tumores tímicos
DESCRIPTION
revision pappers tumores timicosTRANSCRIPT
INTRODUCCIÓNLos tumores tímicos son las neoplasias más
frecuentes del mediastino anterior. Existe una gran variedad de ellos (Tabla I). No existe una clasificación con valor pronóstico universal-mente aceptado y la clasificación histológica no puede predecir el comportamiento clínico de la lesión. Por ello es difícil diseñar protocolos de tratamiento y comparar resultados de estu-dios publicados. El tratamiento de elección para lesiones localizadas es la cirugía, si se considera que la extirpación será radical. La cirugía de dis-minución de carga tumoral no está claro que sea eficaz. La quimioterapia neoadyuvante puede ayudar a conseguir esta radicalidad. Se man-tiene la controversia sobre el papel que juega la radioterapia complementaria a la cirugía en los estadios localmente avanzados.
CLASIFICACIÓN Y FACTORES PRONÓSTICOS DE LOS TUMORES DEL TIMO
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICADE LOS TUMORES DEL TIMO
Dentro del heterogéneo grupo de los tumo-res del timo podemos clasificarlos en cuatro grandes grupos1.
Capítulo 125
TUMORES TÍMICOSJulio Astudillo Pombo, Esther Fernández Araujo,
Carlos Martínez Barenys, Miguel Alejando Mesa Guzmán
1931
1. TUMORES EPITELIALES DEL TIMO
• Timoma (A, AB, B1, B2, B3) (Figura 1 y 2).
• Carcinoma tímico (incluye tumores neuroendocrinos del timo)
2. TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES (GCT)
• Seminoma
• Carcinoma embrionario
• Tumor del seno endodérmico“Yolk sac tumor”
• Coriocarcinoma
• Teratoma (maduro e inmaduro)
3. TUMORES LINFOIDES Y HEMATOPOYÉTICOS
• Linfoma tipo B
• Linfoma tipo T
• Linfoma de Hodking
• Tumores del células dendríticas e histiocitos
• Sarcoma mieloide y leucemia mieloide aguda extramedular
1932 MEDIASTINO
4. TUMORES MESENQUIMALES
• Timolipoma
• Lipoma y liposarcoma de mediastino
• Tumor fibroso solitario
• Sarcoma sinovial
• Rabdomiosarcoma
• Tumor leiomiomatoso
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DELOS TUMORES EPITELIALES DEL TIMO
TIMOMA
Un timoma (tipos A, AB y B) es un tumor en el cual el componente epitelial no presenta atipia manifiesta, y retiene las características histológi-cas específicas del timo normal1. Los linfocitos inmaduros no neoplásicos están presentes en número variable, dependiendo del tipo histoló-gico de timoma.
Las características específicas de cada unode los timomas, excluyendo al timoma tipo Co carcinoma tímico, están descritas en la Tabla I.
CARCINOMA TÍMICO (TIMOMA TIPO C)
Es un tumor epitelial que presenta una clara atipia y un conjunto de características citológicas que ya no son específicas del tejido tímico, sino más bien similares a las que se observan en los carcinomas de otros órganos1. En contraste con el timoma tipo A y tipo B, los carcinomas tímicos carecen de linfocitos inmaduros. Existe la hipó-tesis de que el carcinoma tímico podría surgir de la transformación maligna de un timoma pre-existente1 que presenta características combina-das de timoma y carcinoma tímico dentro de un mismo tumor3.
Los carcinomas tímicos se encuentran, por lo general, avanzados en el momento del diag-nóstico y cuentan con una tasa de recurrencia mayor y una supervivencia menor que los otros tipos de timoma (38% y 28% a 5 y 10 años res-pectivamente)4,5.
Figura 1. Timoma tipo A. Proliferación de células epitelioides con escasos citoplasmas eosinófilos y núcleos ovales y fusiformes de características benignas (uniformes y con un nucléolo poco evidente). Dichas células se disponen al azar y, focalmente, forman espacios pseudoglandulares. También se observan escasos linfocitos entremezclados (Hematoxilina-eosina, x20).
Figura 2. Timoma tipo B3. Proliferación de células poligonales con citoplasmas eosinófilos, núcleos irregulares, nucléolos poco evidentes y ocasionales halos claros perinucleares. Las células se disponen en empalizada alrededor de un vaso hialinizado. Se aprecian escasos linfocitos (Hematoxilina-eosina, x20).
TUMORES TÍMICOS 1933
En contraste con los timomas, es infrecuente hallar un vínculo entre el carcinoma tímico y enfermedades autoinmunes6.
TIMOMA COMBINADO
Dentro de un mismo tumor, se pueden pre-sentar combinaciones de los tipos histológicos que se acaban de citar. En este tipo de lesiones es importante recordar que el pronóstico a largo plazo viene determinado por el componente más agresivo de los que forman la lesión, junto con el grado de invasión que presente el tumor en el momento del diagnóstico.
CLASIFICACIÓN CLÍNICO-PATOLÓGICA DE LOS TUMORES DEL TIMO
La clasificación histológica del timoma no es suficiente para predecir el comportamiento del tumor tímico. Ello obliga a introducir otros pará-metros a la hora de evaluar una tumoración del timo. Dentro de éstos, el grado de invasión de las estructuras vecinas por parte del tumor es el factor más importante para la supervivencia7.
A pesar de que no existe un sistema de clasificación estandarizado, el propuesto por Masaoka en 1981, es el que se emplea de forma habitual8. (Tabla II). Posteriormente, han apa-recido otros, uno de los cuales ha sido el de la UICC que en 2002 propuso una estadificación TNM para las neoplasias del timo9. (Tabla III)
FACTORES PRONÓSTICO EN LAS NEOPLASIAS EPITELIALES DE TIMO
El papel pronóstico de la clasificación histo-lógica de estas neoplasias (representada prin-cipalmente por la clasificación de la OMS del año 1999 y, en menos medida, por la de Müller-Hermelink10del año 1985) ha sido muy discu-tido, pero cada vez gana más aceptación la idea que desempeña un papel relevante, ya que es la propia histología del tumor la que determina su “agresividad” y con ello la afectación de órga-nos y estructuras vecinas.
Actualmente se considera que los dos fac-tores pronósticos con mayor importancia son el grado de invasión de las estructuras adyacentes al tumor, representado por la clasificación de Masaoka11, y la radicalidad de la intervención quirúrgica en la exéresis del tumor11 (Tabla IV).
La extirpación subtotal del tumor mejora el pronóstico de los timomas cuando se compara con la biopsia, en caso de tumores irreseca-bles8,12. El objetivo principal del tratamiento, no obstante, debe ser la exéresis completa de la tumoración.
Las cifras de supervivencia a 5,10 y 15 años varían ampliamente de un estudio a otro y dependen, tanto de los criterios de inclusión, como del tipo de clasificación histológica usada y, sobre todo, del estadio clínico y la capacidad para conseguir una exéresis completa del tumor.
El trabajo de revisión realizado por Detter-beck en 200411 (Tabla V) y el metanálisis de la literatura realizado por Suster13 son un buen reflejo de esta variabilidad.
En el trabajo de Suster del año 19982, que incluye 2050 pacientes a lo largo de un periodo de 23 años, se barajan cifras de supervivencia global del 75% a los 5 años, 61% a los 10 años y 47% a los 15 años. Al dividir los tumores entre no invasivos (encapsulados o estadio I y IIa de Masaoka) e invasivos (aquellos que sobrepa-san la cápsula del timo: estadios IIb, III y IV de Masaoka), se vio que existían diferencias impor-tantes con una supervivencia para el grupo de los tumores no invasivos de 83%, 75% y 50% frente al 49%, 30% y 12% a los 5,10 y 15 años para los tumores tímicos invasivos.
Al analizar por subgrupos, de acuerdo con la clasificación de Masaoka, no se evi-denciaron diferencias estadísticamente signi-ficativas respecto a la supervivencia entre los estadios I y II. Ello sugiere que el punto crucial para el pronóstico de este tipo de tumores lo marca la afectación de estructuras, más allá de los límites del mediastino. Esto coincide con el trabajo de Blumberg, que tras analizar 43 casos de carcinoma tímico, concluyeron que el pronóstico dependía, principalmente, de la afectación o no de la arteria innominada5.
1934 MEDIASTINOTa
bla
I. Ca
ract
erís
tica
s de
tum
ores
epi
telia
les
del t
imo
(no
carc
inom
as)11
Clas
ific
ació
nhi
stol
ógic
a
A(T
imom
a m
edul
ar
o ti
mom
a de
cel
.fu
sifo
rmes
)
AB
(Tim
oma
mix
to)
B1(T
imom
a lin
focí
tico
o
tim
oma
orga
noid
e)
B2(T
imom
a de
cor
teza
o
tim
oma
cel.
polig
onal
es)
B3(T
imom
a ep
itel
ial
T. a
típi
coca
rcin
oma
bien
dife
renc
iado
)
Inci
denc
ia
4-7%
28-3
4%
9-20
%
20-3
6%
10-1
4%
Rala
ción
MG
17%
16%
57%
71%
46%
Hal
lazg
os A
.P.
Célu
las
epit
elia
les
tím
icas
neo
plás
icas
con
for
ma
de
huso
/ova
l, qu
e ca
rece
n de
ati
pia
o m
uest
ran
atip
ia
liger
a y
está
n ac
ompa
ñada
s, o
casi
onal
men
te, d
e al
guno
s lin
foci
tos
no n
eopl
ásic
os.
Igua
l que
tim
oma
A p
ero
con
foco
s ri
cos
en li
nfoc
itos
no
neo
plás
icos
Muy
sim
ilar
al t
imo
func
iona
l nor
mal
ya
que
cont
iene
un
gra
n nú
mer
o de
cél
ulas
de
una
apar
ienc
ia c
asi
indi
stin
guib
le d
e la
cor
teza
de
un t
imo
norm
al c
on
área
s qu
e se
mej
an la
méd
ula
tím
ica.
El c
ompo
nent
e ep
itel
ial n
eopl
ásic
o pr
esen
ta c
élul
as
relle
nas
con
núcl
eos
vesi
cula
res,
inco
nfun
dibl
es, e
ntre
un
a fu
erte
con
cent
raci
ón d
e lin
foci
tos
no n
eopl
ásic
os.
Los
espa
cios
per
ivas
cula
res
son
com
unes
y e
n oc
asio
nes
muy
pro
min
ente
s.
Tum
or p
redo
min
ante
men
te c
ompu
esto
de
célu
las
epit
elia
les
de f
orm
a re
dond
a o
polig
onal
es y
pre
sent
a at
ipia
lige
ra o
aus
enci
a co
mpl
eta
de a
tipi
a.
Clas
ific
ació
n cl
ínic
o-pa
toló
gica
(Mas
aoka
)
80%
est
adio
I17
% e
stad
io II
3% e
stad
io II
Iex
cepc
iona
lmen
te e
stad
io IV
71%
est
adio
I21
,6%
est
adio
II5,
6% e
stad
io II
I1,
1% e
stad
io IV
53-5
8% e
stad
io I
24-2
7% e
stad
io II
20-2
5% e
stad
io II
Ira
ram
ente
est
adio
IV
10-4
8%es
tadi
o I
13-5
3% e
stad
io II
19-4
9% e
stad
io II
I<9
est
adio
IV
4,2%
est
adio
I15
-38%
est
adio
II38
-66%
est
adio
III
15%
est
adio
IV
TUMORES TÍMICOS 1935
Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, Tanioka T. Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages. Cancer 1981;48(11):2485-92.
Tabla II. Clasificación clínico-patológica de timomas según Masaoka8
Tumor macroscópicamente encapsulado sin invasióncapsular microscópica
Invasión macroscópica del tejido graso circundante ode la pleura mediastínica
Invasión microscópica de la cápsula
Invasión macroscópica de los órganos circundantes(pericardio, pulmones y grandes vasos)
Diseminación metastásica pleural o pericárdica
Metástasis a distancia por vía hemática o linfática(pulmón, hígado, sistema músculo-esquelético)
I
II
III
IV
a
b
a
b
Estadio Definición
Donde:T0 Sin evidencia de tumor primario.T1 Tumor completamente encapsulado.T2 Tumor que invade el tejido conectivo pericapsular.T3 Tumor que invade tejidos y estructuras vecinas (pericardio, pleura mediastínica, pared torácica, grandes vasos o parénquima pulmonar).T4 Diseminación pleural o pericárdica.
N0 Sin evidencia de afectación nodular linfática.N1 Metástasis ganglionar en mediastino anterior. N2 Metástasis ganglionar intratorácica excluyendo mediastino anterior.N3 Metástasis ganglionar supraclavicular y/o escaleno.
M0 Sin metástasisa distancia.M1 Metástasis a distancia.
Tabla III. TNM. Clasificación de tumores epiteliales malignos del timo.
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadio IV
T1
T2
T1T2T3
T4Cuaquier T.Cuaquier T.
N0
N0
N1N1
N0, N1
Cualquier N.N2, N3
Cuaquier N.
M0
M0
M0M0M0
M0M0M1
1936 MEDIASTINO
En esta línea debe incluirse el reciente meta-aná-lisis de Marchevsky y col14 quienes afirman que la clasificación de la OMS de los timomas debe-ría “simplificarse” en tres categorías (A/AB/B1, B2 y B3), ya que su estudio evidencia que no hay diferencias pronósticas significativas entre las clases A, AB y B1.
Otros factores que se han relacionado con el pronóstico de los pacientes afectos de tumores tímicos son:
1. Presencia de Miastenia Gravis (MG)
La asociación entre MG y los tumores tímicos es variable según las fuentes consultadas. TW Shields15 la sitúa sobre el 30% de los timomas
y esta frecuencia varia ampliamente entre los diferentes tipos histológicos de timoma (Tabla I). En cuanto al pronóstico, actualmente se ha evi-denciado, contra lo que parecían indicar los pri-meros estudios, que la MG no afecta o incluso confiere un mejor pronóstico a los pacientes afectos de timoma, posiblemente debido a un diagnóstico más temprano8.
2. Otras enfermedades autoinmunes
Como la aplasia pura de células rojas, la hipogamaglobulinemia (síndrome de Good) o el lupus eritematoso sistémico parecen asociarse a un peor pronóstico de los pacientes afectos de timoma.
*Valor de p calculado para comparar diferencias entre R1-2 vs biopsia.a supervivencia a 5 años para timomas estadío III, IV excluyendo carcinoma tímicob supervivencia a 8 añosc calculan pacientes libres de enfermedad y excluyen carcinoma tímico
Detterbeck EF, Parson AM. Thymic tumors (Review). Ann Thorac Surg 2004;77:1860-69.Con permiso.
Tabla IV. Supervivencia en función de la radicalidad quirúrgicaen los tumores epiteliales del timo11
Supervivencia a 10 años (%)
Kondo and Mondena
Maggi et al.
Nakahara et alc.
Blumberg et al.
Mornex et al.
Regnard et al.
Gamondès et al.
Wang et al.
Kaiser and Martini
Promedio
R0
96
81
94
70
–
75
91
48
82
75
R1-2
64
72b
68
28
43
29
32
20
48
39
Biopsia
36
27b
0
24
31
35
53
20
44
33
Valor de p*
< 0,003
0,001
< 0,01
NS
< 0,02
NS
–
NS
–
TUMORES TÍMICOS 1937
3. Situación clínica según la escala de Karnofsky
El trabajo de Gripp16 del año 1997 señala que la escala de Karnofsky tiene valor pronós-tico estadísticamente significativo, tanto en el estudio univariante como en el multivariante. Este hallazgo no ha sido corroborado en poste-riores estudios.
4. Quimioterapia y/oradioterapia adyuvante
Actualmente no existe consenso sobre el beneficio de la quimioterapia o la radiotera-pia como parte del tratamiento de los tumores del timo. En los casos de timomas invasivos no
susceptibles de intervención quirúrgica el trata-miento con quimioterapia ha demostrado redu-cir de forma significativa la incidencia de metás-tasis a distancia.
Los pacientes con tumores irresecables o en aquellos en que no se ha realizado cirugía com-pleta deben recibir radioterapia adyuvante ya que diversos estudios han mostrado una dis-minución de recurrencias locales y a distancia y una mejoría de la supervivencia11,15. En los casos en que se ha conseguido una exéresis completa del tumor mediastínico no hay evidencia sufi-ciente del beneficio que la radioterapia adyu-vante pueda tener sobre la supervivencia de estos pacientes11.
Tabla V. Supervivencia de los tumores epiteliales de timode acuerdo a la clasificación de Masaoka11.
Supervivencia a 5 años (%) Supervivencia a 10 años (%)
Kondo and Mondena
Regnard et al.
Maggi et al.
Verley and Hollmann
Nakahara et ala.
Wilkins et al.
Blumberg et al.
Quintanilla-Mtnez et al.
Pan et ala.
Elert et al.
Promedio
I
100
89
89
85
100
84
95
100
94
83
92
II
98
87
71
60
92
66
70
100
85
90
82
III
89
68
72
33
88
63
50
70
63
46
68
IVa
71
66
59
33
47b
40
100
70c
41
–
61
I
100
80
87
80
100
75
86
100
87
–
88
II
98
78
60
42
84
50
54
100
69
–
70
III
78
47
64
23
77
44
26
60
58
–
57
IVa
47
30
40
23
47b
40
–
0c
22
–
38
a Excluyen el carcinoma tímico del estudiob Supervivencia media para estadios IVa y IVbc nº<5 casosDe Thymic tumors. Frank C. Detterbeck and Alden M. Parsons Ann Thorac Surg 2004;77:1860-1869. Con permiso.
1938 MEDIASTINO
Sigue abierto el debate sobre la mejor forma de subdividir a las neoplasias tímicas para poder predecir con exactitud su comportamiento.A los parámetros utilizados hasta la fecha, se han de añadir otros más sofisticados como la evaluación del estatus hormonal de la lesión, diversos tipos de índices proliferativos, las alte-raciones citogenéticas que pueda presentar el tumor y finalmente la detección de oncogenes o mutaciones específicas por métodos molecu-lares17.
CLÍNICA DE LOSTUMORES TÍMICOS
Los tumores tímicos se hallan en el compar-timiento anterior del mediastino aunque pue-den presentarse excepcionalmente en los otros compartimentos, en el cuello, en la región hiliar del pulmón izquierdo15 y en el parénquima pul-monar y son lesiones con tendencia a la invasión local más que a la metastatización.
La distribución por edad y sexo depende fun-damentalmente del tipo de tumor. Los timomas presentan un pico de incidencia en la tercera o cuarta décadas de la vida cuando se asocian con Miastenia Gravis y sobre la 6ª-7ª cuando no se relacionan con este síndrome. Los tumores neu-roendocrinos pueden encontrarse a cualquier edad (predominio hacia la 4ª década de la vida) y tienen una preferencia por el sexo masculino (3:1).
Muchas lesiones, fundamentalmente benig-nas y en adultos, son asintomáticas, aunque tengan un gran tamaño, como a veces ocurre con los timolipomas, y la sospecha viene dada por su hallazgo en una radiografía de tórax. Los tumores que presentan manifestaciones clínicas, lo hacen debido a la compresión local o invasión de estructuras vecinas o por enfermedad para-neoplásica (síndromes paratímicos)17.
Por el contrario la mayoría de carcinomas son sintomáticos siendo los síntomas y signos sugestivos de malignidad: disfonía, parálisis frénica, hemoptisis/expectoración hemoptoica, disfagia (generalmente tardía, intermitente y paradójica), derrame pleural y pérdida de peso.
Raramente puede producirse una hemorragia espontánea del tumor que puede simular una disección de aorta17. Algunos timomas pueden aparecer como una metástasis solitaria en elpulmón.
Los síndromes paraneoplásicos, a menudo de origen autoinmune, son ocasionales en los carcinomas tímicos y algo más frecuentes en los carcinomas neuroendocrinos y en los timomas. En relación a los tumores epiteliales, los síndro-mes que se asocian predominantemente son, por orden de frecuencia, la miastenia gravis,la aplasia de eritrocitos y la hipogammaglobuli-nemia (Tabla VI).
Los tumores neuroendocrinos no suelen mostrarse como invasivos localmente, ni a dis-tancia. En ocasiones puede asociarse a neuro-fibromatosis. Los tumores encapsulados, bien diferenciados (carcinoides típicos), que se extir-pan completamente, se asocian a un buen pro-nóstico incluso en presencia de N217.
DIAGNÓSTICO DE LOSTUMORES TÍMICOS
Los tumores t ímicos representan e l 50% de las masas mediastínicas anterio-res. El diagnóstico radiológico de sospecha se puede hacer con una radiografía de tórax que suele mostrar un aumento de densidad en mediastino anterior de forma redonda u ovalada. La lesión puede sobresalir por alguno de los dos lados del mediastino, simulando incluso una cardiomegalia, y más tarde desplazar al corazón y grandes vasos.Se pueden observar calcificaciones de forma ocasional. La localización en el mediastino posterior o seno costofrénico es excepcional.El timolipoma presenta la imagen típica “en campana”, que varía de forma, al cambiar de posición al paciente.
La TC constituye el estudio de elección ya que permite delimitar la extensión de la lesión y la invasión de estructuras vecinas (Figura 3). Generalmente los timomas aparecen como lesiones redondeadas u ovaladas de contor-nos bien definidos, situadas en el mediastino
TUMORES TÍMICOS 1939Ta
bla
VI.
Sínd
rom
es p
aran
eopl
ásic
os.
Neu
roló
gico
s
Hem
atol
ógic
os
Inm
unod
efic
ienc
ias
Tran
stor
nos
auto
inm
unes
Der
mat
ológ
icos
Endo
crin
ológ
icos
Neo
plas
ias
Mia
sten
ia g
ravi
s
Eato
n La
mbe
rtEn
cefa
litis
lím
bica
Neu
ropa
tías
per
ifér
icas
Apl
asia
pur
a de
ser
ie r
oja
Ane
mia
apl
ásic
aan
emia
per
nici
osa
agra
nulo
cito
sis
linfo
cito
sis
de c
els.
T y
leuc
emia
s.hi
poga
mm
aglo
bulin
emia
hipe
rgam
mag
lobu
linem
iapo
limio
siti
s,
Lupu
s si
stém
ico
artr
itis
reu
mat
oide
a,
tiro
idit
is,
Sínd
rom
e de
Sjö
gren
, co
litis
ulc
eros
a
pseu
doob
stru
cció
n in
test
inal
cola
ngit
is e
scle
rosa
nte
pénf
igo
vulg
arep
ider
mod
ispl
asia
ver
ruci
form
eal
opec
ia a
reat
aEn
f. D
e G
rave
s-Ba
sedo
wH
iper
para
tiro
idis
mo
(pse
udo?
) (p
or p
arat
orm
ona)
Sínd
rom
e Cu
shin
gSI
AD
HSí
ndro
me
carc
inoi
deM
EN I
Aut
oant
icue
rpos
ant
irec
epto
r po
stsi
nápt
ico
de a
ceti
lcol
ina
de la
pla
ca m
otor
a
Cels
T a
nti p
roge
nito
r er
irop
oyet
ico
Def
icie
ncia
cél
ulas
B y
T m
edia
da
por
célu
las
T o
cito
kina
s co
ntra
pr
ecur
sor
tim
ico
y de
cél
ulas
B
En t
umor
es d
e pe
queñ
o ta
mañ
o
Tum
ores
de
gran
tam
año
7% 25-4
0%
inco
nsis
tent
e
no m
ejor
a co
n la
tim
ecto
mía
Se d
eson
oce
si m
ejor
a co
n la
ti
mec
tom
ía a
soci
ada
o no
a ti
mom
a
Tim
oma
(30%
), ca
rcin
oma
tím
ico
(40-
77%
) de
tim
oma
tipo
C, m
enos
fre
cuen
tem
ente
en
carc
inom
as p
oco
dife
renc
iado
s), T
imol
ipom
aCa
rcin
oma
cels
. peq
ueña
s (o
at-c
ell)
Tim
oma
(5-1
0%) t
ipo
A, t
imol
ipom
a,ti
mol
ipos
arco
ma
Tim
oma,
tim
olip
oma
tim
oma
tim
oma
Tim
oma
tipo
A
Tim
oma
Tim
olip
oma
(aso
ciad
o a
MG
)Ti
mom
a, n
euro
blas
tom
as
Carc
inom
as n
euro
endo
crin
osN
euro
blas
tom
a, C
arci
nom
as n
euro
endo
crin
os
(oca
sion
alm
ente
)Ca
rcin
omas
neu
roen
docr
inos
(o
casi
onal
men
te)
Carc
inom
as n
euro
endo
crin
os d
e ti
mo
(5%
), ca
rcin
oma
mic
rocí
tico
Tim
oma
(9-1
7%)
Sínd
rom
e pa
rane
opla
sico
s15
Com
enta
rios
Mej
oría
con
tim
ecto
mía
Tum
ores
tím
icos
con
los
que
se r
elac
iona
n
1940 MEDIASTINO
anterior, frente a la raíz aórtica y al tronco dela arteria pulmonar. Las lesiones de gran tamaño pueden presentar áreas de baja atenuación por hemorragia, necrosis o formación de quistes.En un 10% de los timomas se pueden observar calcificaciones, tanto en la cápsula como en el interior del tumor, siendo criterios de benigni-dad las calcificaciones curvilíneas y periféricas, mientras que las calcificaciones diseminadas y amorfas en el tumor se dan tanto en lesio-nes invasivas como en no invasivas15. La TC no permite una distinción fiable entre tumores invasivos y no invasivos, aunque los signos que sugieren invasión son la obliteración completa de los planos de tejido graso, el engrosamiento pericárdico, la intrusión en los vasos mediastíni-cos o en la tráquea, la interfase irregular con el parénquima pulmonar adyacente, la presencia de nódulos pulmonares o de engrosamientos pleurales17. Los derrames pleurales asociados son raros, incluso en presencia de implantes pleurales que aparecen como engrosamien-tos focales o difusos. Puede darse extensión al mediastino posterior y al espacio retrocrural y retroperitoneo por lo que la exploración debe extenderse a estas localizaciones17. En pacien-tes afectos de miastenia gravis el agranda-miento difuso del timo o la detección de una masa focal en su interior indica la presencia
de una anormalidad, aunque la TC es de valorlimitado para diferenciar la hiperplasia linfoide de un timo normal o de un timoma, incluso para diferenciar masas de quistes
En cambio el característico coeficiente de atenuación de la grasa da la clave para la sos-pecha diagnóstica de timolipoma, si bien no permite su diferenciación del timoliposarcoma.
La RM no aporta más información al estu-dio de estas lesiones aunque la presencia de áreas no homogéneas de intensidad de señal en T2, o un aspecto interno lobulado sugieren invasión15,17.
La sensibilidad, especificidad y precisión diagnóstica de la PET en el estudio de los tumo-res tímicos se cifran en un 79%, 100% y 85%, respectivamente. Sus resultados pueden cam-biar la actitud diagnóstico terapéutica en un 7% de los casos18. Hay que tener en cuenta la posibilidad de que puedan existir falsos nega-tivos debido a una baja avidez por el trazador o por un volumen tumoral pequeño. En nues-tra experiencia, es útil en el seguimiento para detectar recidivas, valorando la posibilidad de falsos positivos, especialmente cuando hay cap-tación en zonas próximas a estructuras vascula-res (como la orejuela o la aurícula).
La confirmación histológica es necesaria cuando se trate de un tumor tímico extenso que no sea tributario de cirugía o que precise de un tratamiento de inducción o bien cuando la sos-pecha clínica de linfoma sea muy alta. La biop-sia se puede obtener mediante PAAF, tru-cut o cirugía endoscópica o abierta.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Hay que establecerlo entre el timoma, el carcinoma tímico y el carcinoma metastático del timo lo cual no es fácil sin ayuda de estudios inmunohistoquímicos. En todos los pacientes con presencia de timoma se debe descartar la existencia de miastenia gravis y en los varones jóvenes se deben obtener determinaciones de α-fetoproteína y de βHCG para descartar un tumor germinal. En presencia de un síndrome paratímico podrá obviarse este estudio15,17.Figura 3. TC torácica
TUMORES TÍMICOS 1941
TRATAMIENTO DE LOS TUMORES TÍMICOS
El tratamiento de estos tumores depende de los síntomas que presente el paciente y de la invasión o no de estructuras vecinas. Las posibi-lidades terapéuticas incluyen combinaciones de cirugía, radioterapia y quimioterapia. La elección varía en cada caso y vendrá determinada por el estadio, edad y estado general del paciente.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Es el tratamiento de elección, dado que la mayoría de los timomas están localizados y la mortalidad del procedimiento es baja, aproxi-madamente del 2,5%. La morbilidad es algo mayor especialmente en los pacientes con mias-tenia gravis, alcanzando el 25-30%. La cirugía está contraindicada como tratamiento inicial en pacientes con enfermedad no resecable o metastásica en el momento del diagnóstico.La vía de abordaje recomendada es la esternoto-mía media, pero, en nuestra experiencia hemos comprobado que una esternotomía parcial puede ser suficiente para los estadios I. En esta-dios más avanzados con invasión de estructu-ras vecinas puede ser necesaria una incisión de hemi-clamshell o clamshell a fin de lograr una adecuada exposición19.
La radicalidad de la cirugía es prácticamente del 100% en los estadios I, disminuyendo pro-gresivamente a medida que aumenta el estadio. Sin embargo, las resecciones extensas están jus-tificadas ya que la exéresis completa es el factor pronóstico más importante11. En los estadios I y II la cirugía completa es fácil de conseguir puesto que son tumores bien delimitados y confinados en el mediastino. En los estadios III esta radicali-dad será a expensas de extirpar, en muchos de los casos, estructuras vecinas (pleura, pericardio, pulmón, nervio frénico, vena innominada, vena cava superior). En el estadio IV excepcionalmente se consigue una cirugía completa. La resecabili-dad de los estadios I, II, III y IV se sitúa en el estu-dio de Kondo20 en el 100%, 100%, 85% y 42%; mientras que en la de Detterbeck et al11 es del 100%, 80%, 47% y 26% respectivamente.
La mayoría de los estudios son retrospecti-vos y apoyan la cirugía como único tratamiento en el caso de estadio I con cirugía completa.En el resto de estadios se suele asociar la radio-terapia para prevenir las recidivas locales.
Continúa existiendo controversia sobre si la cirugía de reducción de volumen tumoral (debulking surgery) ofrece alguna ventaja a estos pacientes20. En la revisión que aportan Davenport 21, con un total de 6 estudios retros-pectivos, encuentran que en 4 de ellos se halla una mejora de la supervivencia a 5 años de casi un 30%, mientras que en los otros dos estudios no hallan diferencias. Yano22 no encuentran mejoría en la supervivencia con la cirugía de reducción de volumen tumoral y establecen la quimioterapia neoadyuvante para mejorar la cifras de operabilidad.
RADIOTERAPIARADIOTERAPIA ADYUVANTE
La mayoría de los autores no recomien-dan el uso de la radioterapia adyuvante en los estadios I totalmente resecados. Su uso en los estadios II y III, continúa siendo controvertido así como la dosis a utilizar, aunque en la mayo-ría de los estudios se aplican dosis entre 40-50 Gy4. La radioterapia puede prevenir la recurren-cia local pero no la aparición de diseminación pleural4,23factor que hay que tener en cuenta a la hora de plantear el tratamiento adyuvante a la cirugía.
Shingal24 estudió las diferencias que pueden existir en los pacientes con timomas estadios I y II tratados mediante cirugía con o sin radiotera-pia adyuvante. Concluyó que en los estadios I y II no existen diferencias estadísticamente signi-ficativas entre los pacientes tratados con radio-terapia postoperatoria frente a los tratados con cirugía únicamente. Otros autores tampoco las han encontrado, ya que las tasas de recidiva en los pacientes con estadio II oscilan entre el 0% y el 31%23 en los que han sido tratados con radioterapia adyuvante frente al 0% y el 29% entre los que no la han recibido20,23.
1942 MEDIASTINO
Kondo20 no recomienda radioterapia adyu-vante en los estadios II y III con cirugía com-pleta. Aconseja un seguimiento estricto y tra-tamiento de la recidiva, si se produce, con una nueva intervención quirúrgica y/o radioterapia. Rena23 defiendió, en su estudio, que la cirugía radical parece ser suficiente en el tratamiento del timoma en estadio II. En cambio Ogawa4 reco-mienda el tratamiento con radioterapia adyu-vante en los estadios II y III a pesar de que el tra-tamiento quirúrgico haya sido radical.
En los estadios III las tasas de recidiva oscilan entre el 13% y el 64% después de radioterapia y entre el 13% y el 52% sin ésta. Mangi 25 tam-poco encontró diferencias significativas, ni en la supervivencia, ni en la recidiva local, en el grupo de pacientes con timoma en estadio III interve-nidos y tratados con radioterapia adyuvante. La supervivencia a 10 años fue, en su serie, del 79%, frente a un 75% en los pacientes sin radio-terapia. La tasa de recidiva local fue del 32% y del 29% respectivamente.
A la hora de decidir la asociación de radio-terapia complementaria en los pacientes a los que se ha realizado cirugía radical, no hay que despreciar los efectos secundarios que la radio-terapia puede ocasionar sobre el pulmón y el corazón, aunque la mortalidad asociada a estos efectos secundarios es baja4.
NUEVAS MODALIDADESDE RADIOTERAPIA
La irradiación completa del hemitórax con dosis bajas incluyendo el mediastino no parece mejorar la supervivencia en los estadios II al IV, aunque reduce el índice de recidivas pleurales y mejora el intervalo libre de enfermedad26,27.
La radioterapia de intensidad modulada se utiliza desde el año 2000 en Estados Unidos. Su base es la posibilidad de administrar una mayor dosis de radioterapia de forma más segura que con la radioterapia tridimensional28. El concepto de la intensidad modulada proviene de ajustar la radioterapia sobre un campo, convirtiendo a éste en múltiples subcampos, cada uno de ellos con su propia intensidad de radiación.
RADIOTERAPIA NEOADYUVANTE
La radioterapia neoadyuvante parece que, en el estadio III incrementa la tasa de exéresis completas y disminuye la recidiva local y pleu-ral, mejorando la supervivencia y el control de la enfermedad29. Onuki et al29 sugieren la utiliza-ción de dosis bajas (18-20 Gy) para minimizar el efecto de la fibrosis que puede causar la radio-terapia y así no dificultar la intervención. Con estas dosis consiguen una resección completa en el 90,5% de los casos. El efecto de la radiotera-pia neoadyuvante difiere según el subtipo en la clasificación histológica de la OMS, siendo, los subtipos B1 y B2 los que responden significativa-mente mejor que el subtipo B3.
QUIMIOTERAPIA
Los tumores tímicos son sensibles a la qui-mioterapia. La neoadyuvante puede aumentar la tasa de resecabilidad y disminuir la incidencia de recidivas pleurales y sistémicas con una morbili-dad y mortalidad aceptable.
El régimen mayoritariamente utilizado en los estudios es la combinación de cisplatino con algún otro fármaco, administrado en 3-4 ciclos, consiguiendo respuestas patológicas completas del 7-31%20 en los estadios III y IV. Los pacientes con estadio III en los que la cirugía no ha sido radical se pueden beneficiar de una quimiotera-pia adyuvante, basada en un esquema con cis-platino, dado que la mayoría de las recidivas son pleurales y no mediastínicas25.
TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINAR
En los timomas en estadios iniciales, el trata-miento de elección es la cirugía con o sin radio-terapia. Las series analizadas sugieren que la radicalidad y la supervivencia en los estadios III y IV pueden mejorarse con los tratamientos multi-modales (quimioterapia preoperatoria, cirugía y quimioterapia y/o radioterapia postoperatoria)30. Sin embargo, los regímenes y esquemas de tra-tamiento varían de una serie a otra, lo que hace difícil su comparación y análisis de sus resultados.
TUMORES TÍMICOS 1943
Los tratamientos agresivos multimodales incrementan la tasa de complicaciones como las infecciones, síndrome de lisis tumoral e insu-ficiencia cardíaca, lo cual debe ser tenido en cuenta al plantear su indicación. En pacientes con estadios avanzados y refractarios a los tra-tamiento convencionales se ha experimentado con análogos de somatostatina (1,5 mg/día sub-cutáneo) asociados a prednisona (0,6 mg/kg/día por vía oral, durante 3 meses; seguido de 0,2 mg/kg/día por vía oral, durante el seguimiento), con una tasa de respuesta del 37% en el estudio de Palmieri31 y una aceptable toxicidad.
PATRÓN DE RECIDIVA
Los tumores tímicos manifiestan una tenden-cia a la progresión local y pocos a la diseminación a distancia. Las zonas más frecuentes de inva-sión local en el momento del diagnóstico son el tejido blando del mediastino anterior, pericardio y pleura, aunque también pueden extenderse hacia el parénquima pulmonar, la luz bronquial, la vena cava superior, la aurícula derecha o a tra-vés del diafragma. Las metástasis extratorácicas son raras17 afectando con más frecuencia al pul-món, pleura, pared torácica y los ganglios linfá-ticos mediastínicos, supraclaviculares y cervica-les. La recidiva no es infrecuente en los tumores voluminosos, ya que en ellos es difícil lograr una extirpación completa. Los pacientes con timomas en estadio I, con independencia de su histología y los tumores tímicos de origen medular o mixto, cualquiera que sea el estadio en el momento de su extirpación, a los que se ha realizado una extir-pación completa, tienen una probabilidad de recidiva prácticamente nula. Se han informado, no obstante, casos de recurrencia tras una exé-resis aparentemente completa de tumores bien encapsulados17. Por el contrario, los tumores de tipo organoide o cortical en estadios II-III mues-tran una tendencia a la progresión local del 29% y 50% respectivamente, pero sin metástasis a distancia. En un 27% de los estadios II y III con carcinomas tímicos bien diferenciados y en un 40% de los carcinomas neuroendocrinos extir-pados completamente, el patrón de recurren-cias es diferente, manifestándose la mayor parte de las veces, con lesiones locales y a distancia15.
Los carcinomas bien diferenciados son, en su mayoría, invasivos en el momento del diagnós-tico y algunos acaban desarrollando metástasis. Los carcinomas indiferenciados se suelen pre-sentar con síntomas y en estadios avanzados.La posibilidad de realizar una cirugía radical se cifra en alrededor del 35% de los casos. La reci-diva puede darse muchos años después de la extirpación del timo, alcanzándose superviven-cias prolongadas debido a su lenta progresión. Los carcinoides atípicos metastatizan principal-mente a los ganglios linfáticos cervicales y al esqueleto, aunque son posibles las metástasis pleurales y pulmonares, y menos frecuentemente cerebrales, en bazo e hígado. Las metástasis óseas osteoblásticas son frecuentes en neoplasias tímicas de estirpe neuroendocrina, lo que obliga a realizar un rastreo óseo cuando se diagnostica uno de estos tumores. Los carcinomas de células pequeñas metastatizan extensamente. No se han documentado recurrencias tras la extirpación de un timolipoma. Los timoliposarcomas tien-den a recidivar aunque pueden hacerlo de formatardía.
TRATAMIENTO DE LAS RECIDIVAS
Siempre que sea posible, la cirugía debe ser el tratamiento de elección ya que se asocia a un mejor resultado. Smit19, en su revisión, recoge que la supervivencia en los pacientes con recidiva que se han sometido a una nueva intervención quirúrgica es similar a la de aquellos sin recaída y es mejor que cuando se la compara con la de los pacientes a los que sólo se les ha realizado una biopsia para confirmar el diagnóstico o la de aquellos pacientes que no se han reoperado.
Otras alternativas son la radioterapia y la qui-mioterapia (incluyendo regímenes con cisplatino) que no ofrecen tan buenos resultados, pero que hay que tener en consideración en los casos en los que la cirugía no haya sido completa.
Con el objetivo de ofrecer al paciente el mejor tratamiento posible, es importante, diferenciar entre la recidiva local, que puede beneficiarse potencialmente de una nueva intervención de la recidiva pleural que no responde de forma tan efectiva al tratamiento quirúrgico11.
1944 MEDIASTINO
Bibliografía
1. Rosai J. Histological typing of tumors of the thymus. En World Health Organization Inter-national Histological Classification of Tumors. Berlin: Springer 1999;9-14.
2. Suster S, Moran CA. Thymic carcinoma: spec-trum of differentiation and histologic types. Pathology 1998;30(2):111-22.
3. Suster S, Moran CA. Primary thymic epithelial neoplasms showing combined features of thymoma and thymic carcinoma. A clinicopa-thologic study of 22 cases. Am J Surg Pathol 1996;20(12):1469-80.
4. Ogawa K, Toita T, Uno T, Fuwa N, Kakinohana Y, Kamat M, Koja K, Kinjo T, Adachi G, Mura-yama S. Treatment and prognosis of thymic carcinoma: a retrospective analisis of 40 cases. Cancer 2002;94(12):3115-9.
5. Blumberg D, Burt ME, Bains MS, Downey RJ, Martini N, Rusch V, Ginsberg RJ. Thymic carci-noma: current staging does not predict progno-sis. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;115(2):303-8;discussion 308-9.
6. Levy Y, Afek A, Sherer Y, Bar-Dayan Y, Shibi R, Kopolovic J, Shoenfeld Y. Malignant thy-moma associated with autoimmune diseases: a retrospective study and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 1998;28(2):73-9.
7. Okumura M, Ohta M, Tateyama H, Naka-gawa K, Matsumura A, Maeda H, Tada H, Eimoto T, Matsuda H, Masaoka A. The World Health Organization histologic classification system reflects the oncologic behaviour of thy-moma: a clinical study of 273 patients. Cancer 2002;94(2):624-32.
8. Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, Tanioka T. Follow-up study of thymomas with spe-cial reference to their clinical stages. Cancer 1981;48(11):2485-92.
9. UICC. TNM classification of malignant tumours. En Sobin LH, Wittekind C, editors. New York 2002.
10. Müller-Hermelink HK, Marino M, Palestra G, Schumacher U, Kirchner T. Inmunohisto-logical evidences of cortical and medullary differentiation in thymoma. Virchows Arch 1985;408:143-61.
11. Detterbeck EF, Parson AM. Thymic tumors (Review). Ann Thorac Surg 2004;77:1860-69.
12. Nakahara K, Ohno K, Hashimoto J, Maeda H, Miyoshi S, Sakurai M, Monden Y, Kawashima Y. Thymoma. Results with complete resection and adjuvant postoperative irradiation in 141 consecutive patients. J. Thorac Cardiovasc Surg 1988;95:1041-7.
13. Suster S, Moran CA. Thymoma classification: current status and future trends. American Journal of Clinical Pathology2006;125(4):542-54.
14. Marchevsky AM, Gupta R, Mckenna RJ, Wick M, Moran C, Zakowski MF, Suster S. Evidence-based pathology and the pathologic evaluation of thymomas: the World Health Oranization classification can be simplified into only 3 cate-gories other than thymic carcinoma. Cancer 2008;112(12):2780-8.
15. Thomas W Shields. Thymic tumors. En Thomas W Shields (Eds) General Thoracic Surgery. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2005;2581-2616.
16. Stephan Gripp, Kerstin Hilgers, et. al. Thy-moma Prognostic Factors and Treatment Out-comes. Cancer 1985;83:1495-03
17. Fraser-Paré. Masas situadas de manera pre-dominante en el compartimento mediastínico anterior. En Fraser, Muller (Eds) Diagnóstico de las enfermedades del tórax. Buenos Aires: Médica panarmericana. 2002;2848-2901.
18. Lee JW, Mac Manus M, How A, Hicks R, Ball D. Clinical influence of 18F-fluorodesoxiglucose positron emission tomography on the manage-ment of primary tumors of the thymus. J med Imaging Radiat Oncol 2008;52(3):254-61.
19, Smit EF. Thymic malignancies. Annals of Onco-logy 2008(S7);19:309-12.
20. Kondo K. Optimal therapy for thymoma. J. Med Invest 2008;55:17-28.
21. Davenport E, Malthaner RA. The role of surgery in the management of thymoma: a systematic review. Ann Thorac Surg 2008;86:673-84.
22. Yano M, Sasaki H, Yokohama T, Yukiue H, Kawano O, Suzuki S, Fujii Y. Thymic carci-noma: 30 cases at a single institution. J Thorac Oncol 2008;3:265-69.
TUMORES TÍMICOS 1945
23. Rena O, Papalie E, Oliaro A, Ruffini E, Filosso P, Novero D, Maggi G, Casadio C. Does adju-vant radiation therapy improbé disease-free survival in completely resected Masaoka stage II thymoma? Eur J Cardiothorac Surg 2007;31:109-13.
24. Shingal S, Shrager JB, Rosenthal DI, LiVolsi VA, Kaiser LR. Comparison of stages I-II thy-moma treated by complete resection with or without adjuvant radiation. Ann Thorac Surg 2003;76:1635-42.
25. Mangi AA, Wain JC, Donahue DM, Grillo HC, Mathisen DJ, Wright CD. Adjuvant radiation of stage III thymoma: is it necessary? Ann Thorac Surg 2005;79:1834-39.
26. Uematsu M, Yoshida H, Kondo M, Itami J, Hatano K, Isobe K, Ito H, Kobayashi K, Yama-guchi Y, Kubo A. Entire hemithorax irradiation following complete resection in patients with stage II-III invasive thymoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;35:357-60.
27. Sugie C, Shibamoto Y, Ikeya-Hashizume COH, Ogino H, Ayakawa S, Tomita N, Baba F, Iwata H, Ito M, Oda K. Invasive thymoma: postopera-tive mediastinal irradiation, and low-dose entire hemithorax irradiation in patients with pleural dissemination. J Thorac Oncol 2008;3:75-81.
28. Schield SE. Defining the role of hemitórax irradiation for thymomas is difficult. J Thorac Oncol 2008;3:1-2.
29. Onuki T, Ishikawa S, Yamamoto T, Ito H, Sakai M, Onizuka M, Sakakibara Y, Iijima T, Nogu-chi M, Ohara K. Pahtologic radioresponse of preoperatively irradiated invasive thymomas. J Thorac Oncol 2008;3:270-6.
30. Lucchi M, Mussi A, Basolo F, Ambrogi MC, Fontanini G, Angeletti CA. The multimodality treatment of thymic carcinoma. Eur J Cardio-thorac Surg 2001;19:566-69.
31. Palmieri G, Montilla L, Martignetti A, Muto P, Di Vizio D, De Chiara A, Lastoria S. Somatosta-tin analogs and prednisone in advanced refrac-tory thymic tumors. Cancer 2002;94:1414-20.
