reduction coil

treatmentofpatientswithsevereheterogeneousemphysema.Chest2011,E-pubahead

ofprint.

125Miyazawa H, Noto H, Tniguchi H, et al: Bronchoscopic lung volume reduction using

silicone spigots in patients with severe em- physema. XIII World Congress for Bron-

chology,Barcelona,June2004,abstractp17.

126Watanabe Y, Fujii H,Morichika D, et al: Bronchial occlusionwith endoscopicWata-

nabe spigots on pulmonary diseases and bronchoscopic lung volume reduction. 16th

WorldCongressforBronchology,Budapest,June2010,abstractp66.

127MiyazawaH,YamamotoY,ShinnoH,etal:Bronchoscopiclungvolumereductionwith

new silicone valve in patients with advanced emphysema and giant bulla. 16thWorld

CongressforBronchology,Budapest,June2010,abstractp68.

Bibliografía

TesisDoctoral 151

128Galluccio G, Lucantoni G: Bronchoscopic lung volume reduction for pulmonary em-

physema:preliminary experiencewith anewNovatechendobronchial siliconeone-way

valve.InteractCardioVascThoracSurg2010;11:213–215.

129EmeryMJ, Eveland RL, Eveland K, et al: Am J Respir Crit CareMed 2010;182:1282–

1291.

130EmeryMJ, Laurent L, Couetil DVM, et al: Lung volume reduction by bronchoscopic

thermalvaporablation.Chest2007;132:439s.

131Snell G, Hopkins P,Westall G, et al: A feasibility and safety study of bronchoscopic

thermal vapor ablation: a novel emphysema therapy. Ann Thorac Surg 2009;88:1993–

1998.

132SnellG,HerthFJF,HopkinsP,etal:Bron-choscopicthermalvaporablationtherapyin

themanagementofheterogeneousemphy-sema.ERJ2012;39:1326–1333.

133Gompelmann D, Heussel CP, Eberhardt R, et al: Efficacy of bronchoscopic thermal

vapor ablation and lobar fissure completeness in patients with heterogeneous

emphysema.Respiration2012;83:400–406.

134Shah PL, Slebos DJ, Cordoso PFG, et al: Bronchoscopic lung-volume reduction with

Exhale airways stents for emphysema (EASE trial): randomised, sham controlled,multi-

centretrial.Lancet2011;378:997–1005.

135http://www.broncus.com/patients.asp.

136García-RíoFetal.NormativaSEPARdeEspirometría.ArchBroncneumol.2013;49(9):

388-40

Bibliografía

TesisDoctoral 152

137(KimWD, EidelmanDH, Izquierdo JL, GhezzoH, SaettaMP, CosioMG. Centrilobular

and panlobular emphysema in smokers. Two distinct morphological and functional

entities.AmRevRespirDis1991;144:1385-390.)

138Cettietal.CollateralVentilation.Thorax2006;61:371-373

139 Kohn HN. Zur Histologie des indurirenden fibrinosen Pneumonia. Munch Med

Wochenschr1893;40:42–5.

140 Lambert MW. Accessory bronchiole-alveolar communications. J Pathol Bacteriol

1955;70:311–4.

141Martin H. Respiratory bronchioles as the pathway for collateral ventilation. J Appl

Physiol1966;21:1443–7.

142HoggJC,MacklemPT,ThurlbeckWM.Theresistanceofcollateralchannelsinexcised

humanlungs.JClinInvest1969;48:421–31.

143TerryPB,TraystmanRJ,NewballHH,etal.Collateralventilationinman.NEnglJMed

1978;298:10–5.

144 Lindskog GE, Bradshaw HH. Collateral respiration: the chemical composition and

volumeofthecollaterallyrespiredgases.AmJPhysiol1934;108:581–92.

145(FrankC.Sciurba,M.D.,ArminErnst,M.D.,FelixJ.F.Herth,M.D.,CharlieStrange,M.D.,

Gerard J.Criner,M.D.,CharlesH.Marquette,M.D.,Ph.D.,KevinL.Kovitz,M.D.,M.B.A.,

Richard P. Chiacchierini, Ph.D.,Jonathan Goldin, M.D., Ph.D., and Geoffrey McLennan,

M.D.,Ph.D.,fortheVENTStudyResearchGroupNEnglJMed2010;363:1233-44)

146Innes Y. P. Wan, Tudor P. Toma, Duncan M. Geddes, Greg Snell, Trevor Williams,

FedericoVenutaandAnthonyP.C.YimChest2006;129;518-526.

Bibliografía

TesisDoctoral 153

147 Mordechai R. Kramer, MD, FCCP; Yael Refaely, MD; Nimrod Maimon, MD; Dror

Rosengarten,MD;andOrenFruchter,MDCHEST2012;142(5):1111–1117

148KotechaS,WestallG,HolsworthL,etal.Long-termoutcomesfrombronchoscopiclung

volume reduction using a (bronchial prosthesis. Respirology 2011; 16: 167–173.).

Bronchoscopiclungvolumereductionwithadedicatedcoil:aclinicalpiloTherAdvRespir

Dis(2010)4(4)225-2

149Hopkinson N, Tudor T, et al. Effect of Bronchoscopic Lung Volume Reduction on

DynamicHyperinflationandExerciseinEmphysema.AmJRespirCritCareMedVol171.

453–460,2005

150JanSlebos,KloosterK,etal.BronchoscopicLungVolumeReductionCoilTreatmentof

PatientsWithSevereHeterogeneousEmphysema.CHEST2012;142(3):574–582

151 Ingenito E, Wood E, Utz J. Bronchoscopic Lung Volume Reduction in Severe

Emphysema.ProcAmThoracSocVol5.pp454–460,2008

152Hartman J, Marike H, et al. Daily physical activity after bronchoscopic lung volume

reduction:apilotstudy.EurRespirJ2012;40:1566–1580

153 Troosters T, Gosselink R, Janssens W, et al. Exercise training and pulmonary

rehabilitation:newinsightsandremainingchallenges.EurRespirRev2010;19:24–29)

154Langer D, Gosselink R, Pitta F, et al. Physical activity in daily life 1 year after lung

transplantation.JHeartLungTransplant2009;28:572–578