Hormonas locales, inflamación y reacciones inmunitarias

REACCIÓN INFLAMATORIA AGUDA. “Reacción inflamatoria aguda” son los fenómenos que acontecen en tejidos en respuesta a un patógeno invasor (microorganismo) o a una sustancia nociva.. Tiene dos componentes: respuesta innata no adaptativa y respuesta inmunitaria específica o adaptativa.. Son reacciones de carácter protector, tienen valor de supervivencia; cuando se manifiestan de forma inapropiada, son perjudiciales.. El resultado puede ser la curación con o sin cicatrización o, si el patógeno o la sustancia nociva persiste, la inflamación crónica.. Los procesos patológicos que requieren tratamiento farmacológico implican procesos inflamatorios.

Cuatro cascadas enzimáticas que se activan cuando sale plasma hacia tejidos como resultado de aumento de permeabilidad

vascular en zona de inflamación

Fenómenos iniciales en una reacción inflamatoria aguda local

Respuesta innata no adaptativa I

• La respuesta innata, es inmediata a una infección, con un componente ligado a la respuesta inmunológica específica y elementos celulares y vasculares no inmunológicos. Los mediadores se generan en células y plasma y modifican y regulan fenómenos celulares y vasculares.

• Macrófagos tisulares reconocen, mediante receptores codificados por ADN específicos, determinados patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP) en microorganismos; la interacción desencadena la liberación de citoquinas: interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNF-α) y diversas quimiosinas.

Respuesta innata no adaptativa II

• IL-1 y TNF-α actúan localmente en células endoteliales de vénulas poscapilares produciendo:

- dilatación vascular y exudación de líquido

- expresión de moléculas de adherencia en las superficies celulares.

. El exudado contiene los componentes enzimáticos que dan lugar a mediadores inflamatorios: bradicinina del sistema de cininas, C5a y C3a del sistema de complemento; el complemento también origina componentes con capacidad de lisis bacteriana

. C3a y C5a estimulan mastocitos plasmáticos por liberar histamina, lo que dilata las arteriolas locales.

Respuesta innata no adaptativa III

• La lesión tisular local y las citoquinas proinflamatorias liberan eicosanoides: prostaglandinas I2 y E2 (vasodilatadoras) y leucotrieno B4 (quimiotaxina).

• Las citoquinas estimulas la síntesis de óxido nítrico (vasodilatador, aumentando la permeabilidad vascular).

• Los leucocitos se unen a moléculas de adherencia y a continuación migran hacia la zona donde se encuentra el patógeno (atraídos por quimiosinas, IL-8, C5a, leucotrieno B4), donde tiene lugar la fagocitosis y la muerte de bacterias.

Las fases de inducción y efectora de la activación de linfocitos con los lugares de acción de los inmunodepresores

La activación de un linfocito T por una célula presentadora de antígenos

Respuesta adaptativa I

• La respuesta innata adaptativa o específica mejora la eficacia de las respuesta innatas no inmunolégicas. Presentan dos fases: i) componentes mediados por anticuerpos y ii) componentes mediados por células

• En la fase de inducción, los linfocitos T no diferenciados que llevan el correceptor CD4 o el CD8 se presentan con el antígeno, lo que hace que proliferen:

- Los linfocitos CD8 proliferan y se convierten en kinfocitos T citotóxicos, que pueden destruir células infectadas con virus

- Los linfocitos con CD4 son estimulados por citoquinas para dar lugar a linfocitos Th1 o Th2

Respuesta adaptativa II

- Los linfocitos Th1 proliferan, transformándose en células que liberan citoquinas activadoras de macrófagos; estas células junto con los linfocitos T citotóxicos controlan las respuestas mediadas por células

- Algunos se transforman en células de memoria - Los linfocitos Th2 controlan fundamentalmente

respuestas mediadas por anticuerpo; interactuando con linfocitos B, que proliferan dando lugar a células plasmáticas secretoras de anticuerpos y células de memoria

. La fase efectora respuestas mediadas por anticuerpos y células

. Los anticuerpos proporcionan: - activación más selectiva de la cascada del complemento - fagocitosis más efectiva de los microorganismos - unión efectiva a parásitos miticelulares,

Respuesta adaptativa III

- neutralización de algunos virus y toxinas bacterianas

. Las reacciones celulares implican:

- los linfocitos T citotóxicos CD8 interactúan con y destruyen a células infectadas por virus

- linfocitos T CD4+ que liberan citoquinas; las citoquinas permiten que los macrófagos destruyan los patógenos intracelulares tales como el bacilo de la tuberculosis

- células de memoria que son células preparadas para reaccionar rápidamente frente al antígeno que genera el clon celular la siguiente ves que se entra en contacto con un microorganismo portador de dicho antígeno

Respuesta adaptativa IV

• Las reacciones inmunitarias que se desencadenan de forma inadecuada se denominan reacciones de hipersensibilidad; son la base de las enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, enfermedades provocadas por reacciones inmunitarias dirigidas frente a los tejidos del propio huésped

• Los antiinflamatorios e inmunodepresores se utilizan cuando se ha desencadenado de forma inadecuada una respuesta inmunitaria o inflamatoria

Histamina I

• Enzima básica almacenada en gránulos en mastocitos y basófilos que se secreta cuando los componentes C3a y C5a del complemento interactuan con receptores de membrana específicos, o cuando un antígeno reacciona con una IgE fijada a la célula.

• Actua sobre receptores H1, H2, o H3. en células diana.• Efectos en humanos:• - estimulación de secreción gástrica (H2)• - contracción de la mayor parte de músculo liso

excepto el vascular• - estimulación cardiaca (H2)• - vasodilatación• - aumento de la permeabilidad vascular

Algunos mediadores de la inflamación aguda y sus efectos

Mediador Vasodilatación Permeabilidad Quimiotaxis Dolor

vascular

__________________________________________________________

Histamina ++ ↑↑↑ - -

Serotonina +/- ↑ - -

Bradicinina +++ ↑ - +++

Prostaglandinas +++ ↑ +++ +

Leucotrienos - ↑↑↑ +++ -

__________________________________________________________

Mediadores de inflamación crónica

Mediador Fuente Efecto primario________________________________________________________IL-1 -2 y -3 Macrófago Activación de lisfocitos, Linfositos T producción de prostaglandinasGM-CSF Leucocitos T Activación de macrófagos Células endoteliales Granulositos FibroblastosTNF-α Macrófagos Producción de prostaglandinasInterferones Macrófagos Varios Células endoteliales Linfocitos TPDGF Macrófagos, fibroblastos Quimiotaxis Células endoteliales Proliferación de fibroblastos

Histamina II

• Si se inyecta por vía intradérmica, la histamina provoca la “triple respuesta”: enrojecimiento por vasodilatación local, habón por acción directa sobre los vasos sanguíneos y vasodilatación, y un halo por un reflejo “oxónico” en los nervión sensitibos que liberan un péptido mediador.

• Acciones fisiológicas:• - como estimulador de la secreción gástrica

(antagonistas de receptores H2)• - como mediador de reacciones de hipersensibilidad

de tipo 1, como urtuícaria y polinosis (antagonistas de receptores H1).

• Existen receptores H3 en zonas presinápticas que inhiben la liberación de diversos neurotransmisores.

Diagrama resumen de mediadores inflamatorios derivados de fosfolípidos, con una breve descripción de sus acciones y lugares

de acción de fármacos antiinflamatorios

Mediadores inflamatorios derivados de fosfolípidos

• Los metabolitos del araquidonato son “eicosanoides”. Los glucocorticoides inhiben la transcripción del gen de ciclooxigenasa-2, que es inducida en las células inflamatorias por mediadores inflamatorios. Los efectos de la PGE2 dependen de cuál de los tres receptores de esta prostanoide se active.

• (AINE, antiinflamatorio no esteroide; HETE, ácido hidroxieicosatretranoico; HPETE, ácido hidroxiperoxieicosatetranoico; LT, leucotrieno; PAF, factor activador de plaquetas; PG, prostaglandina; TX, tromboxano.

Biosíntesis de leucotrienos a partir de ácido araquidónico

HETE, ácido hidroxieicosatetranoico; HPETE, ácido hidroperoxieicosatetranoico

Esque de estructura de los fosfolípidos y lugar de acción de fosfolipasas. Liveración de un paso

Vías de liberación de araquidonato a partir de fosfolípidos mediante el proceso de dos pasos

Mediadores derivados de fosfolítidos

• Eicosanoides (prostanoides y leucotrienos) y factor activador de plaquetas.

• Los eicosanoides derivan del araquidonato que se puede liberar de fosfolípidos (PL), bien en un paso por la PLA2 ó en dos pasos: PLC seguido de diacilglicerol lipasa. El araquidonato puede ser metabolizado por una de dos ciclooxigenasas para dar lugar a prostanoides, o por la 5-lipoxigenasa a varios leucotrienos.

• El PAF deriva de los fosfolípidos por acción de PLA2 y origina liso-PAF, el cual se acetila para dar lugar a PAF.

Prostanoides I

• Prostanoides: Prostaglandinas (PG) y leucotrienos (TX)

• La ciclooxigenasa actúa sobre araquidonato para producir endoperóxidos cíclicos: COX-1, una enzima constitutiva, y COX-2, que es inducida en células inflamatorias por estímulos inflamatorios.

• La PGI2 (prostaciclina), que procede fundamentalmente del endotelio vascular, actúa sobre receptores IP. Induce vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria.

• El TXA2, procede de plaquetas y actúa sobre receptores TP. Induce agregación plaquetaria y vasoconstricción.

Prostanoides II

• PGE2: respuesta inflamatoria y es mediador de fiebre.• Efectos principales:• - receptores EP1: contracción de músculo lido bronquial y

aparato digestivo• - receptos EP2: relajación de músculo liso bronquial, aparato

digestivo y vascular• - receptores EP3: inhibe la secreción ácida gástrica, incrementa

la secreción mucosa gástrica, contracción de útero grávido y múscolo liso digestivo, inhibición de lipólisis y liberación de neurotransmisores autónomos.

• PGF2α, actúa en receptores FP, en músculo liso y cuerpo luteo. Induce contracción uterina.

• PGD2 deriva de mastocitos, actúa en receptores DP. Induce vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria.

Aplicaciones clínicas de prostaglandinas

• Ginecológicas y obstétricas:• - Para finalizar embarazo: gemeprost o misoprostol• - Inducción de parto: dinoprostone o misoprostol• - Para hemorragia postparto: carboprost• Digestivas:• - Prevención de úlcera péptica en usuarios de antiinflamatoris no

esteroideos: misoprostol• Cardiobasculares:• - Mantenimiento de permeabilidad de conducto arterioso en

bebes con malformación cardiaca congénita: alprostadil• - Para inhibir la agregación plaquetaria durante la hemodiálisis:

PGI2 (epoprostenol) se usa por contraindicación de heparina y en hipertención pulmonar primaria.

• Oftalmológicas:• - Glaucoma de ángulo abierto: colirios de latanoprost

Leucotrienos

• 5-lipooxigenasa actúa sobre ácido araquidónico para producir

5-hidroperoxieicosatetranoico (5-HPETE), que se convierte en leucotrieno (LT) A2, a partid de este LTB4 y LTC4, LTD4 y LTE4 que tienen aminoácidos incorporados a su estructura.

. LTB4 en sus receptores induce adherencia, quimiotaxis y activación de polimorfos y monocitos, y estimula la proliferación y síntesis de citoquinas en macrófagos y linfocitos.

. Los cisteinil leucotrienos producen:

- contracción de músculo liso bronquial

- vasodilatación de la mayoría de los vasos, pero con vasoconstricción coronaria

. LTB4 especialmente importante en asma

Evolución de la acción de los cisteinil leucotrienos e histamina sobre conductancia específica de las vías respiratorias en seis sugetos

normales

Factor activador de plaquetas (PAF)

• Liberado indirectamente de muchas células inflamatorias, activadas por la actividad de fosfolipasa A2 y actúa sobre receptores de numerosos tipos de células.

• Las acciones farmacológicas incluyen: vasodilatación, aumento de permeabilidad vascular, atracción de leucocitos (eosinófilos), activación de leucocitos, activación y agregación de plaquetas y espasmogenia de músculo liso.

• Mediador de inflamación e interviene en la hiperreactividad bronquial y en fase retardada de asma

Generación y degradación de bradicinina

Síntesis y degradación del factor activador de plaquetas (PAF)

Estructura del factor activador de las plaquetas

Estructura de bradicinina y algunos de sus antagonistas

Bradicinica

• Nonapéptido, obtenido del cininógeno, una

α-globulina plasmática por acción de calicreina (enzima proteolítica)

• Acciones farmacológicas:• - vasodilatación (dependiente del endotelio, causada

por la generación de oxido nítrico junto con activación de fosfolipasa A2, liberandose prostaglandina I2)

• Aumento de permeabilidad vascular• Estimulación de terminaciones nerviosas dolorosas,

estimulación del transporte iónico epitelial y la secreción de líquido en vías respiratorias y aparato digestivo

Citoquinas

• Péptidos liberados de células inmunitarias e inflamatorias para que regulen su acción.

• Esta superfamilia incluye interferones, interleucinas, factor de necrosis tumoral (TNF), factores de crecimiento, quimiocinas y factores estimuladores de colonias.

• Actúan en una red de interconecciones sobre leucocitos, células de endotelio vascular, mastocitos, fibroblastos,, células madre hematopoyéticas y osteoclastos, controlando la proliferación, diferenciación y la activación mediante mecanismos autocrinos o paracrinos.

• Interleucina-1 y TNF-α son citocinas inflamatorias primarias que inducen la formación de otras citocinas.

• Interferonas (IFN) α y β tienen actividad antivirica y IFNα se usa como coadyuvante en el tratamiento de infeccciones virales. IFNγ de utilidad en esclerosis múltiple funciona como inmunorregulador