El dolor, la inflamacióny su impacto en la artritis reumatoide y la artrosis

En la vida, todos los comportamientos posibles se resumen en dos:1

Buscar placer y evitar el dolor.

La neurocientífica del Instituto Tecnológico de Massachusetts, Kay Tye, comparte estudios que muestran que los circuitos cerebrales que controlan las experiencias positivas y negativas están conectados y pueden anularse unos a otros.1

Las experiencias dolorosas debilitan la capacidad para procesar nuevas sensaciones agradables, lo cual tiene importantes implicaciones para el estudio de trastornos como la ansiedad y la depresión.1

El dolor, en particular el que no cesa, cambia a una persona, y muy rara vez para bien. La reacción inicial al dolor suele ser el miedo: ¿qué es lo que tengo? ¿Es curable? Pero el dolor que no logra responder al tratamiento da paso a la ansiedad, la depresión, la ira y la irritabilidad.2

Cuando nos preguntamos qué es el dolor, por lo general lo relacionamos con algo que nos puede lastimar o nos está haciendo daño. La Sociedad Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) lo define como:3

“Una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a daño real o potencial”.3

La Organización Mundial de la Salud (OMS) determinó que el alivio del dolor es un derecho fundamental y que incurre en una falta de ética grave aquel profesional de la salud que impida a un ser humano el acceso a la posibilidad de alivio del mismo. La OMS ha dictado los criterios indispensables para un buen control del dolor, entre los que recoge la adecuada formación de los profesionales de la salud y la disponibilidad de fármacos para el tratamiento del dolor.3

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Dolor agudoSíntoma

Un estímulo doloroso es captado por los nociceptores.

Es una respuesta fisiológica ante un estímulo adverso (mecánico, térmico

o químico), asociada a cirugía, traumatismos o enfermedad aguda.4

Sirve de función protectora, como un «signo de alarma».4

Duración menor a un mes.4

Es frecuente en las consultas de atención primaria y en los servicios de

urgencias.4

Produce ansiedad e irritabilidad.4

El dolor es un síntoma multidimensional

Dolor crónicoEnfermedad

Puede persistir después de la lesión.5

Se manifiesta de manera constante (espontáneo), es un fantasma: un dolor

duradero que nunca se apaga.

Ha perdido la función protectora.

Duración mayor de 3 meses.6

Puede ser inflamatorio (provocado por enfermedades como la artritis) o neuropático (que afecta a los nervios, como en algunos

casos de herpes zóster, diabetes o tratamientos de quimioterapia).

Produce depresión5 y alteración del comportamiento.

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Inflamación Concepto

La palabra inflamación deriva del latín inflammare, que significa encender fuego.7

La inflamación:

• Es la respuesta del sistema inmunológico a invasores extraños tales como virus, bacterias,7 venenos, toxinas, etc

• Es útil para destruir, atenuar, mantener localizado al patógeno y al mismo tiempo inicia una serie de acontecimientos que curan y reconstruyen el tejido lesionado8

• El proceso de reparación se inicia durante las fases iniciales de la inflamación, aunque no finaliza hasta que se ha neutralizado el estímulo nocivo8

Si no existiera el proceso inflamatorio, las infecciones se propagarían, las heridas no se curarían nunca y los órganos lesionados presentarían lesiones supurativas de forma permanente.8 Sin embargo, en ciertas situaciones, como en reacciones alérgicas y enfermedades crónicas como artritis reumatoide, aterosclerosis, accidente cerebrovascular, así como en enfermedad cardiovascular, el proceso inflamatorio constituye el mecanismo patogénico básico.9

La inflamación presenta dos fases bien diferenciadas: Aguda y crónica. La inflamación aguda tiene una evolución relativamente breve, la inflamación crónica tiene una duración mayor y se caracteriza por la proliferación de vasos sanguíneos, fibrosis y necrosis tisular.9

La fase aguda de la inflamación se caracteriza por la rápida afluencia y activación de leucocitos en el lugar de infección, además se liberan mediadores inflamatorios: Histamina, serotonina, cininas, prostaglandinas y leucotrienos. Este proceso causa los signos cardinales de inflamación aguda: “Calor, Rubor, Tumor y Dolor”.10

El calor y rubor se deben a las alteraciones vasculares que determinan una acumulación sanguínea en el foco (vasodilatación).10

El tumor se produce por el edema y acúmulo de células inmunes, mientras que el dolor10 es producido por la actuación de determinados mediadores del dolor,10 las prostaglandinas, capaces de provocar la activación de los nociceptores.

El resultado final de la inflamación aguda es la resolución exitosa y reparación de tejido dañado.10

Aunque la inflamación es un mecanismo defensivo para reestablecer la homeostasis, si se descontrola puede ser fuente de numerosas enfermedades11 y predisponer a la autoinmunidad, displasia crónica y daño tisular excesivo.

La artritis reumatoide es un claro ejemplo clínico de este fenómeno, es una enfermedad

autoinmune en la que el cuerpo ataca sus propios tejidos sanos,

articulaciones y órganos,12 generando una inflamación crónica que produce dolor, destrucción de cartílago y del hueso, que pueden conducir a la inhabilidad severa y a cambios sistémicos que afectan

la calidad de vida de quien la padece.

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Proceso inflamatorio y liberación de mediadores

Existen una serie de sustancias que son las que activan a las células del sistema inmune. Estas sustancias son muy importantes ya que son las que darían la señal de inicio de todo el proceso.11

Estas señales pueden ser endógenas, es decir producidas por el propio organismo, como determinadas hormonas, radicales libres, o sustancias producidas por células del sistema inmune, o pueden ser exógenas, es decir producidas por agentes patógenos externos como virus, bacterias, o subproductos de la alimentación.11

Estas señales actúan en las membranas celulares produciendo liberación de fosfolipasa A2 en los leucocitos. Enzima que hidroliza los fosfolípidos de la membrana, liberando ácido araquidónico.

También aumenta la permeabilidad de membrana al Ca++, con lo que se incrementa la concentración de este ión en el citoplasma, lo que favorece la liberación de mediadores que se encontraban preformados, principalmente histamina,10 cininas y factores quimiotácticos.

El ácido araquidónico formado puede seguir dos vías metabólicas, la de la enzima ciclooxigenasa que determina la producción de prostaglandinas (PG) y tromboxanos y la de la lipooxigenasa que conduce a la formación de leucotrienos. Todas estas sustancias de carácter lipídico son mediadores de la inflamación.10

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Artritis reumatoide La artritis cursa con inflamación de las articulaciones, que a su vez produce dolor y dificultad para el movimiento.13

La articulación es la estructura que une los huesos entre sí, son los componentes del esqueleto que nos permiten el movimiento. Las porciones finales de los huesos están recubiertas por superficies lisas que son los cartílagos, que permiten que el rozamiento óseo sea más suave.13

Con el fin de proteger y cubrir estos cartílagos, las articulaciones disponen de su revestimiento entre hueso y hueso, que se denomina membrana sinovial. Dicha membrana produce el líquido sinovial, que lubrica y nutre la articulación.13

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La artritis reumatoide

• Se caracteriza por una inflamación crónica de la membrana sinovial (revestimiento de las articulaciones), que genera dolor continuo, hinchazón, decaimiento, cansancio, pérdida de peso, tumefacción de la articulación y sensación de rigidez (sobre todo por la mañana).13

• El dolor en las articulaciones es la queja más frecuente.13

• Las articulaciones más afectadas: manos y muñecas en el 85-90% de los casos, seguidas de las rodillas y los tobillos, con fuerte dolor y rigidez articular.

• Incidencia mujer-varón 3:114

• Factor hereditario contribuye en 65%. • En la mujer el pico máximo ocurre entre los 40 y 50

años, mientras que en el hombre es un poco más tardío, aunque esta enfermedad puede empezar en cualquier etapa de la vida.

• Síntomas: rigidez matinal, fatiga, dolor, incapacidad funcional y depresión, además de provocar manifestaciones extra-articulares con afección de órganos internos.14

Hay más de 200 tipos diferentes de artritis. Los dos más comunes:

osteoartritis yartritis reumatoide.12

¿Se imagina vivir con un dolor por artritis reumatoide?...

El mundo se le cae encima y pesa. Caminar cinco cuadras parece una tarea titánica, o ir al baño es algo que se piensa dos veces porque esos tres metros van a ser tan dolorosos como escalar el Everest.15

Cada mano tiene 27 huesos. ¡27! Eso significa que en cada mano tenemos más de 20 articulaciones, más de 20 inflamaciones, más de 20 posibilidades de dolor. El problema es que a veces duele tanto la mano que agarrar una taza o levantar los termos grandes es una tarea imposible, duele física y emocionalmente.16

Una paciente con artritis dice: “La artritis me enseñó que nunca sé cómo me voy a levantar mañana, que no sé ni cuánto va a doler, ni cómo”. Por ende estoy “obligada”, “impulsada” y “comprometida moralmente” a apreciar cada segundo de mi presente, sobre todo cuando me siento bien y cuando el dolor casi desaparece.15

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Osteoartritis o artrosisLa artritis y la artrosis son enfermedades que afectan a la articulación.13

El dolor es el principal síntoma de la enfermedad, que limita a quien la sufre a la hora de realizar ejercicio físico o actividades cotidianas.17

La artrosis:

• Es la enfermedad reumática más frecuente.18 • Es una enfermedad producida por el desgaste

del cartílago,18 los huesos de la articulación rozan uno contra el otro causando dolor; las articulaciones crujen y duelen al menor movimiento.

• Suele causar dolor.17 • Es la tercera enfermedad que más demanda

produce en las consultas de atención primaria.17

• La prevalencia de artrosis de rodilla supera el 40% a partir de los 40 años mientras que si hablamos a nivel global más del 30% de los mayores de 60 años presentan artrosis.17

• Afecta, sobre todo, a las articulaciones que sostienen el peso del cuerpo: las caderas, las rodillas, los pies y la columna vertebral. Pero también puede alcanzar a otras, como las de los dedos de las manos.

• La edad es un factor de riesgo. Otros factores que contribuyen son el sobrepeso y la historia familiar de osteoartritis.

A diferencia del desgaste que provoca la artrosis, la artritis reumatoide afecta

el revestimiento de las articulaciones, lo que produce una hinchazón dolorosa que, finalmente, puede causar erosión ósea y

deformidad de la articulación.

CARTÍLAGOTejido que hace de amortiguador al proteger los extremos de los huesos y que favorece el

movimiento de la articulación.

El problema será mayor en el futuro debido al envejecimiento poblacional (primer factor no modificable para desarrollar artrosis) y al aumento del índice de masa corporal (principal factor modificable para desarrollar la enfermedad).17

La calidad de vida se relaciona, en primer lugar, con los síntomas de la artrosis, en este caso el dolor. También con la limitación funcional a largo plazo, sobre todo relacionado con la imposibilidad de poder moverse o poder andar, e incluso puede llegar a impedir las actividades normales del día a día como ducharse, andar o vestirse.17

Por tanto, la limitación funcional que conlleva a la larga empeora muchísimo la calidad de vida.17

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1. Afecta la membrana sinovial18

2. Las principales molestias son: inflamación articular y la limitación para el movimiento

3. Se puede dar a cualquier edad. Es más común entre los 20 y 40 años18

4. Enfermedad autoinmune18

1. Afecta el cartílago18

2. Las principales molestias son: rigidez de corta duración y el dolor.

La inflamación no es común

3. Es una enfermedad relacionada con el desbalance del proceso degenerativo articular. Es más común después de los 40 años

4. Enfermedad predominantemente degenerativa

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Tratamiento La artritis reumatoide requiere de un tratamiento integral, que es de por vida e incluye diversos medicamentos, fisioterapia, ejercicio y, en algunos casos cirugía. Su finalidad consiste en reducir el dolor y la incomodidad, prevenir deformidades y la pérdida de la función articular normal, así como mantener el funcionamiento físico, social y emocional.

• AINES clásicos y AINES selectivos COX2• Corticosteroides19

• Medicamentos antirreumáticos modificadores de enfermedades reumáticas, por ejemplo, el metotrexato19

• Cirugía19

Los AINES son los fármacos que se prescriben más comúnmente. Su principal efecto es reducir el dolor articular y mejorar la función del paciente.20 Fármacos que mediante la inhibición de enzimas COX controlan el proceso inflamatorio y la cascada del dolor. Han demostrado ser más efectivos que placebo en el tratamiento del dolor, funcionalidad y rigidez.

En la actualidad se añade el grupo inhibidor COXIB o inhibidores selectivos COX2 por la organización mundial de la salud.21 Entre los más utilizados se encuentran: celecoxib y etoricoxib.

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Información Para Prescribir Doscoxel®23

I. Denominación distintiva: DOSCOXEL® II. Denominación genérica: Etoricoxib III. Forma farmacéutica y formulación. Forma farmacéutica: Tableta. Cada tableta con-tiene: Etoricoxib 60 mg, 90 mg ó 120 mg Excipiente cbp 1 tableta. IV. Indicaciones terapéuticas. DOSCOXEL® está indicado en: · Tratamiento agudo y crónico de los signos y síntomas de la osteoartritis y de la artritis reumatoide. · Tratamiento de la es-pondilitis anquilosante. · Tratamiento de la artritis gotosa aguda. · Alivio del dolor agudo y crónico. · Tratamiento de la dismenorrea primaria. · Tratamiento del dolor agudo postquirúrgico de moderado a severo asociado con cirugía dental. · Tratamiento del dolor agudo postquirúrgico de moderado a severo asociado a cirugía abdominal gine-cológica. La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de COX2 debe basarse en una evaluación individual de todos los riesgos del paciente (véase VI. PRECAUCIONES GENERALES). V. Contraindicaciones DOSCOXEL® está contraindicado en pacien-tes con: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula. Insuficiencia cardiaca congestiva (clasificación II-IV de la NYHA). Enfermedad cardiaca isquémica establecida, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad vascular cerebral (incluyen-do pacientes que han sido recientemente sometidos a procedimientos de revasculari-zación coronaria o angioplastía). Embarazo, lactancia y menores de 12 años. VI. Pre-cauciones generales Los estudios clínicos sugieren que la clase de los inhibidores selectivos de la COX2 pueden asociarse, respecto a placebo y a algunos AINES (na-proxeno), con incremento en el riesgo de eventos trombóticos (específicamente infar-to del miocardio y accidente vascular cerebral). Como el riesgo cardiovascular de los inhibidores selectivos de la COX2 puede aumentar con la dosis y duración del trata-miento, se debe usar la menor dosis diaria efectiva y por el menor tiempo posible. Se debe reevaluar periódicamente la sintomatología y respuesta al tratamiento de acuer-do a las necesidades del paciente. Los pacientes con factores de riesgo significativos para eventos cardiovasculares (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) sólo deben ser tratados con etoricoxib después de una valoración cuida-dosa. Los inhibidores selectivos de COX2 no son sustitutos del ácido acetilsalicílico para la profilaxis cardiovascular porque carecen de su efecto sobre las plaquetas. Debido a que etoricoxib, un miembro de esa clase, no inhibe la agregación plaquetaria, no se debe suspender el tratamiento antiplaquetario. El riesgo de reacciones adversas gastrointestinales (úlceras u otras complicaciones gastrointestinales) para etoricoxib, otros inhibidores selectivos de la COX2 o AINES, es mayor cuando se toman conco-mitantemente con ácido acetilsalicílico (incluso a dosis bajas). No se ha evaluado adecuadamente en estudios a largo plazo la diferencia relativa en seguridad gastroin-testinal entre los inhibidores selectivos de la COX2 más ácido aceltilsalicílico vs. ácido aceltilsalicílico. No se recomienda tratar con DOSCOXEL® a pacientes con enferme-dad renal avanzada. La experiencia clínica en pacientes con depuración estimada de creatinina menor de 30 ml/min es muy limitada. Si se tiene que iniciar el tratamiento con DOSCOXEL® en esos pacientes, es recomendable vigilar estrechamente su fun-ción renal. La administración a largo plazo de AINES ha resultado en necrosis papilar renal y en otros daños de tipo renal. Las prostaglandinas renales pueden tener un papel compensador en el mantenimiento de la perfusión renal. Por lo tanto, si la per-fusión renal está comprometida, la administración de DOSCOXEL® puede disminuir la formación de prostaglandinas y secundariamente el flujo sanguíneo renal, y deterio-rar así la función renal. Los pacientes en mayor riesgo de sufrir ese trastorno son los que tienen disminuida significativamente la función renal, insuficiencia cardiaca des-compensada, o cirrosis hepática. En esos pacientes se debe considerar el monitoreo de la función renal. Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con DOSCO-XEL® en pacientes considerablemente deshidratados. Es recomendable rehidratar a esos pacientes antes de empezar a administrarles DOSCOXEL®. Como ocurre con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, algunos pacientes tratados con etoricoxib han presentado retención de líquidos, edema e hipertensión arterial. Se debe tener en cuenta la posibilidad de retención de líquidos, edema o hi-pertensión cuando se emplee DOSCOXEL® en pacientes con edema, hipertensión o insuficiencia cardiaca preexistentes. Todos los AINES, incluyendo etoricoxib, pueden asociarse con el comienzo o la reaparición de insuficiencia cardiaca congestiva. (Véa-se VIII. Reacciones secundarias y adversas). Etoricoxib se puede asociar con hiperten-sión más frecuente y severa que otros AINES o inhibidores selectivos de la COX2, particularmente con las dosis altas. Por ello, se debe poner especial atención al moni-toreo de la presión arterial durante el tratamiento con DOSCOXEL®, si la presión ar-terial aumenta significativamente, se pueden considerar otras alternativas de tratamien-to. Los médicos deben tener en cuenta que algunos pacientes pueden presentar úlceras gastrointestinales superiores o sus complicaciones, independientemente del tratamiento que están recibiendo. Aunque el riesgo de toxicidad gastrointestinal no se elimina con DOSCOXEL®, los resultados del programa MEDAL demuestran que en los pacientes tratados con etoricoxib, el riesgo de toxicidad gastrointestinal con dosis de 60 o 90 mg una vez al día es significativamente menor que con diclofenaco 150 mg al diarios. En los estudios clínicos con ibuprofeno y naproxeno el riesgo de úlceras gastrointestinales superiores detectadas por endoscopia fue menor en los pacientes tratados con 120 mg de etoricoxib una vez al día que en los tratados con antiinflamatorios no esteroides no selectivos. Aunque la incidencia de úlceras detecta-das por endoscopia fue baja en los pacientes tratados con 120 mg de etoricoxib, fue mayor que en los que recibieron un placebo. Han ocurrido úlceras gastrointestinales superiores o sus complicaciones en pacientes tratados con etoricoxib. Estos eventos pueden ocurrir en cualquier momento durante su uso y sin síntomas previos. Indepen-dientemente del tratamiento, se sabe que el riesgo de perforación, úlceras o sangrado gastrointestinales es mayor en los pacientes con antecedentes de esos trastornos y en los mayores de 65 años. En los ensayos clínicos se han reportado aumentos de la alaninaaminotransferasa (ALT) y/o de la aspartatoaminotransferasa (AST) (aproximada-mente a tres o más veces el límite superior de los valores normales) en aproximada-

mente 1% de los pacientes tratados hasta por un año con 30, 60 y con 90 mg diarios de etoricoxib. En las porciones de comparación con tratamientos activos de los ensa-yos clínicos, la incidencia de esos aumentos de la ALT y la AST fue similar en los pa-cientes tratados con 60 y con 90 mg diarios de etoricoxib y en los tratados con na-proxeno 1,000 mg diarios, pero notablemente menor que en los tratados con diclofenaco 150 mg diarios. Dichos aumentos cesaron en los pacientes tratados con etoricoxib; en aproximadamente la mitad de los casos cesaron mientras los pacientes seguían tomando etoricoxib. En estudios clínicos controlados de etoricoxib 30 mg diarios contra ibuprofeno 2,400 mg diarios o celecoxib 200 mg diarios, la incidencia de aumentos de la ALT y la AST fue similar. En un paciente con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática o que haya tenido una prueba de funcionamiento hepático anormal se debe investigar si persiste esa anormalidad. Si la anormalidad persiste (al triple o más del límite superior de los valores normales), se debe suspender la administración de DOSCOXEL®. DOSCOXEL® se debe usar con precaución en los pacientes que han sufrido anteriormente ataques asmáticos agudos, urticaria o rinitis precipitados por salicilatos o inhibidores no específicos de la ciclooxigenasa. Como se desconoce la fisiopatología de esas reacciones, los médicos deben comparar los be-neficios potenciales de prescribir DOSCOXEL® con sus posibles riesgos. Cuando se use DOSCOXEL® en pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción re-nal, hepática o cardiaca, debe ejercerse supervisión médica apropiada. Si esos pacien-tes sufren deterioro durante el tratamiento, deben tomarse medidas adecuadas, inclu-yendo suspender el tratamiento con DOSCOXEL®. Después de su comercialización, se han reportado muy raramente reacciones serias en la piel, relacionadas con el uso de AINES y algunos inhibidores selectivos de COX2, algunas de ellas fatales, incluyen-do dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (véase VIII. Reacciones secundarias y adversas). Estos eventos serios pueden ocurrir sin previo aviso. Los pacientes parecen presentar un riesgo elevado de estas reaccio-nes tempranamente en el transcurso de la terapia: el comienzo de la reacción ocurre en la mayoría de los casos en el primer mes del tratamiento. Reacciones serias de hi-persensibilidad (como anafilaxis y angioedema) han sido reportadas en pacientes tra-tados con etoricoxib (VIII. Reacciones secundarias y adversas). Algunos inhibidores selectivos de COX2 han sido asociados con un riesgo elevado de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de alergia a cualquier medicamento. Debe suspender-se el uso de DOSCOXEL® a la primera aparición de erupción cutánea, lesiones mu-cosas, o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Al usar DOSCOXEL® en pacientes a los que se les esté tratando una infección, el médico debe tener en cuenta que etoricoxib puede ocultar la fiebre causada por la infección. EMPLEO EN NIÑOS: No se han determinado la seguridad y la eficacia de etoricoxib en niños. EMPLEO EN ANCIA-NOS: La farmacocinética del etoricoxib es similar en las personas de edad avanzada (de 65 años o más) y en las jóvenes. En los estudios clínicos se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas en pacientes de edad avanzada en compa-ración con pacientes jóvenes; la diferencia relativa entre etoricoxib y los grupos control fue similar para pacientes jóvenes o mayores. No se puede descartar mayor sensibili-dad en algunas personas de edad avanzada. VII. Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia EMBARAZO: Como ocurre con otros inhibidores de la sín-tesis de prostaglandinas, no se debe emplear DOSCOXEL® en el último período del embarazo, porque puede causar el cierre prematuro del conducto arterioso. Los estu-dios sobre la reproducción realizados en ratas no han revelado ningún signo de anor-malidades del desarrollo fetal a dosis de hasta 15 mg/kg/día (aproximadamente 1.5 veces mayor que la dosis diaria en los seres humanos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). Con dosis aproximadamente dos veces a la recomendada en los adultos humanos (90 mg), con base en la exposición sistémica al medicamento, se observó una baja incidencia de malformaciones cardiovasculares e incrementos en pérdidas de embriones implantados en conejos tratados con etori-coxib. No se observaron efectos en el desarrollo con la exposición sistémica de dosis aproximadamente iguales o menores a la dosis humana diaria de 90 mg. Sin embargo, los estudios de la reproducción en animales no siempre son predictivos de la respues-ta en seres humanos, y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. DOSCOXEL® sólo se debe usar durante los dos primeros trimestres del embarazo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto. LACTANCIA: Las ratas lactantes excretan el etoricoxib con la leche. No se sabe si también es excre-tado con la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados con la leche humana y a los efectos adversos que los medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas pueden tener en los lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o la administración de este medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre. VIII. Reacciones secundarias y adversas En los ensayos clínicos se evaluó la seguridad de etoricoxib en 7,152 sujetos, que incluyeron 4,488 pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide o dolor lumbosacro crónico (aproxima-damente 600 pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide fueron tratados durante un año o más). En los estudios clínicos en pacientes con osteoartritis, artritis reumatoi-de o dolor lumbosacro crónico tratados hasta por 12 meses se reportaron en 1% o más de los que recibieron etoricoxib, y con una incidencia mayor que con un placebo, las siguientes reacciones adversas relacionadas con el medicamento: Astenia/fatiga, mareo, edema en los miembros inferiores, hipertensión, dispepsia, pirosis, náusea, cefalea, aumento de la ALT, aumento de la AST. El perfil de reacciones adversas fue similar en los pacientes con osteoartritis o con artritis reumatoide tratados con etorico-xib durante un año o más. Como parte del estudio MEDAL, un ensayo con punto final enfocado a resultados cardiovasculares, se comparó la seguridad de etoricoxib 60 o 90 mg diarios con la de diclofenaco 150 mg diarios en 23,504 pacientes con os-teoartritis o con artritis reumatoide (la duración promedio de tratamiento fue 20 me-ses). En este gran estudio, sólo se registraron eventos adversos serios y abandonos por cualquier efecto adverso. La tasa de eventos adversos trombóticos cardiovascula-res serios confirmados fue similar entre etoricoxib y diclofenaco. La incidencia de abandonos por eventos adversos relacionados con hipertensión fue menor al 3% en cada grupo de tratamiento; sin embargo, etoricoxib 60 y 90 mg demostraron una tasa

de abandonos significativamente mayor para estos eventos que diclofenaco. La inci-dencia de eventos adversos de insuficiencia cardiaca congestiva (abandonos y eventos serios) y la incidencia de abandonos debido a edema ocurrieron en una tasa similar entre etoricoxib 60 mg y diclofenaco; sin embargo, la incidencia de estos eventos fue mayor para etoricoxib 90 mg comparado con diclofenaco. La incidencia de abandonos debido a fibrilación atrial fue mayor con etoricoxib comparado con diclofenaco. Los estudios EDGE y EDGE II compararon la tolerabilidad gastrointestinal de etoricoxib 90 mg diarios (1.5 a 3 veces la dosis recomendada para osteoartritis) y de diclofena-co 150 mg diarios en 7,111 pacientes con osteoartritis (el estudio EDGE tuvo una duración promedio de tratamiento de 9 meses) y en 4,086 pacientes con artritis reu-matoide (el estudio EDGE II tuvo una duración promedio de tratamiento de 19 meses). En cada uno de esos estudios el perfil de reacciones adversas con etoricoxib fue ge-neralmente similar al reportado en los estudios de fase IIb/III controlados con placebo; sin embargo, reacciones adversas relacionadas con hipertensión y edema ocurrieron en una incidencia mayor con etoricoxib 90 mg que con diclofenaco 150 mg diarios. La incidencia de reacciones adversas serias trombóticas cardiovasculares confirmadas ocurrieron en forma similar en los dos grupos de tratamiento. En un análisis combinado de estudios clínicos de fase IIb a fase V de 4 o más semanas de duración (excluyendo los estudios del Programa MEDAL) no hubo diferencia perceptible en la incidencia de eventos adversos serios trombóticos cardiovasculares entre los pacientes que recibie-ron etoricoxib =30 mg o AINES diferentes a naproxeno. La incidencia de esos eventos fue mayor en los pacientes que recibieron etoricoxib comparado con quienes recibie-ron naproxeno 500 mg dos veces al día. En un estudio clínico en espondilitis anquilo-sante los pacientes fueron tratados con etoricoxib 120 mg diarios hasta por un año (n= 126). El perfil de eventos adversos en ese estudio fue generalmente similar al reportado en los estudios crónicos en osteoartritis, artritis reumatoide y dolor lumbosa-cro. En un estudio clínico sobre artritis gotosa aguda se trató a los pacientes con 120 mg de etoricoxib una vez al día durante ocho días, y el perfil de reacciones adversas fue generalmente similar al reportado en los estudios combinados sobre osteoartritis, artritis reumatoide y dolor lumbosacro crónico. En los estudios clínicos iniciales sobre analgesia aguda se trató a los pacientes con 120 mg de etoricoxib una vez al día du-rante uno o siete días, y el perfil de reacciones adversas fue generalmente similar al reportado en los estudios combinados sobre osteoartritis, artritis reumatoide y dolor lumbosacro crónico. En los estudios clínicos adicionales sobre analgesia aguda post-quirúrgica asociada con cirugía dental y abdominal ginecológica que incluyeron a 1222 pacientes tratados con etoricoxib (90 mg o 120 mg), el perfil de eventos adver-sos fue generalmente similar al reportado en los estudios combinados en OA, RA, y dolor lumbosacro crónico. En los estudios combinados sobre analgesia aguda postqui-rúrgica asociada con cirugía dental, la incidencia de alveolitis post extracción dental (alveolo seco) reportado en los pacientes tratados con etoricoxib fue similar a la de los pacientes tratados con fármacos comparadores. Experiencia después de la comercia-lización. Después de la salida del producto al mercado se han reportado las siguientes reacciones adversas: Trastornos sanguíneos y linfáticos: Trombocitopenia. Trastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilác-ticas/anafilactoides, incluyendo shock. Trastornos del metabolismo y nutrición: hiperca-lemia. Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, insomnio, confusión, alucinaciones, depre-sión, hiperactividad. Trastornos del sistema nervioso: Disgeusia, somnolencia. Trastornos de los ojos: Visión borrosa. Trastornos del sistema cardiaco: Insuficiencia cardiaca congestiva, palpitaciones, angina, arritmia. Trastornos vasculares: Crisis hiper-tensivas. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Broncoespasmo. Trastor-nos gastrointestinales: dolor abdominal, úlcera bucal, úlcera péptica incluyendo perfo-ración y sangrado (principalmente en pacientes de edad avanzada), vómito, diarrea. Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, ictericia, falla hepática. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Angioedema, prurito, eritema, erupción, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, urticaria erupción relacionada con el medicamento. Tras-tornos del sistema renal/urinario: Insuficiencia renal, incluyendo falla renal (véase VI. PRECAUCIONES GENERALES). IX. Interacciones medicamentosas y de otro gé-nero Warfarina: En pacientes estabilizados bajo tratamiento crónico con warfarina, la administración de 120 mg diarios de etoricoxib se asoció con un aumento de 13% aproximadamente de la Proporción Normalizada Internacional del tiempo de protrom-bina. Cuando se inicia o se cambia el tratamiento con etoricoxib en pacientes que están recibiendo warfarina o un medicamento similar, se debe efectuar el monitoreo estándar de los valores de la Proporción Normalizada Internacional del tiempo de protrombina, particularmente durante los primeros días. Rifampicina: La coadministra-ción de etoricoxib con rifampicina, que es un potente inductor del metabolismo hepá-tico, disminuyó 65% el área bajo la curva (ABC) de las concentraciones plasmáticas de etoricoxib. Se debe tener en cuenta esta interacción cuando se coadministre etoricoxib con rifampicina. Metotrexato: En dos estudios se investigaron los efectos de la admi-nistración de 60, 90 o 120 mg de etoricoxib una vez al día durante siete días en pa-cientes con artritis reumatoide que estaban recibiendo dosis de 7.5 a 20 mg de me-totrexato una vez por semana. A las dosis de 60 y de 90 mg etoricoxib no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas (medidas por el ABC) ni sobre la depu-ración renal del metotrexato. En uno de esos estudios las dosis de 120 mg de etori-coxib tampoco tuvieron ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas (medidas por el ABC) ni sobre la depuración renal del metotrexato. En el otro estudio, las dosis de 120 mg de etoricoxib aumentaron 28% el ABC y disminuyeron 13% la depuración renal del metotrexato. Se debe considerar el monitoreo de la toxicidad relacionada con el metotrexato cuando se empleen al mismo tiempo etoricoxib a dosis mayores de 90 mg y metotrexato. Diuréticos, Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensi-na (IECA y Antagonistas de Angiotensina II (AAII)): Los reportes sugieren que los AINES, incluyendo inhibidores selectivos de la COX2, pueden disminuir el efecto antihiperten-sivo de diuréticos, IECA y de los AAII. Se debe tener en cuenta esa interacción en los pacientes que tomen etoricoxib al mismo tiempo que esos productos. En algunos pa-cientes que tienen la función renal comprometida (p ej., pacientes en edad avanzada o pacientes deshidratados, incluyendo aquellos bajo tratamiento con diuréticos) que

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23. Información Para Prescribir (IPP) Doscoxel®

Bibliografía

están siendo tratados con AINES, incluyendo inhibidores selectivos de la COX2, la coad-ministración de IECAs o AAII puede resultar en deterioro ulterior de la función renal, in-cluyendo posible falla renal aguda. Estos efectos usualmente son reversibles. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Litio: Los reportes sugieren que los antiinflamatorios no esteroides no selectivos y los inhibidores selectivos de la COX2 pueden aumentar las concentra-ciones plasmáticas de litio. Se debe tener en cuenta esa interacción en los pacientes que tomen etoricoxib y litio. Ácido acetilsalicílico: etoricoxib se puede emplear al mismo tiempo que las dosis bajas de ácido acetilsalicílico empleadas como profilaxis cardio-vascular. En el estado de equilibrio, etoricoxib 120 mg una vez al día no tuvo ningún efecto sobre la actividad antiplaquetaria de las dosis bajas de ácido acetilsalicílico (81 mg una vez al día). Sin embargo, la administración concomitante de dosis bajas de ácido acetilsalicílico y etoricoxib aumenta la incidencia de úlceras gastrointestinales u otras complicaciones en comparación con el uso de etoricoxib solo. (Véase VI PRE-CAUCIONES GENERALES.) Anticonceptivos orales: etoricoxib 60 mg administrado concomitantemente con un anticonceptivo oral que contenía 35 mcg de etinilestradiol y 0.5 a 1 mg de noretindrona durante 21 días aumentó 37% el ABC0-24 horas del etinilestradiol en el estado de equilibrio. La administración por 12 horas al mismo tiempo o por separado de etoricoxib 120 mg con el mismo anticonceptivo oral aumentó de 50-60% el ABC0-24 horas del etinilestradiol en el estado de equilibrio. Se debe tener en cuenta ese aumento de la concentración de etinilestradiol al escoger un anticoncep-tivo oral apropiado para emplearlo al mismo tiempo que etoricoxib. Los incrementos en la exposición de etinilestradiol puede incrementar la incidencia de eventos adversos asociados con los anticonceptivos orales (p. ej., eventos tromboembólicos venosos en mujeres en riesgo). Terapia de Reemplazo Hormonal: La administración por 28 días de etoricoxib 120 mg con una terapia de reemplazo hormonal que consistía en conjugado de estrógenos (0.625 mg de PREMARIN®) aumentó el promedio del ABC0-24 horas de los estrógenos no conjugados en 41%, de la equilenina en 76% y del 17betaestra-diol en 22% en el estado de equilibrio. No ha sido estudiado el efecto de las dosis crónicas recomendadas de etoricoxib (30, 60 y 90 mg). Los efectos de etoricoxib 120 mg en la exposición (ABC0-24 horas) de esos componentes estrogénicos de PREMARIN fueron menores que la mitad de los observados cuando se administró PREMARIN sólo y cuando la dosis se aumentó de 0.625 mg a 1.25 mg. Se descono-ce el significado clínico de esos aumentos y no se estudiaron dosis mayores de PRE-MARIN en combinación con etoricoxib. Se debe tener en cuenta ese aumento en la concentración de estrógenos al escoger una terapia hormonal posmenopáusica para emplearla al mismo tiempo que etoricoxib. Otros: En los estudios de interacción farma-cológica etoricoxib no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de la prednisona, la prednisolona o la digoxina. Los antiácidos y el ketoconazol (potente inhibidor de la enzima CYP3A4) no tuvieron efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de etoricoxib. X. Precauciones en relación con efectos de carci-nogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad Carcinogénesis: El etoricoxib no fue carcinogénico en los ratones. Las ratas presentaron adenomas hepa-tocelulares y tiroideos foliculares cuando se les administraron durante dos años aproxi-madamente dosis diarias más de seis veces mayores que la dosis diaria para seres humanos (90 mg) basándose en la exposición sistémica al medicamento. Los tumores de esos tipos son una consecuencia específica en esa especie de la inducción del cito-cromo P450. Esos efectos concuerdan con los de otros compuestos que causan dicha inducción. No se ha observado que el etoricoxib cause inducción del citocromo P450 hepático en los seres humanos. Mutagénesis: Como se describe a continuación, el etoricoxib no fue genotóxico ni mutagénico. Resultó negativo en los ensayos in vitro de mutagénesis microbiana y con células humanas TK6 con y sin activación metabólica. No hubo ningún signo de genotoxicidad en los ensayos in vitro de elución alcalina en hepa-tocitos de rata y de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, con o sin activación metabólica. En los ensayos in vivo de elución alcalina en hepatocitos de

rata, el etoricoxib no indujo rompimientos del filamento de ADN a dosis orales de hasta 300 mg/kg (1,770 mg/m2, más de 20 veces más que la dosis diaria para los pacien-tes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en las células de médula ósea de ratones machos o hembras tras la administración de dosis orales de hasta 1,000 mg/kg (3,000 mg/m2, aproximadamente diez veces más que la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). Reproducción: En las ratas hembras el etoricoxib no tuvo efectos adversos de toxicidad materna ni sobre la fertilidad o la supervivencia embrionaria y fetal con la dosificación de 10 mg/kg/día (aproximadamente equivalente a la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). A la dosificación de 30 mg/kg/día (aproximadamente el triple de la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento) hubo disminuciones del número de implantes ovulares relacionadas con el tratamiento. Hubo una elevada transferencia transplacentaria del etoricoxib en las conejas tratadas con 45 mg/kg/día (aproximada-mente el triple de la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos [90 mg], basán-dose en la exposición sistémica al medicamento), según demostraron las concentracio-nes plasmáticas fetales de etoricoxib de aproximadamente 60 a 70% del promedio de las concentraciones en el plasma materno. En las ratas embarazadas tratadas con 15 mg/kg/día (aproximadamente 1.5 veces más que la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento), hubo una transferencia transplacentaria de etoricoxib de 70 a 80% aproximadamente. Se observaron concentraciones significativas de etoricoxib en la leche de las ratas lac-tantes. El promedio de las concentraciones del medicamento en la leche fue aproxima-damente el doble del promedio de las concentraciones en el plasma materno en las ratas que recibieron hasta 15 mg/kg/día (aproximadamente 1.5 veces más que la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sis-témica al medicamento). En las ratas machos que recibieron dosificaciones de hasta 100 mg/kg/día (más de seis veces más que la dosis diaria recomendada en los pacien-tes adultos [90 mg], basándo se en la exposición sistémica al medicamento) no hubo efectos relacionados con el tratamiento en la conducta reproductora, los índices de fertilidad, la supervivencia embrionaria o fetal, el número y la movilidad de los esperma-tozoides, ni los pesos y las características histológicas de los testículos y los epidídimos. Desarrollo fetal: No se observó ningún efecto teratógeno en las crías de conejas y ratas que recibieron dosificaciones de etoricoxib de hasta 10 y 15 mg/kg/día respectivamen-te (aproximadamente igual a y aproximadamente 1.5 veces más, respectivamente, la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). Con dosis aproximadamente dos veces a la recomendada en los adultos humanos (90 mg), con base en la exposición sistémica al medicamento, se observó una baja incidencia de malformaciones cardiovasculares e incrementos en pérdidas de em-briones implantados en conejos tratados con etoricoxib. No se observaron efectos en el desarrollo con la exposición sistémica de dosis aproximadamente iguales o menores a la dosis humana diaria de 90 mg. XI. Dosis y vía de administración DOSCOXEL® se administra por vía oral. DOSCOXEL® se puede tomar con y sin alimentos. DOSCO-XEL® debe administrarse por la menor duración posible y utilizar la menor dosis diaria disponible. Osteoartritis: La dosificación recomendada es de 30 o 60 mg una vez al día. Artritis reumatoide: La dosificación recomendada es 90 mg una vez al día. Espondilitis anquilosante: La dosificación recomendada es de 90 mg una vez al día. Dolor crónico: La dosificación recomendada es de 60 mg una vez al día. Dolor agudo: Para dolor agudo la dosificación recomendada es de 90 mg o 120 mg una vez al día. Esta dosifi-cación sólo se debe emplear durante el periodo sintomático agudo, limitado a un máxi-mo de 8 días de tratamiento. Artritis gotosa aguda: La dosificación recomendada es de 120 mg una vez al día. Dismenorrea primaria: La dosificación recomendada es de 120 mg una vez al día. Dolor dental postquirúrgico: La dosificación recomen-dada es de 90 mg una vez al día. Dolor ginecológico postquirúrgico: La dosificación

recomendada es de 90 mg una vez al día. La dosificación inicial debe administrarse un poco antes de la cirugía. La dosificación puede aumentarse hasta un máximo de 120 mg una vez al día. Dolor crónico: La dosificación recomendada es de 60 mg una vez al día. Las dosis mayores que la recomendada para cada indicación no han demos-trado tener mayor eficacia o no han sido estudiadas. Por lo tanto: La dosis para osteoar-tritis no debe exceder a 60 mg diarios. La dosis para artritis reumatoide no debe exce-der a 90 mg diarios. La dosis para espondilitis anquilosante no debe exceder a 90 mg diarios. La dosis para dolor crónico no debe exceder a 60 mg diarios. La dosis para gota aguda no debe exceder a 120 mg diarios. La dosis para dolor agudo y dismenorrea no debe exceder a 120 mg diarios. La dosis para dolor agudo postquirúrgico de cirugía dental no debe exceder a 90 mg diarios. La dosis para dolor agudo postquirúrgico de cirugía ginecológica no debe exceder a 120 mg diarios. Como el riesgo cardiovascular de los inhibidores selectivos de la COX2 se puede incrementar con la dosis y duración del tratamiento, se debe usar la menor dosis diaria efectiva y por el menor tiempo posi-ble. Se debe reevaluar periódicamente la sintomatología y respuesta al tratamiento de acuerdo a las necesidades del paciente. (Véase VI. PRECAUCIONES GENERALES) Edad avanzada, sexo, raza: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación de DOS-COXEL® en los pacientes de edad avanzada, ni según el sexo o la raza. Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de ChildPugh de 5 a 6) no deben recibir más de 60 mg una vez al día. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de ChildPugh de 7 a 9) se debe disminuir la dosifica-ción; no se les debe administrar más de una dosis de 60 mg cada dos días. No hay datos clínicos ni farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática intensa (pun-tuación de ChildPugh mayor de 9). (Véase VI. PRECAUCIONES GENERALES). Insufi-ciencia renal: No se recomienda tratar con DOSCOXEL® a los pacientes con enferme-dad renal avanzada (depuración de la creatinina <30 ml/min). No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con grados menores de insuficiencia renal (depuración de la creatinina =30 ml/min). (Véase VI. PRECAUCIONES GENERA-LES) XII. Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental En los estudios clínicos, la administración de etoricoxib en dosis únicas de hasta 500 mg y de dosis múltiples de hasta 150 mg diarios durante 21 días no tuvo efectos tóxicos significativos. Ha habido reportes de sobredosis aguda con etoricoxib, aunque en la mayoría de los casos no se reportaron las reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas más frecuentemente fueron consistentes con el perfil de seguridad de eto-ricoxib (es decir, eventos gastrointestinales, eventos renovasculares). En caso de sobre-dosis, es razonable emplear las medidas de sostén usuales, como extraer del aparato digestivo el medicamento aún no absorbido, el monitoreo clínico del paciente, y estable-cer tratamiento de sostén si es necesario. El etoricoxib no es dializable por hemodiálisis; no se sabe si es dializable por diálisis peritoneal. XIII. Presentaciones Caja con 7, 14 y 28 tabletas de 60 mg ó 90 mg Caja con 7 tabletas de 120 mg Todas las presentaciones con instructivo anexo o impreso XIV. Leyendas de protección Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni la lactancia. No se use en niños menores de 12 años. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia@liomont.com.mx XV. Nombre y domicilio del laboratorio Laboratorios Liomont S.A. de C.V. Adolfo López Mateos No.68, Col. Cuajimalpa, C.P. 05000, Deleg. Cuajimalpa de Morelos, Ciudad de México, México. XVI. Número de registro del medicamento ante la Secretaria Reg. Núm. 120M2018 SSA IV ® Marca registrada

12 12

1 vez al día1

Dolor articular 60 mg y 90 mg indicado en dolor crónico

120 mg indicado en dolor agudo

Potente inhibidor selectivo COX-21

Menor toxicidad gastrointestinal1

Sin efectos sobre la función plaquetaria1

Referencias: 1. Información Para Prescribir (IPP). Doscoxel®

Doscoxel® 120 mg(Caja con 7 Tabs.)

Doscoxel® 90 mg(Caja con 28 Tabs.)

Doscoxel® 90 mg(Caja con 14 Tabs.)

Doscoxel® 60 mg(Caja con 28 Tabs.)

DOSCOXEL® Reg. Núm. 120M2018 SSA IV.

Material para el profesional de la salud. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@liomont.com.mx o en la página de internet: www.liomont.com.mx.Clave de almacén: 8436076

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