Caso clínico terapéutico

Nelson Guerra Rodriguez

RD Farmacología clínica

Noviembre 1 de 2017

Síndrome antifosfolipido catastrófico

OPACIDADES DE TIPO ALVEOLAR EN TODO EL CAMPO PULMONAR IZQUIERDO, CON OPACIDADES MIXTAS EN LOBULO MEDIO SIN BORRAMIENTOS DE ANGULOS, PRESENCIA DE CVC YUGULAR INTERNO DERECHO EN CAVA SUPERIOR

• VENTILACION MECANICA INVASIVA MODO APRV

• SOLUCION SALINA NORMAL 150 CC HORA

• SOLUCION SALINA HIPERTONICA 250 CC CADA 8 HORAS

• PIPERACILINA TAZOBACTAM 18 GR EN INFUSION 24 HORAS

• CLARITROMICINA 500 MG IV CADA 12 HORAS

• FENTANYL 100 MCG HORA

• MIDAZOLAM 3 MG HORA

• NORADRENLAIN DOSIS TITULABLE

• OMEPRAZOL 40 MG IV CADA DIA

• DENTRO DE LOS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES SE PUEDE TENER PROCESO AUTOINMUNE EMBOLICO POR LO CUAL SE SOLCITAN ANTICUERPOS Y PERFIL AUTOINMUNE, CONTINUA MANEJO ANTIVIRAL Y ANTINFECCIOSO.

INFORME DE FIBROBRONCOSCOPIA.

• Vía aérea anatómicamente normales

• LBA: se realiza lavado del lobulo inferior izquierdo, inicialmente obtiene liquido claro, luego liquido hemorragico

• Dado comportamiento clínico y hallazgos imagenologicos y contexto de paciente con posible autoinmundad se considera iniciar pulsos de metilprednisolona previa desparacitacion continúa manejo antibiótico empírico con piperacilina tazobactam, caloritromicina vancomicina y antiviral con oseltamivir.

• Por injuria renal además se considera inicio de terapia de reemplazo renal.

17/09/2017

PACIENTE SE CONSIDERA SE BENEFICIA DE PLASMAFERESIS POR LO CUAL EN CONJUNTO CON NEFROLOGIA SE INCIA TERAPIA INMUNOMODULADORA.

DIAGNOSTICOS1.DISFUNCIÓN ORGANICA MULTIPLE( PULMON, RIÑON, HEMATOLÓGICO)2.TEP DE ALTO RIESGO3. HEMORRAGIA ALVEOLAR MULTIFACTORIAL3.1 VASCULITIS C ANCA NEGATIVO VS SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO4. LESIÓN RENAL AGUDA KDIGO 3 EN TRR5.GLOMERULONEFRITIS DE RAPIDA PROGRESIÓN6.TROMBOCITOPENIA7. N.A.C CON CRITERIOS DE SEVERIDAD

22/09/2107

Beta 2 glicoproteína 1 positiva lo cual aproxima más al diagnostico de SAF

SINDROME ANTIFOSFOLIPIDICO CATASTROFICO (SAFC)

SAF

“Estado de trombofilia y/o abortos de repetición, asociado a la presencia de

autoanticuerpos antifosfolípido (aFL) a título moderado o alto y acompañado,

con cierta frecuencia (aproximadamente el 30%), de trombocitopenia”

• 1983 HUGHES GRAHAM R V , “Thrombosis, abortion, cerebral disease, and the lupus anticoagulant”

SAF

DEFINICIÒN

El término síndrome antifosfolipídico (SAF) “catastrófico” fue introducido para definir una formagrave y rápidamente evolutiva de SAF que conduce a insuficiencia multiorgánica.

Estos pacientes tienen evidencia de:

1. Afectación orgánica múltiple( 3 o más órganos)

2. Evidencia antomopatologica de oclusión de múltiples vasos de pequeño calibre

3. confirmación de la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF),

SAFC

Para obtener información más precisa sobre esta variante del SAF, el European Forum onAntiphospholipid Antibodies, un grupo internacional de expertos dedicados al estudio delos anticuerpos antifosfolipídicos creó en el año 2000 un registro internacionaldenominado CAPS Registry. Este registro tiene un formato web e incluye todos lospacientes con esta enfermedad publicados o comunicados directamente a loscoordinadores del proyecto. Actualmente, el CAPS Registry incluye más de 500 casosprocedentes de casi 200 artículos publicados y de los aportes de 100 médicos que hancomunicado directamente sus casos a los coordinadores del registro

Creación del registro de casos de SAFC

• Prevalencia de SAF ronda el 1 al 5% de estos el 1% desarrollaSAFC

• Incidencia 5 casos/ 100.000 año

• AAF son positivos en aproximadamente el 13% de pacientes constroke, 11% con IAM, 9.5% de pacientes con TVP y 6% depacientes con morbilidades del embarazo.

Epidemiologia

Epidemiologia

SAFC

70 % Mujeres

Personas entre la 3era a 4ta década de la vida; casos descritos en recién nacidos y ancianos

58% de los casos no tienen otra enfermedad autoinmune asociada

El SAFC puede corresponder la primera manifestación del SAF en más de la mitad de los casos

Enfermedad autoinmune asociada L.E.SA.RDermatomiositisEnfermedad de BehcetEnfermedad de Chron

Epidemiologia

• Mortalidad del 50% (SAF catastrófico)

• Principal causa de abortos espontáneos inexplicables

• Afecta 5 veces mas a mujeres que a hombres entre los 30 y 40 años de edad.

Componente genético

Genetics of Antiphospholipid Syndrome ,Jesús Castro-Marrero, Eva Balada,Josep Ordi-Ros and Miquel Vilardell-Tarrés Systemic Autoimmune Diseases Research

Unit, Vall d’Hebron University Hospital Research Institute ,Universitat Autónoma de Barcelona, Barcelona Spain

HLA y susceptibilidad genética al síndrome antifosfolipido

MECANISMOS PATOGÉNICOS

Manifestaciones tromboticas

Expresión de moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1, E-selectina.

Liberación de IL-6

Síntesis de factor tisular

Aumento del inhibidor del activador del plasminogeno

Consumo de proteínas anticoagulantes constitucionales( proteína C y antitrombina

Toll like receptor 4

Inducción intracelular de la señalpromovida por los AAF

Principal receptor de la señal inducida por lipopolisacaridos.

FACTORES DESENCADENANTES

Microorganismos

Gram (-) y Gram(+) (streptococos, St. Aureus)

Infecciones pulmonares y renales Liberación de LPS, coestimulaciòn de los receptores toll like junto con los AAF

Herpes virusMicobacteriasProtozoosHongos

Neoplasias Compresión vascularEstasis del flujo sanguíneo

Liberación de sustancias trombofilicas

Desarrollo de AAFAumento de la frecuencia de trombosis y desarrollo de SAF

Linfoma de Hodgkin, carcinomas y sarcomas

FACTORES DESENCADENANTES

Riesgo aumentado de trombosis tras unpolitraumatismo y en estadosposquirúrgicos

Respuesta inflamatoria a la herida quirúrgica

Realización de recambios plasmáticos a finde disminuir la carga de AAF circulantes enpacientes con alto riesgo trombótico

Otros factores asociados

Embarazo y puerperioComplicaciones obstétricas

6%

Suspensión de los anticoagulantes orales

7%

anticonceptivos orales, diuréticos tiazidicos y captopril

Sin causa identificable Hasta en el 40% de los casos

MANIFESTACIONES CLÌNICAS

Se han clasificado en base a los mecanismos patogénicos

Trombosis tisularLiberación masiva de

citosinas

Oclusiones tromboticas microvascularesAnemia microangiopatica

TrombocitopeniaOclusión microvascular SIRS

Microvasculopatìa difusa que lleva a la disfunción multiorganica

Análisis de los primeros 280 casos del CAPS registry

Insuficiencia renal (71%)

Complicaciones neurológicas (60%) como accidente cerebrovascular o encefalopatía

Manifestaciones en piel (50%) como livedo reticularis, ulceras, necrosis, acrocianosis/necrosis digital y equimosis

Disfunción hepática (33%), gastrointestinal (25%) esplénica (19%).

La trombosis venosa profunda (20%) y la trombosis arterial periférica (10%) se detectan con menor frecuencia que en el SAF

lesiones ocasionalmente encontradas incluyen órganos tales como glándula adrenal, corazón, páncreas, bazo, testículos y ovarios

Afectación renal Es el órgano que se ve afectado con mayor frecuencia

Microangiopatia tromboticaTrombosis venosa

Infarto renal

La mayoría de pacientes con SAFC cursan coninsuficiencia renal acompañado de hipertensión arterial

Proteinuria y hematuria.

lesiones agudas en forma de microangiopatía trombótica

Hiperplasia intimal de las arterias interlobulares

Atrofia cortical focal

Cambios anatomopatològicos

Afectación pulmonar

Se presenta en forma de diestres respiratorio agudo

Embolia pulmonar Disnea súbita

Hemorragia pulmonar Hemosiderofagos en el L.V.A

Confiere peor pronostico

Afectación SNC

Encefalopatía • Hipoperfusión cerebral• Trombosis intracraneal

ACV

AAF

Déficit focales motores o sensitivos

Coma o convulsiones

Pronostico ominoso

Insuficiencia cardiaca y choque cardiogénico

• Taquicardia• Hipotensión• Oliguria

TNF-alfaIL-1beta

Tormenta de citosinas

• Isquemia• Disfunción del tejido

miocárdico• Trombosis coronaria

Afectación cardiaca

AAF Vegetaciones valvulares

Formación de trombina Engrosamiento, fusión y rigidez valvular

Mitral y aortica

Trombosis intracavitaria

Piel

Livedo reticularis que puede presentar complicaciones:• Ulceras• Necrosis digital• Necrosis de la piel

• Vasos Periféricos• El Intestino• Bazo• Las Glándulas Suprarrenales• El Páncreas• La Retina• La Médula Ósea

Otros órganos comprometidos

Con menor frecuencia se han descrito infartos testiculares, en próstata u ovarios. Colecistitis alitiasica.

Criterios diagnósticos de Sapporo para SAF

Criterios diagnósticos

Actualizados del 14ªcongreso internacional de SAF

Algoritmos de diagnostico

Algoritmos de diagnostico

Algoritmos de diagnostico

Algoritmos de diagnostico

Diagnósticos diferenciales

Trombosis de grandes vasos • Enfermedad Tumoral• La Cirugía• La Obesidad• La Inmovilidad• El Embarazo• La Anticoncepción Oral• Las Trombofilias Hereditaria

Tormenta microangiopatica • Infecciones Graves Con O Sin CID• CID No Infecciosa• Púrpura Trombótica Trombocitopénica (TTP) • Síndrome Urémico Hemolítico Típico Y Atípico• Trombocitopenia Inducida Por Heparina (TIH)• Síndrome HELLP

Hallazgos de laboratorio

Según registro del CAPS

Trombocitopenia con reportes variables entre 30-60%

Anemia hemolítica microangiopática se observa en el 16-33% (más alto en pacientes que recaen)

Coagulopatía por consumo 15%

AAF a títulos altos (>50 GPL)

Anticardiolipina IgG ,menos frecuente tipo IgM

Anticoagulante lupico positivo, Anti B2-GP1 positivo

Alteración de la actividad del ADAMTS-13

Tratamiento

El mal pronóstico de los pacientes con SAF catastrófico justifica un tratamiento agresivo ante la sospecha diagnóstica

Dada la rareza de la entidad no se han desarrollado E.C.A

Las recomendaciones actuales se basan en información recogida en el CAPS registry

El tratamiento se basa en tres pilares

• Medidas generales de apoyo• Tratamiento de desencadenantes identificados• Tratamiento especifico

Medidas generales

Derivar a ubicación apropiada: en general son pacientes que requieren manejo en UCIUna vez en UCI realizar el abordaje apropiado del ABC.

Evitar los factores de riesgo de trombosis clásicos y tomar las medidas profilácticas necesarias

Posponerse los procedimientos quirúrgicos cuando su principal objetivo no sea extraer el tejido necrótico

Control glucémico, la profilaxis de las úlceras de estrés con inhibidores de la bomba de protones y el control de la presión arteria

Control de factores desencadenantes

Foco de infección Terapia antimicrobiana dirigida

Aislamientos microbiológicos

Localización anatómica

Amputación y desbridamiento Remoción de tejido necrótico

Control del SIRS

Tratamiento especifico

Tratamiento especifico

La heparina es la base del tratamiento en pacientes con SAF catastrófico

Durante la fase critica (SAFC) se elige la administración de heparina no fraccionada para administración iv

• Inhibición de la trombina• Promueve la fibrinólisis• Limita la activación del complemento• Inhibe la unión del AAF a su ligando

Administrar mayor dosis de heparina que la habitual con seguimiento del TTPA.

Bolo inicial de 5000 UI seguido de una infusión de 1500 UI/hora

Mantener por 7 a 10 días para luego sustituir a anticoagulación oral

No retirar heparina hasta lograr INR de 2,5 a 3

Heparina

Warfarina

Glucocorticoides

Recomendaciones guiadas por consenso de expertos

El objetivo es :Inhibir la cascada de citosinas y el SIRSEl efecto trombotico mediado por los AAF

Inhibición del factor NF-KB

CAPS registry 95% de los casos se dio en terapia combinada con heparina mejorando la sobrevida

No hay guias basadas en la evidencia

Se aconseja pulsos de metilprednisolona de 1000 mg/dìapor 3 a 5 días

Impide la traslocaciòn al núcleo

Glucocorticoides

Síntesis de citosinas y quimiocinas

Plasmaferesis

Remueve:

• AAF circulantes• Inmunocomplejos• Citosinas y TNF-alfa• Productos del complemento

80 casos de literatura sumado a los del CAPS registry

Mejora la sobrevida hasta 77,8% en pacientes que recibieron heparina + corticoides + plasmaferesis

Plasma fresco congelado como reemplazo de fluido

Inmunoglobulina IVEfecto directo a través del receptor del FC

Disminuye la síntesis de autoanticuerpos

Efecto indirecto

Suprimiendo la síntesis de citosinasModulando la respuesta de las células TInhibiendo la activación del complemento

0.4 g/day/kg por 5 dìas

PrecaucionesUso asociado a intercambio de plasma IgIV debe administrarse a partir del último día

DM, HTA, Hipercolesterolemia Injuria renal, eventos tromboticos

Administrado solo no ha demostrado mejorar la sobrevida

Ciclofosfamida

Mejor pronóstico en pacientes con LES activo que desarrollan un SAF catastrófico y debe considerarse en estos casos.

CAPS registry Mejoro el resultado y sobrevida en pacientes con LES-SAFC

Empeoró el pronostico en pacientes con SAF primario

Manejo con cilcofosfamida

Algunos autores han recomendado su uso luego del intercambio plasmático o laadministración de inmunoglobulina en pacientes con títulos altos de AAF

Dosis recomendada 0.5–1 gr/m2.

RituximabAnticuerpos monoclonales quiméricos contra el CD 20 de las células B

Usado en AR, Linfoma no Hodgkin de células B

Al reducir el número de células B se disminuye laformación de citosinas como IL-1, IL-2, IL-6, TNF alfa

441 pacientes del CAPS registry Estudio piloto con 20

Terapia de primera línea 2da línea con rituximab

Deterioro o pobre respuesta inicial

15 pacientes sobrevivieron(75%) con una media de tiempo de 9,5 meses( rango de 1 a 36 meses.

• Podría tener beneficio en pacientes con SAFC que no responde a la primera línea de tratamiento.

• No se ha establecido la dosis optima.

Otras opciones

• Prostaciclina

• Fibrinoliticos: estreptocinasa, urocinasa, activador tisular del plasminogeno

• Defibrotide

Se han empleado en pocos casos y subeneficio en SAFC no ha sido demostrado

Pronostico

A pesar del tratamiento agresivo, la mortalidad en los pacientes con SAFcatastrófico sigue siendo elevada. Hasta del 40% de los pacientes del registro.

Principales causas de mortalidad• Compromiso cerebral(Stroke): 19,5%• Compromiso cardiaco 14% infecciones 14%• Compromiso pulmonar(SDRA) 7,1%

Factores de peor pronostico• Compromiso renal y pulmonar• Edad avanzada• Anticuerpos antinucleares a títulos altos• LES

Un grupo de pacientes del registro a los cuales se les realizó seguimiento por 6 años

60% estuvieron libres de alteraciones

15% presentaron manifestaciones de un SAF

El pronostico ha mejorado gracias a la llamada triple terapia

Conclusiones

1. El SAFC es una entidad de baja prevalencia con una elevada mortalidad que se presenta con mayor frecuencia en mujeres entre la tercera a la cuarta década de la vida

2. Es una entidad caracterizada por afectación microvascular siendo la insuficiencia renal la principal complicación de estos pacientes.

3. Actualmente no se dispone de E.C.A que sustenten con mayor evidencia los tratamientos propuestos sin embargo la ``triple terapia`` ha reducido significativamente la mortalidad entre los pacientes y el pilar del tratamiento lo constituye la anticoagulación endovenosa junto con la administración de glucocorticoides.

Pregunta 1

No es una característica de los pacientes con SAFC

A. Afectaciòn de 3 o más órganos o tejidos

B. Presencia confirmada de AAF

C. Oclusiòn trombotica de arterias y venas de pequeño y mediano calibre

D. Demostración anatomopatològica de oclusión microvascular múltiple

E. Todas las anteriores

Pregunta 2

De acuerdo a los registros del CAPS la principal complicación hallada en los pacientes con SAF catastrófico correspondió a:

A. Encefalopatía asociada a convulsiones

B. Disfunción valvular aortica y mitral

C. Injuria renal aguda

D. Livedo reticularis y necrosis digital

E. S.D.R.A

Pregunta 3

Entre los hallazgos de laboratorio más frecuentes en los pacientes con SAFC cual de los siguientes es el menos probable de encontrar :

A. Trombocitopenia

B. Anticuerpos anticardioipina positivos

C. Beta 2 glicoproteína 1 positiva

D. Recuento elevado de esquistocitos en el frotis de sangre periférica

E. Anticoagulante lupico positivo

Pregunta 4

El mecanismo de acción de la heparina no fraccionada corresponde a :

A. Inhibición directa de la trombina

B. Inhibición del factor Xa

C. Inhibición de la síntesis de factores de la coagulación

D. Inhibición de la antitrombina III

E. Ninguno de los anteriores

Cual de las siguientes opciones sería la màs apropiada para abordar la terapia farmacológica de un paciente diagnosticado como SAFC:

A. Heparina no fraccionada + glucocorticoides + Ciclofosfamida

B. HBPM + Glucocorticoides + plasmaferesis

C. Heparina no fraccionada + Glucocorticoides + Inmunoglobulina IV/intercambio plasmático

D. Heparina no fraccionada + Glucocorticoides + Rituximab

E. Ninguno de los anteriores

Pregunta 5

GRACIAS !!!