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14/09/2009

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Toxicidad sin órgano blanco

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Dr. Francisco Alvarado GuillénToxicología FA5026

Facultad de FarmaciaUniversidad de Costa Rica



TOXICOLOGÍA CELULAR2



Toxicología celular

Daño a la membrana plasmática

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Formación de puentes disulfuro

Ruptura del RE

Dr. Francisco Alvarado G. Toxicología FA5026

Inflamación de la mitocondria

Aumento en los niveles de calcio

Toxicología celular4


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Daño a la membrana5


Daño al citoesqueleto6


Daño a la mitocondria7


Daño a la mitocondria8


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Disminución en los niveles de ATP y cofactores

ATP es la moneda energética de la célula

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Producción de ATP

Interferencia con la fosforilación oxidativa


Activación masiva de mecanismos de reparación

Disminución de NADPH, NADH, UTP

Disminución en los niveles de ATP y cofactores

1. Incapacidad de mantener equilibrio iónico

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2. Aumento del contenido de agua intracelular

3. Incrementa fosforilación a nivel de sustrato


4. Acumulación de ADP, H+ y Mg2+

5. Fallo de células excitables

Cambios en la concentración de calcio11


Cambios en la concentración de calcio12


Disminución de ATP

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Consecuencias del aumento de Calcio

Alteraciones del citoesqueletoActivación de fosfolipasas ligadas al calcio

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Activación de fosfolipasas ligadas al calcio (fosfolipasa A2)Activación de proteasas ligadas al calcio (calpaínas)Activación de endonucleasas ligadas al calcioActivación de la expresión genética (MAPK)E d d l i l i d i


Entrada de calcio a la mitocondria

Consecuencias del aumento de Calcio14


Muerte celular15


Muerte celular16


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Muerte celular17

Dr. Francisco Alvarado G. Toxicología FA5026 18

Apoptosis19


Apoptosis20


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Apoptosis21


Apoptosis22


Apoptosis23


Apoptosis

Caspasas involucradas en inflamación

Caspasa 1 (ICE), 4 y 5

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inflamaciónCaspasas involucradas en apoptosis

Iniciadoras Caspasa 2, 8, 9, 10

Ejecutoras Caspasa 3, 6, 7


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Apoptosis25


Apoptosis26


Apoptosis27


Necrosis28


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Proteínas chaperonas29


Proteínas chaperonas30


TOXICOLOGÍA DEL DESARROLLO

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Definiciones

Toxicología del desarrollo:Alteraciones morfológicas o funcionales del desarrollo

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Alteraciones morfológicas o funcionales del desarrollo embionario, fetal, neonatal causadas por agentes químicos.

Teratogénesis:Concerniente a malformaciones.


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Embriogénesis33


Embriogénesis34


Principios generales de la teratología

1. Susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo.2. Susceptibilidad a la teratogénesis varías de acuerdo a la

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2. Susceptibilidad a la teratogénesis varías de acuerdo a la etapa del desarrollo en el momento de exposición.

3. Los agentes teratogénicos actúan mediante mecanismos específicos en células en desarrollo y tejidos.

4. El acceso de agentes nocivos al tejido en desarrollo depende del agente.L t if t i d l d ll d i d


5. Las cuatro manifestaciones del desarrollo desviadoson: muerte, malformaciones, crecimiento retardado y función anormal.

6. Las manifestaciones del desarrollo anormal incrementan en frecuencia y grado al aumentar la dosis.

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Características

Selectividad

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Selectividad

Los teratógenos interfieren con el desarrollo embrionario o fetal , pero pocas veces lo hacen con la placenta o el organismo materno.


Los teratógenos más potentes serán los que no tengan efectos sobre la madre, pero causan malformaciones severas en el feto.

E.g. Talidomida

Características

Influencia genética

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RATÓN HUMANO


Características

Susceptibilidad y etapa del embarazo

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Características

EspecificidadManifestaciones del desarrollo anormal

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Manifestaciones del desarrollo anormal


Características

Acceso al embrión o al feto

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Características

Dosis-Respuesta

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Características

Dosis-Respuesta

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Características

Dosis-Respuesta

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Mecanismos de teratogénesis

Citotoxicidad

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Teratogenicidad mediada por receptor

Mutagénesis


Aberraciones cromosómicas

Interferencia mitótica

Mecanismos de teratogenicidad

Interferencia con ácido nucleicos

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Deficiencia de sustratos

Deficiencia de energía


Inhibición enzimática

Cambios en osmolaridad

Mecanismos de teratotenicidad

Cambios en la permeabilidad

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Cambios en la homeostasis materna y placentaria


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Teratogenicidad mediada por el hombre49


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