11, neoplasias 1

NEOPLASIAS

CAPÍTULO 11

167

2

CONTENIDO

Concepto de neoplasia.

Diagnóstico diferencial de las neoplasias.

Nomenclatura y clasificación histogenética.

Crecimiento de los tumores.

Proliferación y pérdida celular.

Invasión local.

Diferenciación.

3

CONTENIDO

Estroma tumoral.

Metástasis.

Carcinogénesis.

Bases genéticas del cáncer.

Epidemiología del cáncer.

Factores que influyen en la incidencia del cáncer.

Herencia y cáncer.

4

CONTENIDO

Prevención del cáncer.

Lesiones preneoplásicas adquiridas.

Heterogeneidad de las neoplasias.

El origen uni o multicéntrico de los tumores.

Inmunología del cáncer.

Antígenos tumorales.

Inmunovigilancia.

5

CONTENIDO

Elementos de la respuesta inmune antitumoral.

Datos morfológicos de regresión tumoral.

Inmunoterapia y terapia génica del cáncer.

Diagnóstico anatomopatológico del cáncer.

6

CONTENIDO

Inmunodiagnóstico tumoral: marcadores tumorales.

Citometría

Diagnóstico molecular.

Diagnóstico citológico.

Clínica del cáncer.

7

CONTENIDO

METÁSTASIS

Mecanismos de invasión y

metástasis.

Vías de metastatización.

8

CONTENIDO

CARCINOGÉNESIS

Carcinogénesis química.

Carcinogénesis hormonal.

Carcinogénesis por radiación.

Carcinogénesis vírica.

Inmunidad y carcinogénesis.

9

CONTENIDO

BASES GENÉTICAS DEL CÁNCER

Oncogenes víricos.

Protooncogenes y oncogenes celulares.

Mecanismos de activación de protooncogenes.

Tipos de protooncogenes.

Genes supresores tumorales.

Bases genéticas del cáncer familiar.

Telómeros y cáncer.

El cáncer, resultado de la suma de múltiples alteraciones genéticas.

10

Neoformación o nuevo crecimiento.

Proliferación excesiva, autónoma e irreversible

de células morfológicas y funcionalmente

diferentes de sus precursoras.

Características según Wlillis:

Tener crecimiento excesivo.

Formar una masa anormal.

Persistir después de desaparecer la causa que

lo desencadenó.

CONCEPTO DE NEOPLASIA

11

Tejido de granulación: Por el carácter de

dependencia de la causa en la inflamación.

Hiperplasia: Aparecen en relación directa con

una causa.

Displasia: Anomalía en el crecimiento de un

tejido u órgano.

Malformaciones: Ectopias, coristomas,

harmatomas, teratomas y embriomas.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS NEOPLASIAS

12

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS NEOPLASIAS

Desde la formación del tejido de granulación hasta la aparición de

malformaciones congénitas por exceso

13

Oma.- Tumores epiteliales benignos.

Carcinoma.- Tumores epiteliales malignos.

Sarcomas.- Tumores malignos no epiteliales.

Nevos.- Tumores malignos de melanocitos.

Según el autor que lo descubrío.- Como el

tumor de Willis o nefroblastoma.

Blastomas.- Tumores embrionarios.

NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN HISTOGENÉTICA

14


Pólipo adenomatoso del recto

15


Hemangioma capilar formado por vasos revestidos por una sola capa de

células endoteliales

16


Adenocarcinoma de pulmón

17


Liposarcoma retroperitoneal

18

Existen 2 formas:

Crecimiento expansivo caracteristicos de

los tumores benignos.

Crecimiento infiltrativo típico de los

tumores malignos.

CRECIMIENTO DE LOS TUMORES

19

Depende de:

Duracion del ciclo celular.

Fracción de crecimiento o potencial clonogenico.

Se mide por los siguientes métodos:

Número de mitosis.

Indice de mitosis con marcadores.

Organizadores nucleolares.

Métodos inmunohistoquímicos.

Citofluorometria.

PROLIFERACIÓN Y PÉRDIDA CELULAR

20


Crecimiento teórico y real de las neoplasias

21


Tipos celulares de acuerdo con su posición en el ciclo celular y cantidad de

cada uno de ellos conforme aumena el tamaño del tumor

22

La pérdida celular es un factor decisivo en la

determinación de la tasa de crecimiento de una

neoplasia.

Los tumores pierden células por tres

mecanismos:

Metástasis.

Necrosis.

Apoptosis.


23


Mecanismos de pérdida celular de los tumores

24


Las células normales del mismo origen se reconocen por medio de

moléculas de adhesión y características del glicoclix de membrana

25


Formación de AMPc en las células normales

26

A diferencia de las células normales, las

células neoplásicas no tienen inhibición de

contacto por incapacidad para reconocer

células semejantes y por la pérdida del

contacto y comunicación intercelulares.

INVASIÓN LOCAL

27

Es el grado de semejanza morfológica y

funcional de un tumor con el tejido normal

del que procede.

DIFERENCIACIÓN

28

DIFERENCIACIÓN

29

Grados de diferenciación:

Grados de Broders.- Se a utilizado en

carcinomas escamosos.

Un segundo método de gradación histológica.-

Utilizado especialmente en adenocarcinomas.

Un tercer método de gradación.- Divide a los

tumores en 3 a 4 tipos según el grado de

anaplasia nuclear.

Formas mixtas.- Como en el carcinoma de mama

(3 grados) o el carcinoma de próstata (5 grados).

DIFERENCIACIÓN

30

Grado de diferenciación de un carcinoma escamoso, según la cantidad de

queratina que producen sus células

DIFERENCIACIÓN

31



DIFERENCIACIÓN

32



DIFERENCIACIÓN

33



DIFERENCIACIÓN

34

Conjunto de células neoplásicas, tejido

conectivo, vascular e infiltrado

inflamatorio.

ESTROMA TUMORAL

35

Abundante estroma conectivo en una carcinoma escirro de mama

ESTROMA TUMORAL

36

Características del estroma tumoral:

El estroma tumoral es órgano y tumor específica.

Sólo los carcinomas y algunos linfomas son

capaces de formar estroma.

El estroma forma parte del fenotipo del tumor .

Las alteraciones del DNA se producen antes que

la transformación neoplásica definitiva.

La matriz extracelular participa en el desarrollo

de la neoplasia.

En los tumores con estroma hay aumento de

DECORINA.

ESTROMA TUMORAL

37

Capacidad de los tumores de producir

implantes discontinuos de la masa tumoral

primaria.

Cuanto mayor es el tumor mayor es la

posibilidad de producir metástasis.

METÁSTASIS

38

MECANISMOS DE INVASIÓN Y

METÁSTASIS

Constituyen un proceso activo en el que actúan

múltiples mecanismos, lo que determina y

condiciona el comportamiento de cada

neoplasia.

METÁSTASIS

39


METÁSTASIS

El proceso de metástasis se establece en tres

etapas:

Destrucción de la matriz extracelular e invasión.

Penetración y diseminación del tumor.

Colonización en un tejido alejado.

METÁSTASIS

40


METÁSTASIS

Destrucción de la matriz extracelular e

invasión:

Las células tumorales mantienen entre si una

adherencia menor que las normales

Liberan enzimas degradantes:

Cisteinoproteinas:

Catepcina B.

Elastasa.

Heparinaza.

METÁSTASIS

41


METÁSTASIS


invasión:

Serinproteinasas:

Activador del plasminógeno.

Invadolisina.

Colagenazas:

Matrilisina.

Estromelisina.

Colagenaza IV.

METÁSTASIS

42


METÁSTASIS


invasión:

Cada una de estas encimas tienen una

importancia básica y especifica para cada tipo de

tejido.

METÁSTASIS

43

MECANISMOS DE INVASIÓN Y METÁSTASIS

Penetración y diseminación:

Las integrinas en la membrana sirven como receptores

de diferentes elementos de la matriz. De modo que las

células se adhieren a la fibronectina y a la laminina de

la membrana basal del bazo, a la que disuelven con

enzimas especificas entrando a la circulación

sanguínea.

La capacidad de metástasis de un tumor depende de la

cantidad de integrinas presentes en las células

neoplásicas.

METÁSTASIS

44

Esquema de la diseminación de células neoplásicas por venas

METÁSTASIS

45

La infiltración de las células neoplásicas precisa de receptores de laminina y

fibronectina que adhiere las células a la MB y a la matriz extracelular

METÁSTASIS

46


METÁSTASIS

Colonización de un tejido alejado:

Para que esto ocurra se requiere que las células

tumorales se adhieran a la pared del vaso y la

atraviesen.

Esto puede ocurrir como células independientes

o, de forma mas eficaz en grupos.

METÁSTASIS

47


METÁSTASIS

Colonización de un tejido alejado:

Una vez han atravesado la membrana basal, se

multiplican.

El desarrollo del neotumor exige aporte nutricio,

por tal razón segregan factores angiogénicos

que estimulan la formación de capilares,

asegurando de este modo su nutrición, y

asegurando así el crecimiento de la nueva

colonia neoplásica.

METÁSTASIS

48

Experimento de Fidler: La inoculación repetida de células neoplásicas

permite obtener células con mayor especificidad metastásica

METÁSTASIS

49

VÍAS DE METASTATIZACIÓN

Las vías que pueden seguir las células tumorales

para originar metástasis son:

Vía linfática.

Vía sanguínea.

Vía serosa.

Espacios cerebroespinales.

Vía intracanalicular.

METÁSTASIS

50


Metástasis por vía linfática:

Las células tumorales penetran los vasos

linfáticos, al ser abiertos, o atravesando su pared.

Una vez dentro ,crecen formando nódulos símiles

a collar de perlas, fáciles de ver generalmente.

Cuando la red de linfáticos aparece ocupada por

un tumor hablamos de linfangitis o linfangiosis

carcinomatosa.

METÁSTASIS

51



Lo mas frecuente es que las células tumorales

emigren hasta los ganglios linfáticos regionales,

donde originan las primeras metástasis,

generalmente en el seno subcapsular que es

donde drenan.

METÁSTASIS

52



A partir de la metástasis ganglionar, algunas

células pueden alcanzar la sangre sea por

progresión, por las cadenas linfáticas hasta llegar

al conducto toráxico, o por invasión directa de las

vénulas en el interior del ganglio.

METÁSTASIS

53

Linfangitis carcinomatosa de un adenocarcinoma de pulmón

METÁSTASIS

54


Metástasis por vía sanguínea:

La mas común es la invasión de capilares y

venulas intramurales, le siguen los sarcomas que

metastatizan a pulmones y algunos carcinomas

como el de hígado, riñón y el folicular de tiroides.

METÁSTASIS

55



Una vez en la sangre las células tumorales

terminan deteniéndose en el lecho capilar

próximo de modo que alcanzan venas sistémicas

se siembran en pulmón los del territorio porta se

siembran en el hígado, los tumores pulmonares

que alcanzan las venas pulmonares dan

metástasis en cualquier órgano, sobre todo en

cerebro, riñón, suprarrenales y hueso.

METÁSTASIS

56



Por vía sanguínea también puede darse

metástasis retrogradas. Por este mecanismo

se producen en ocasiones metástasis de

carcinoma de próstata en vértebras lumbares,

o de pulmón en vértebras toráxicas.

METÁSTASIS

57



Las metástasis por vía sanguínea aparecen

como nódulos redondeados, bien

delimitados, por lo regular múltiples cuando

se presentan en la superficie de un órgano.

Se han descrito 5 vías de metastatización por

vía sanguínea, que son patrones de acuerdo

con la circulación sanguínea aunque muchas

veces las células neoplásicas se saltan filtros.

METÁSTASIS

58

Metástasis cerebral de un melanoma acral de un dedo del pie

METÁSTASIS

59

Vías de metástasis sanguínea según Walther

METÁSTASIS

60


Metástasis por vía serosa:

Los tumores de los órganos torácicos o abdominales alcanzan con frecuencia las superficies serosas y se extienden por ellas, originando el cuadro de la carcinomatosis peritoneal o pleural.

A partir de las células que crecen en este medio liquido se desarrollan múltiples implantes en la propia serosa, que se presentan como pequeños nódulos.

La extracción de liquido por punción permite el diagnostico citológico del tumor.

METÁSTASIS

61


Cavidades cerebroespinales:

Los tumores cerebrales malignos, primarios o

secundarios pueden llegar a la superficie

meníngea o ependimaria y por estas cavidades,

siguiendo la circulación del liquido

cefalorraquídeo, sembrarse a distancia.

METÁSTASIS

62


Vías intracanalicular:

Son ejemplos de esta vía el carcinoma de ovario que

aparece en la trompa o en el endometrio o un

carcinoma de pelvis renal que metastatiza a uréter o

vejiga urinaria.

Una forma especial de diseminación canalicular la

constituye la enfermedad de paget del pezón y de la

areola mamaria. Aquí tiene lugar la sustitución del

epitelio de los conductos galactoforos por epitelio

carcinomatoso, el cual llega hasta la epidermis.

METÁSTASIS

63

Estudia las causas y el poseso de transformación de

la célula normal en célula neoplásica.

La carcinogenesis multifactorial puede ser:

Sincarcinogenesis carcinogenesis producida por

dos o mas carcinogenosque se potencian entre si.

Cocarcinogénesis carcinogenesis combinada entre

un carcinogeno que actúa a dosis subcarcinogenica y

un agente que por si solo es incapaz de producir una

transformación neoplásica.

Pluricarcinogenesis carcinogenesis debida a

múltiples carcinógenos que actúan.

CARCINOGÉNESIS

64

Tipos de carcinogénesis química multifactorial

CARCINOGÉNESIS

65

CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

En 1775 Pott Pervical descubrió la

carcinogénesis química al atribuir la elevada

incidencia de cáncer en escroto de los

deshollinadores de Londres a la exposición a

productos de combustión del carbón.

La carcinogenesis química se rige por una serie

de principios básicos y características:

La carcinogenesis química es dosis-dependiente.

CARCINOGÉNESIS

66


Repetidas pequeñas dosis de carcinógeno tienen efectos acumulativos.

Muchos carcinógenos químicos son también citotóxicos cuando se administran a grandes dosis.

Los carcinógenos requieren prolongados periodos de tiempo antes de que se desarrolle un tumor.

La carcinogénesis química suele ser un proceso multicausal en el que participan dos tipos de carcinógenos.

CARCINOGÉNESIS

67

Integración y replicación de los virus RNA para formar cadenas de DNA

CARCINOGÉNESIS

68

Sarcoma experimental en una rata después de la inyeción de DENA

CARCINOGÉNESIS

69


Carcinógenos:

Son sustancias químicas capaces de inducir

neoplasias en animales de experimento, son muy

numerosas; sin embargo, el papel de muchos

carcinógenos químicos en patología humana no

es bien conocido.

CARCINOGÉNESIS

70

CARCINOGÉNESIS HORMONAL

Las hormonas juegan un papel importante en el

desarrollo del cáncer.

Un ejemplo especialmente claro es el de la

relación entre estrógenos y las hiperplasias y el

cáncer de endometrio que es un tumor

característico de mujeres posmenopáusicas.

CARCINOGÉNESIS

71

Adenocarcinoma bien diferenciado de endometrio

CARCINOGÉNESIS

72

CARCINOGÉNESIS POR RADIACIÓN

Tanto las radiaciones ionizantes como los rayos

ultravioleta son potentes carcinógenos.

Radiaciones ionizantes:

Cualquier tipo de radiación ionizante( rayos X,

rayos gamma, partículas alfa y beta, protones y

neutrones) es carcinogénica, esta potencialidad

carcinogénica varia según los tipos de radiación y

la susceptibilidad de los tejidos.

CARCINOGÉNESIS

73

CARCINOGÉNESIS POR RADIACIÓN

Radiaciones ultravioleta (RUV):

El efecto carcinogénico de este agente es

conocido desde hace más de un siglo, las

exposiciones continuas a esta radiación, inactiva

enzimas, inhibe las mitosis induce mutación,

necrosa células y altera el DNA del epitelio de la

piel condicionando el desarrollo de melanomas,

carcinomas escamosos y basocelulares.

CARCINOGÉNESIS

74

Queratosis solar con displasia grave del epitelio de la dermis. Nótese la

marcada elastosis de la dermis

CARCINOGÉNESIS

75

CARCINOGENESIS VÍRICA

Los virus son los únicos agentes infecciosos

con capacidad oncogénica.

Cuando un virus penetra en una célula, se

pueden dar las siguientes posibilidades:

Que se produzca una infección latente abortiva.

Que el virus se replique indefinidamente hasta

producir histolisis.

Que el virus se integre en el genoma de la célula,

pudiendo causar transformación neoplásica.

CARCINOGÉNESIS

76


Virus DNA:

Los virus DNA participan en la transformación

neoplásica de dos formas:

El DNA viral se integra en el genoma del huésped e

induce la producción de proteínas anómalas que son las

responsables últimas de la transformación tumoral.

Otras veces, el virus persiste en el interior de la célula

huésped de forma no integrada o episódica; en este caso

las proteínas producidas por el virus interaccionan con

proteínas celulares muy importantes y alteran su

función.

CARCINOGÉNESIS

77


Virus DNA:

Los papilomavirus (HPV) producen tumores

epiteliales benignos en la piel (verrugas) y en las

mucosas oral y genital (papilomas y condilomas

acuminados).

El virus de la hepatitis B es exclusivo de la

especie humana y es responsable de una forma

de hepatitis. El periodo de latencia entre la

infección inicial y la aparición del tumor puede

ser de hasta 40 años.

CARCINOGÉNESIS

78


Virus DNA:

Los herpevirus, especialmente el virus de Epstein-Barr

y el herpes simple tipo 2, se asocian con tumores en

animales y en el hombre.

El virus de Epstein-Barr (VEB), se asocia a un amplio

espectro de lesiones benignas y malignas, como son la

mononucleosis infecciosa, la leucoplasia vellosa oral,

el linfoma de Burkitt, el carcinoma de nasofaringe, el

linfoma de Hodgkin y el subgrupo de linfomas de

células grandes que ocurre en pacientes

inmunosuprimidos.

CARCINOGÉNESIS

79


Virus DNA:

El herpes simple tipo 2 se ha relacionado con el

desarrollo de carcinomas de cervix, ya que las

mujeres con este tumor pueden tener títulos de

anticuerpos contra el virus.

CARCINOGÉNESIS

80

Hepatocarcinoma en un paciente con cirrosis por Virus B

CARCINOGÉNESIS

81


Virus RNA:

A los virus que contienen transcriptaza inversa se

le denomina retrovirus, y a la copia de DNA se le

llama provirus.

Todos los virus RNA oncogénicos son retrovirus.

Hay tres clases de retrovirus RNA:

Virus que poseen un gen transformante –oncogén

vírico- capaz de inducir y mantener la

transformación celular, por tanto, con capacidad

oncogénica directa.

CARCINOGÉNESIS

82


Virus RNA:

Virus que carecen de oncogén, pero que también

pueden inducir la transformación neoplásica de las

células, aunque tras prolongados periodos de

tiempo.

HTLV virus con características diferentes el resto

de los virus RNA.

CARCINOGÉNESIS

83

Integración de un virus RNA por la acción de la transcriptasa inversa

CARCINOGÉNESIS

84

Inducción neoplásica y transformación celular por virus transformantes de

acción rápida (Virus del Sarcoma de Rous, SRV)

CARCINOGÉNESIS

85

Esquema de la estructura del virus del Sarcoma de Rouss

CARCINOGÉNESIS

86

INMUNIDAD Y CARCINOGENESIS

En los últimos años, la aplicación de terapias

inmunosupresoras ha permitido demostrar que,

efectivamente, la inmunosupresión se relaciona

estrechamente con la producción de tumores,

algunos de los cuales probablemente están

inducidos por virus (papilomavirus, VEB).

CARCINOGÉNESIS

87

En la mayoría de los casos, las alteraciones

genéticas que ocasionan el cáncer son

producidas por los agentes ambientales

externos (químicos, hormonales, radiaciones o

víricos). En otros casos, estas alteraciones

genéticas son hereditarias.

Hoy en día sabemos que estas alteraciones

cromosómicas, son modificaciones de genes

que usualmente controlan la proliferación y

diferenciación celular, la muerte celular

programada (apoptosis) y la organogénesis.


88

La mayoría de los cánceres humanos son los

originados a partir de células epiteliales o de

células hematopoyéticas.

Los genes que intervienen en la transformación

neoplásica son de dos tipos

Oncogenes, genes “dominantes”, en los que la

alteración de uno de los dos alelos de la célula es

suficiente para participar en la transformación

neoplásica. Esta alteración tiene como

consecuencia la ganancia de una nueva función.


89

Genes supresores tumorales (antioncogenes),

que son genes “recesivos”, cuya función normal

es la de controlar y suprimir la proliferación

celular. La alteración de ambos alelos conlleva a

la pérdida de esta función reguladora.

Se ha propuesto un tercer tipo de gen implicado

en el desarrollo del cáncer, los genes mutadores,

que son genes que son normalmente

responsables del proceso de la replicación del

DNA.


90

ONCOGENES VÍRICOS

La identificación de algunos de estos genes,

como el SRC, que usualmente se encuentran en

los virus transformantes de acción rápida y no

en los lentos.

Se constató que a simple administración de

estos genes en animales de experimentación y

cultivos celulares era suficiente para inducir la

transformación neoplásica.


91

PROTOONCOGENES Y ONCOGENES CELULARES

Estos genes (protooncogenes) realizan importantes funciones en el crecimiento y diferenciación normal de las células.

Sin embargo, en determinadas circunstancias estos genes sufren modificaciones y se transforman en genes, a los que llamamos oncogenes, que adquieren una nueva capacidad biológica, la de participar en el proceso de transformación neoplásica.


92

MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE

PROTOONCOGENES

Los oncogenes se activan cuando el gen normal

(protooncogen) sufre ciertas alteraciones.

Los principales mecanismos de esta activación

son:

Mutación puntual. Mutación insercional.

Delección. Traslocación.

Amplificación. Sobre expresión.


93

TIPOS DE PROTOONCOGENES

Los protooncogenes pueden clasificarse en

varios grupos, atendiendo a su función y

localización celular de las proteínas que

codifican.


94

Esquema de los protooncogenes implicados en los sistemas de transmisión

de señales


95


Factores de crecimiento:

Algunos protooncogenes codifican proteínas que

estimulan la proliferación celular. La activación de

estos genes tiene como consecuencia la

estimulación autocrina de la célula por

producción de su propio factor de crecimiento.


96


Receptores de factores de crecimiento:

Estos protooncogenes codifican proteínas que

tienen una porción extracelular (que interacciona

con el factor de crecimiento) y una zona

intracelular (que tiene una función reguladora).


97


Genes transductores:

Se trata de un grupo heterogéneo de genes que

codifican proteínas que intervienen en la

transmisión del estímulo en el interior del

citoplasma.


98


Factores de trascripción (oncogenes nucleares):

Estos protooncogenes codifican proteínas

localizadas en el núcleo, con capacidad de

relacionarse con secuencias específicas del DNA.

Intervienen en la trascripción, regulando la

expresión de otros genes.


99

Activación de la P21 en la membrana, que termina en el citoplasma con

estimulación de la actividad quinasa


100


Protooncogenes relacionados con la regulación del ciclo celular:

La coordinación de las distintas etapas del ciclo celular se realiza gracias a un complejo proceso en el que interviene un grupo de proteínas llamadas ciclinas, de las cuales se conocen distintos tipos (ciclina A, B, D). Si las ciclinas se producen en exceso o en un momento equivocado, se estimula la proliferación celular. Este es el caso de la ciclina D1, cuya activación en forma de amplificación contribuye al desarrollo de cánceres de esófago, mama, linfomas B o tumores de paratiroides.


101

Las ciclinas y sus respectivas quinasas (CDK) hacen que el ciclo celular avance


102


Protooncogenes que regulan positiva o

negativamente la apoptosis:

La apoptosis está regulada por la interacción de

diversos protooncogenes (cmyc, bcl-2, bax) y

genes supresores tumorales.

La modificación de estos genes puede alterar la

relación entre inducción y represión de la

apoptosis y, en consecuencia, intervenir en el

proceso de transformación neoplásica.


103

GENES SUPRESORES TUMORALES

Llamados antioncogenes, actúan inhibiendo la proliferación celular. Las alteraciones de estos genes liberan a las células de este control negativo.

Para participar en el proceso de transformación neoplásica, en los genes supresores tumorales es necesario que exista una alteración en ambos alelos, estos genes supresores tumorales constituyen la base genética de la mayoría de cánceres familiares.

Recientemente se ha descrito una nueva familia de proteínas (inhibidores Cdk) que actúan como reguladores negativos del ciclo celular.


104


Gen supresor Rb:

El gen Rb1 codifica una proteína (pRb) que se

fosforiliza durante el ciclo celular; en su forma

desfosforilada bloque la transición de G1 a S,

mientras que fosforilada pRb es inactiva.


105

Efecto del gen supresor RB. En la imagen se muestra como es necesario la

mutación de ambos alelos para que se produzca el retinoblastoma y, con

menos frecuencia, otros tumores


106


Gen supresor p53:

Está localizado en el brazo corto del cromosoma 17 y

codifica una proteína de 393 aminoácidos, de un peso

molecular de 53 Kd.

Esta proteína ejerce un control negativo de la

proliferación celular. Cuando una célula sufre un daño

en el DNA, los niveles de la proteína aumentan, se

detiene el ciclo celular a nivel de interfase entre G1 y S,

se conduce a la célula a la reparación del DNA, o si el

daño es muy importante, a la muerte celular

programada o apoptosis.


107

Activación de la p53 en el núcleo/citoplasma celular, que determina la

reparación del DNA; apoptosis o proliferación celular


108


Genes CKI:

Las proteínas inhibidoras Cdk son complejos estables que inactivan catalíticamente unidades operativas. Esta familia de genes la forman las siguientes proteínas:

p21.- Inactiva la ciclina E-cdk2, cilina A-cdk2 y las ciclinas D.

p16.- Esta proteína forma complejos binarios con Cdk4 y Cdk6, inhibiendo su actividad.

p27.- Regula la fase G1 al inhibir cilinas-Cdks.

p18.- Interacciona con Cdk4 y Cdk6 e inhibe la actividad quinasa.


109

Activación de la p21 en la membrana, que termina en el citoplasma con

estimulación de la actividad quinasa


110


Microsatélites:

Son secuencias repetitivas del DNA

irregularmente distribuidos por todo el genoma.

Tienen una gran estabilidad, con un muy bajo

índice de mutaciones. La inestabilidad de los

microsatélites (IMs) se ha asociado con

mutaciones en genes reparadores (hMSH2,

hMLH1, hPMS1 y hPMS2).


111


FAMILIAR

La mayoría de estos síndromes se heredan de

forma autonómica dominante con penetración

variable y se caracterizan por la aparición de los

tumores en edades precoces y en múltiples

miembros de una familia.

En muchos casos los tumores son multifocales.

En la mayoría de estos síndromes el gen

responsable es un gen supresor tumoral.


112

BASES GENÉTICAS DEL CÁNCER FAMILIAR

Uno de los ejemplos más característicos es el del retinoblastoma, cuyo gen responsable, Rb1, es un gen supresor tumoral, que requiere que ambos alelos sea anómalos para que el tumor se desarrolle.

Un caso similar al del retinoblastoma es el síndrome de Li-Fraumeni, que es debido a una mutación hereditaria en el gen supresor tumoral p53.


113


FAMILIAR

Otro ejemplo importante es el del cáncer de

colon familiar, que tiene dos formas de

presentación:

En el contexto de la poliposis familiar

adenomatosa.

El cáncer de colon familiar no asociado a

poliposis (síndrome de Lynch tipo 2).


114


FAMILIAR

En el primer caso, los pacientes heredan un gen

anormal (APC).

En el segundo caso, los pacientes heredan una

alteración en genes responsables de la

reparación del DNA (hMSH2, hMLH1) (genes

mutadores).


115


FAMILIAR

Recientemente se han identificado dos genes

responsables de cáncer de mama familiar.

Uno de ellos (BRCA 1) está localizado en el

cromosoma 17.

El segundo (BRCA 2) está en el cromosoma 13.


116

BASES GENÉTICAS DEL CÁNCER FAMILIAR

El síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo II (MEN II), se trata de un síndrome familiar en que los pacientes presentan carcinomas medulares de tiroides, feocromocitomas adrenaIes y en algunos casos hiperplasia de paratiroides o neuromas.

Recientemente se ha identificado el gen responsable de la enfermedad que a diferencia de los casos anteriores, es un oncogén.

Esta alteración se encuentra en el gen ret, que se encuentra en el cromosoma 10.


117

TELÓMEROS Y CÁNCER

Existen cuatro circunstancias que alteran la supervivencia de las células:

Estimulación de la división celular por la activación de oncogenes.

Estimulación de la división celular por la pérdida de genes supresores.

Estimulación de la apoptosis por efecto de oncogenes y genes supresores, especialmente por p53.

Acortamiento progresivo de los extremos de los cromosomas o telómeros, que acompaña a la división celular y que puede contribuir al envejecimiento.


118

TELÓMEROS Y CÁNCER

La enzima telomerasa previene del acortamiento de

los cromosomas.

Se considera que una célula lábil (epidermis, médula

ósea) pierde alrededor de 15.409 nucleótidos/año. De

ahí que se considere que los telómeros son un reloj

biológico que regula la duración de la vida de las

células.

Las células neoplásicas tienen actividad telomerasa,

por lo que las sucesivas divisiones no alteran la

capacidad ilimitada de mitosis de las células.


119

Esquema del efecto de la pérdida de telómeros; la pérdida de telómeros

posiblemente tenga efectos sobre el envejecimiento


120

EL CÁNCER, RESULTADO DE LA SUMA DE

MÚLTIPLES ALTERACIONES GENÉTICAS

La formación de una neoplasia normalmente

requiere de 6 a 7 alteraciones genéticas, que

usualmente se producen en un periodo de 20 a

40 años; esta es la causa por la cual la

probabilidad de sufrir cáncer aumenta con la

edad de la persona.


121



Precisamente, una excepción a este hecho es el

de los tumores pediátricos, en los que las

neoplasias pueden desarrollarse como

consecuencia de alteraciones genéticas

aisladas.


122



Algunas de estas alteraciones genéticas ocurren

en fases iniciales del proceso de transformación

neoplásica y pueden ser identificadas en

lesiones preneoplásicas, en tanto que otras

ocurren en fases más tardías y se relacionan con

una mayor capacidad de progresión tumoral o de

metástasis.


123

Esquema de las distintas fases morfológicas y moleculares en el desarrollo

del cáncer de colon


124

La epidemiología del cáncer es una disciplina

analítica que estudia los patrones de distribución

del cáncer y sus causas para tratar de prevenirlo.

Si se tiene en cuenta que no hay cáncer sin

causa y que le 80-90% de las neoplasias en el

hombre se deben a factores extrínsecos, se

comprenderá que la historia clínica de los

pacientes con cáncer encierra gran parte de los

secretos de la etiología del cáncer.

EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER

125

El cáncer se produce por la existencia de

factores carcinogenéticos como sustancias

químicas, radiactividad o virus.

Además existen otros factores, que aún en

presencia de los carcinógenos modulan la

incidencia.

Algunos factores epidemiológicamente

relacionados con la incidencia del cáncer se lo

irá estudiando a continuación.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA INCIDENCIA DE CÁNCER

126

Edad y sexo:

Existen tumores que tienen una alta incidencia en la

infancia (leucemias, nefroblastomas, sarcoma de

Swing…), mientras que otros (próstata, laringe…), solo

se observan en edades avanzadas.

En general, las posibilidades de desarrollar un cáncer

aumentan con la edad.

Existen algunos cánceres que tienen una incidencia

bimodal, con picos de mayor incidencia en la infancia y

en la vejez, como la leucemia linfocítica aguda, el

cáncer de testículo y el osteosarcoma.


127

Edad y sexo:

El sexo es un determinante importante de la

susceptibilidad de un carcinógeno. Los animales

machos son más susceptibles a las aminas aromáticas

que las hembras; en contraste, las hembras son más

susceptibles a la acción carcinogenética de la

dietilnitrosamina.

El cáncer en general es más frecuente y produce

mayor mortalidad en el hombre que en la mujer,

únicamente entre los individuos de 30 a 60 años de

edad la incidencia de cáncer es mayor en la mujer,

debido a que es la edad de aparición de los

carcinomas de cérvix y mama.


128

Tabaco y cáncer:

Fumar cigarrillos se ha convertido en la causa

prevenible que produce mayor morbilidad y mortalidad.

Al tabaco se atribuyen el 30% de las muertes por

enfermedad coronaria y el 30% de los cánceres.

Se considera que el tabaco es responsable del 77% de

los tumores de pulmón en el hombre y del 43% en la

mujer.

Otros tumores relacionados con el tabaco son el

cáncer de laringe, oral, esófago, vejiga, páncreas,

estómago, riñón y cérvix.


129

Tabaco y cáncer:

Un asunto que está preocupando en estos

momentos es el riesgo de cáncer entre los

fumadores pasivos, que son no fumadores

expuestos crónicamente a los productos de

combustión del tabaco por convivir en locales

cerrados con fumadores.

El nivel del carboxihemogoblina y nicotina en la

laringe de los fumadores pasivos equivale al que

se encuentre en fumadores de 4-6 cigarrillos/día.


130

Alcohol:

El alcohol es un potente carcinógeno, si bien no se ha

aclarado el mecanismo de carcinogenesis.

Hay datos epidemiológicos que demuestran que el

alcohol está implicado junto a otros carcinógenos en la

génesis de carcinomas de orofaringe, esófago, cabeza

y cuello.

Además, el alcohol, causante de hepatitis y cirrosis,

está claramente implicado en el desarrollo de

hematomas malignos.

Alcohol y tabaco actúan singérgicamente en la

inducción de cáncer de pulmón y de cabeza y cuello.


131

Ocupación:

En los países industrializados se calcula que

existen más de dos mil industrias diferentes,

especialmente las industrias del acero, uranio,

cobre, asbesto, insecticidas, colorantes y

petroquímicas que utilizan carcinógenos

químicos conocidos (vide supra).


132

Distribución geográfica:

La incidencia del cáncer es diferente en cada país

o región de origen.

El carcinoma de estómago es muy frecuente en

Japón y Chile; el cáncer de cérvix, en Chile y

Colombia, y los tumores de piel, en Australia y

Nueva Zelanda.

Este último se debe a la mayor exposición al sol

de individuos generalmente emigrados del norte

de Europa con escasa pigmentación de la piel.


133

Variaciones temporales:

Existen variaciones temporales en la mortalidad por cáncer debido a su diagnóstico más precoz y a un tratamiento adecuado y a los cambios de las costumbres.

Raza:

Se han establecido múltiples diferencias en la incidencia del cáncer entre las distintas razas.

Pueden servir como ejemplos la mayor frecuencia de cáncer de servís entre las mujeres de raza negra, de cáncer de útero entre las mujeres blanca, de cáncer de colon entre los anglosajones y de cáncer de vesícula entre los hispanoamericanos.


134

Factores yatrogénicos:

Un apartado importante dentro de los carcinógenos

químicos corresponde a los medicamentos.

La mayoría de los fármacos utilizados como agentes

quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer y la

radioterapia son, a su vez, potentes carcinógenos.

Este riesgo se potencia por la producción de una

inmunosupresión y la mayor incidencia de infecciones

víricas, que probablemente juegan un papel indirecto

en la aparición de la segunda neoplasia, especialmente

con leucemias y linfomas.


135

Factores yatrogénicos:

La utilización masiva de anticonceptivos orales ha

aumentado la incidencia de carcinoma “in situ” e

invasivo en cérvix, posiblemente por la mayor

promiscuidad que entrañan.

El 30% de los pacientes tratados con clornafacina,

utilizada en el tratamiento de la policitemia vera,

desarrollan cáncer de vejiga.

La detección de la actividad carcinogenética de un

fármaco es problemática, por precisar varios años para

ejercer su acción.


136

Muchos tumores se desarrollan como

consecuencia de la actuación de factores

personales y heredados modulados por factores

carcinógenos en tres tipos de situaciones

diferentes

Síndromes neoplásicos congénitos.

Cáncer familiar.

Síndromes que producen cáncer por mecanismos

indirectos.

HERENCIA Y CÁNCER

137

Síndromes neoplásico congénitos:

Son mutaciones de genes supresores de tumores

que se trasmiten por herencia autosomica

dominante.

La adenomatosis múltiple endocrina (AME).-

Entidad caracterizada por múltiples tumores de

las glándulas endocrinas. Hay una pérdida de una

copia del gen 11q13 del cromosoma11 heredado.

El retinoblastoma familiar.- Es un tumor asociado

a un gen supresor (rb). Posteriormente los

pacientes desarrollan osteosarcoma.

HERENCIA Y CÁNCER

138

Síndromes neoplásico congénitos:

La neurofibromatosis tipo 1.- Se caracteriza por

neurofibroma, ganglioma del nervio óptico,

meningiomas, manchas café con leche. Se trata

de un gensupresor que se localiza enel

cromosoma 17q11 que codifica una proteína

llamada neurofibromina.

La poliposis adenomatosa familiar.- Se asocian a

numerosos pólipos adenomatosos del colon que

pueden avanzar a carcinoma, cromosoma 5q21

posiblemente sea el desencadenante e la lesión.

HERENCIA Y CÁNCER

139

Cáncer familiar:

Se trataposiblemente de una herencia

multifactorial sin describir alteraciones genéticas

asociadas y ala que no se le debe restar los

factores ambientales.

Los canceres de mama, colon y ovario son los

ejemplos de mayor caso.

HERENCIA Y CÁNCER

140

Síndromes que producen cáncer por

mecanismos indirectos:

Generalmente son heredados por un gen

autonómicoresecivo o ligado al sexo, que

producen cáncer por mecanismos

indirectos,generalmente asociada a un defecto

en la reparación nuclear.

Mucho de los tumores son linfomas y cáncer de

piel.

HERENCIA Y CÁNCER

141

La prevención se basa en que la mayoría de los

tumores se producen por causas conocidas

Así tenemos

Incidencia entre razas y comunidad.

Cambios de muchos tipos de cáncer en grupos

inmigrantes.

Cambios en lascostumbres y el tiempo producen

morbilidad y mortalidad notables.

Identificación de numerosas neoplasias

inmediatas.

PREVENCIÓN DEL CÁNCER

142

Se puede establecer una progresión de cada una

de las lesiones que aparecen en los tejidos como

consecuencia del crecimiento tisular alterado.

Existen tumores benignos con potencial maligno

evidente, como ocurre con el pólipo velloso del

colon.

LESIONES PRENEOPLÁSICAS ADQUIRIDAS

143

La fracción de crecimiento del tumor varía con el

tiempo, adquiriendo y perdiendo características

que condicionan un comportamiento y una

población celular, que cambiante, heterogéneas

e individualizada, esta abarca cinco niveles.

Heterogeneidad biológica como el cariotipo, tasa

de crecimiento, contenido de ADN, etc.

Heterogeneidad funcional, funciones que no

existían en las células normales.

HETEROGENEIDAD DE LAS NEOPLASIAS

144

Heterogeneidad celular, características

morfológicas celulares diferentes al resto de las

células de un mismo tumor.

Heterogeneidad en las respuestas del

tratamiento, las repuestas es diferente para cada

tipo tumoral, con características biológicas y

presencia del glucoproteina P en la membrana

celular.

HETEROGENEIDAD DE LAS NEOPLASIAS

145

La mayorías de la neoplasias tiene origen en

células primigénias de un solo clon, es decir son

monoclonales.

El leiomioma de útero o el teratoma del ovario se

a comprobado que las células contienen la

misma izo enzima de glucos 6 fosfato

deshidrogenasa.

ORIGEN UNI O MULTICÉNTRICO DE LOS TUMORES

146

Según la hipótesis de Erlich y de Burnet y

Thomas, en el organismo humano se producen

frecuentemente células tumorales por mutación

(30 mutaciones por días) que al sistema inmune

se encarga de destruir impidiendo las

neoplasias.

INMUNOLOGÍA DEL CÁNCER

147

Pueden agruparse en dos categorías:

Antígenos tumorales específicos (ATE).

Antígenos tumorales asociados (ATA).

El ATE son distintos a los antígenos de trasplantes y se

encuentran unidos a moléculas de clases 1 CMH. Estos

ponen en marcha las reacciones inmunológicas, de tipo 4

con estimulaciones de linfocitos T. los ATE inducidos por

virus están formados por un anfígeno estructural del virus

y un producto del genoma viral.

Los ATA, son antígenos que se pueden encontrar en

células no neoplásicas con pobre repuestas inmune.

ANTÍGENOS TUMORALES

148

Experimento de Foley. Los ratones que previamente han desarrollado un

tumor no hacen nuevos tumores al inyectarles células neoplásicas

ANTÍGENOS TUMORALES

149

El sistema inmune es capaz de destruir hasta un

umbral a pasar este tumores se desarrollan

libremente sin ser afectados.

Estos datos lo afirman:

El aumento de cáncer en los pacientes con

inmunodeficiencia congénita.

La mayor frecuencia de neoplásia en enfermos de

inmunosdeprimidos.

Como receptores de trasplantes o con enfermos con

sida.

Los cánceres se producen probablemente por

destrucción del umbral de capacidad y por el

mecanismo de evasión y sistema inmune.

INMUNOVIGILANCIA

150

Puede ser de naturaleza celular y o humoral,

siendo la mas importantes células NK, los

linfocitos T macrófagos y los linfocitos B.

ELEMENTOS DE LA RESPUESTA INMUNE ANTITUMORAL

151

La regresión de una neoplacia deja como

secuela una zona cicatrizal con infiltración de

linfocitos.

El melanoma es un tumor que presenta con

frecuencia signos de regresión como son:

Melanoma metastático, del que no se sabe su

origen.

Cicatriz en un melanoma primario.

DATOS MORFOLÓGICOS DE REGRESIÓN TUMORAL

152

Melanoma divididos en varias lesiones separadas.

Focos pigmentados con un halo despigmentados

o zona despigmentada. Rodeada de melanoma.

Cicatriz cutánea pigmentada.

Un melanoma modular sin componente juntural.

Regresión completa de un melanoma.


153

Infiltrado de linfocitos en un carcinoma poco diferenciado de Cavum


154

Estos incluyen nuevos métodos terapéuticos

que se unen a los clásicos de quimioterapia y

radioterapia.

Células LAK, se trata de administrar al paciente

cedulas K activadas con linficinas.

Células TIL (linfocitos infiltrantes del tumor),

linfocitos presente en el tumor resecado se

cultivan de 11-2 y después se inyectan en la

circulación del paciente puede potenciarse con la

transfeccion del gen del TNF o de cualquier otro

linficina con potencial antitumoral.

INMUNOTERAPIA Y TERAPIA GÉNICA DEL CÁNCER

155

Linfocinas, entre las linfocinas están de 11-2

interferón y TNF.

Factores de crecimientos, entre los Fc. utilizados

están el GM- CSF y el G-CSF.

Anticuerpos, es muy limitadas e ineficaz, loa

anticuerpos antitumorales pueden ser un vehículo

eficaz para citotoxinas.

INMUNOTERAPIA Y TERAPIA GÉNICA DEL CÁNCER

156

El diagnostico se basa en técnicas histológicas

básicas.

Actualmente se hace necesario la aplicación de

técnicas inmunohistoquimicas para la

demostración de diversas proteínas que

permitan asegurar la histogenesis y la presencia

de marcadores de pronóstico del tumor.

DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO DEL CÁNCER

157

La existencia de anticuerpos monoclonales y la

posibilidad de marcar estos con diferentes

sustancias (complejo peroxidasas antiperoxidasa,

isótopos reactivos) han facilitado el diagnostico

anatomopatológico de los tumores y el mejor

conocimiento en su histogenesis.

Entre los marcadores mas utilizados destacan los

filamentos intermedios que permiten

La fijación de la metástasis de origen desconocido.

Diagnostico diferencial histopatológico (Timona -

linfoma, Carcinoma - melanoma, Carcinoma - linfoma).

El diagnostico de tumores poco diferenciado.

INMUNODIAGNÓSTICO TUMORAL

158

La detección de micrometastasis e invasión vascular y linfática.

Ampliar los métodos de investigación de las neoplasias.

Otros componentes del citoesqeleto son las estructuras de anclaje a la membrana, que incluyen desmosomas cuyos anticuerpos se han utilizado igualmente como marcadores de las células epiteliales.

Otros marcadores utilizados para determinar la histogenesis de los tumores son las enolasas especificas neural (NSE) enzima glucolítica de las neuronas de las células neuroendocrinas.


159

Células de un melanoma marcadas con HMB45. Este anticuerpo es muy

característico de células melánicas malignas


160

Se obtiene información de la naturaleza y

características biológicas de las células tumorales

que permitan disponer de información relevante

acerca del pronóstico de la enfermedad.

Los parámetros observados mediante técnica son:

Contenido de ADN (plodia tumoral).

Cinética tumoral (proliferación celular a través de la

fase S o marcadores específicos).

Receptores de membrana y receptores hormonales.

Oncoproteina y producto de oncogenes.

Prueba de sensibilidad al tratamiento quimioterapico o

radioterápico.

CITOMETRIA

161

Aneuploidía de un carcinoma anaplásico de células grandes de pulmón

CITOMETRIA

162

Hay cientos de marcadores empleadosen

investigación portener un claro significado

diagnostico o una fuerte carga pronostica o

para el monitoreo del tratamiento.

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

163

Se basa en el diagnostico de tumores en

secreción,descamaciones, esputo, orina,

aspirados de quistes o mínimas muestras

obtenidas por punción.

La especificidad es muy elevada sin embargo la

sensibilidad es muy variada.

La tinción básica es la técnica de Papanicolaou.

Existen otras técnicas como la histológica de

PAS, de inmunohistoquimica.

DIAGNÓSTICO CITOLÓGICO

164

El diagnostico citológico del cáncer se basa en

la valoración de:

Tipo celular.

Características del núcleo: aumento,

hipercromacia, límites, contenido, nucleolos, etc.

Características del citoplasma.

Falta de cohesión celular, modelamiento,

ordenación (papilas).

Otras: Cuerpos de psamoma.


165

Citología maligna de una adenocarcinoma de endocérvix


166

Los signos y síntomas que aparecen en los

pacientes neoplásicos se deben

fundamentalmente al efecto de masa a su

extensión regional.

Pero pueden producirse alteraciones

metabólicas y funcionales de todos los sistemas

orgánicos sin presencia física del tumor.

CLÍNICA DEL CÁNCER

167

A estas alteraciones se les dan el nombre de

síndrome paraneoplasico o efectos remotos de

las enfermedades malignas entre ellos tenemos:

la anorexia, la caquexia, la fiebre.

Se estima que el 75% de los pacientes

desarrollan un síndrome paraneoplasico que

dependen de la secreción de hormonas por parte

del tumor.

CLÍNICA DEL CÁNCER

11, neoplasias 1

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