Seminario mecanismos de accin de los frmacos y sus interacciones

PRIMERA SESION : farmacocintica .Ms.C Jorge Luis Daz OrtegaEstudia los procesos de ADME. que modifican las concentraciones plasmticas de un frmaco, en su paso por el organismo a travs del tiempo, hasta llegar al sitio donde ejerce su accin farmacolgica. BIOFASE

Objetivo Alcanzar y mantener la [plasmtica] Efecto teraputico sin llegar a producir efectos txicos.

DEFINICIN:2FarmacocinticaLa farmacocintica es el rea de la farmacologa que estudia el recorrido y modificaciones que experimentan los medicamentos y sus metabolitos en el interior del organismo (lo que el organismo le hace al medicamento)Wagner: Estudio de la evolucin temporal de las concentraciones y cantidades del frmaco y sus metabolitos en los diferentes fluidos y tejidos del organismo, as como el estudio de la evolucin de la respuesta farmacolgica.FCO LIBRE FCO LIGADOCIRCULACIN GENERAL

ABSORCINSITIO DE Ax RECEPTORESLIGADO LIBREDEPSITOS TISULARESLIGADO LIBREMETABOLISMOMETABOLITOSEXCRECIN4PROCESOS FARMACOCINTICOSABSORCINDISTRIBUCINMETABOLISMOELIMINACIN

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6Transferencia del FCO desde el punto de entrada hasta la circulacin (gradiente de concentracin, PH, rea de superficie disponible, etc.) La cantidad de FCO que entra al cuerpo depende de: Apego del paciente, Velocidad y Magnitud de la Transferencia desde el sitio de administracin a la sangre.Incluye los procesos de liberacin de su F.F, disolucin y absorcin propiamente dicha.ABSORCION

7FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIN DE UN FRMACOCARACTERSTICAS DEL FCO

-DE LA PREPARACIN FARMACUTICA.

condicionan la Velocidad de liberacinLIBERACIN FCO Disuelto en los lquidos tisulares

La liberacin se realiza en el sitio de administracin Desintegracin (grnulos), desagregacin (tabletas y capsulas), Disolucin (soluciones farmacolgicas)

8Caracteristicas del FCOTAMAO DE LA MOLECULA: un PM bajo aumenta la velocidad de absorcin. Asi los fcos que poseen un PM mayor de 100 son absorbidos por mecanismo activo o por difusin facilitadaGRADIENTE DE CONCENTRACION: Los fcos difunden siguiendo su gradiente de conc (desde la zona de > Conc a la zona de < Conc)Cociente de particin lipido/agua (liposolubilidad) Cuanto mayor es el coef de particin, la sustancia es ms lipofilica y mayor es su absorcin.Grado de ionizacinFACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIN DE UN FRMACOFISICOQUMICAS DEL FRMACO.

P.M. Tamao de la molculaGradiente de ConcentracinLiposolubilidad: Cuanto mayor es el coeficiente de particin lpido/ agua , mas lipoflica es la sustancia y mayor ser la absorcincarcter cido/base, pKa Grado de ionizacin.

10ImportanteEcuacin de Henderson Hasselbach

El grado de ionizacin depende de la naturaleza cida o bsica del medicamento, de su pKa y del pH

(Forma inizada)Forma No disociadaInfluencia del phLa mayora de los medicamentos son de peso molecular pequeo y de carcter cido o bsico dbil.Las barreras celulares (la membrana = bicapas lipidicas hidrofobicas ) son permeables a las formas no ionizadas.As que ionizada = polar = soluble en agua. no ionizada = menos polar = ms liposoluble La absorcin aumenta cuando el pH del medio favorece la presencia de la forma no ionizada del frmaco, que es la que difunde con mayor facilidadInfluencia del ph

Influencia del phMedicamentos cidos (AH) se absorben mejor en medio acidoMedicamentos bsicos (B) se absorben mejor en medio bsicoLos cidos estarn mas ionizados al aumentar el pH (medio bsico) --- No se absorbenLas bases se ionizarn al disminuir el pH(medio cido)---No se absorben (OBSERVAR FIG)El pH del estomago esta entre 1,5 a 3,5..Una dieta rica en protenas origina una cidez dbil en el estomago.Pka es el pH en el que la forma no disociada(forma protonada) del frmaco esta en igual concentracin que la forma disociada (forma inica)Pkas de algunos frmacos

PkAS DE ALGUNOS FARMACOS

Ejemplo : Caso de la aspirina

-OHEn medio bsico ( si consume dieta rica en proteinasH2ONo se absorbeCARACTERSTICAS DE LA SUPERFICIE ABSORBENTE

Superficie y el espesor de la membrana.(TGI y superficie alveolar del Tracto respiratorio ofrece gran superficie de absorcinIrrigacin: La absorcin es ms rpida y completa en zonas con mayor vascularizacin (va IM mas rpida que la SC y el aumento del flujo sanguneo debido a masaje o aplicacin de calor).Por cualquier va que no sea la IV puede haber absorcin incompleta porque parte del fco administrado ser eliminado o destruido antes de llegar a la circulacin sistmica. Ej., por V.O, un fco puede eliminarse por las heces antes que se complete su absorcin, puede ser quelado, degradado por la Ax del pH cido del estmago o de las enzimas digestivas y metabolizado por las bacterias de la luz intestinal.

18FACTORES QUE ALTERAN LA ABSORCINFACTORES FISIOLGICOS. (motilidad, tiempo de vaciado gstrico, etc

FACTORES PATOLGICOS: La administracin por VO no es recomendable en casos de vmitos o diarrea.FACTORES YATRGENOS. Formacin de precipitados con otras drogas, o por modificacin del PH por otra droga 19MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVS DE LAS MEMBRANAS CELULARES

20Velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un fco que accede a la circulacin sistmica y, por lo tanto, est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.Depende no slo de los procesos de absorcin, sino tambin de los dedistribucin y eliminacin. BIODISPONIBILIDAD21Clasificacion de las vas de absorcinVIAS MEDIATAS (Indirectas)Cuando el frmaco penetra al organismo sin que ocurra efraccin del epitelio (piel y mucosas). Pueden ser: Via Enteral : (V.O, va bucal y sublingual, va rectal, gastroclisis, til para la nutricin enteral en pacientes en coma , lesin de esfago, cncer), Rectolisis.Va Tpica; a travs de piel o mucosas: cutnea, conjuntival, nasal, tica, pulmonar (inhalatoria), genitourinaria.Clasificacion de las vas de absorcinVIAS INMEDIATAS (Directas o parenterales) El frmaco penetra al organismo con efraccin del epitelio (inyectables):Subcutanea(SC)adrenalina e insulinaIntradrmica (ID) ----vacunas y pruebas antignicas1mlIntramuscular (IM)cuando el fco no se absorbe por VO, TGI o por intolernciaEndovenosa (EV)IntraarterialIntracardiaca adrenalina en casos de paro cardiacoIntralinfticaIntratecalIntraoseaIntraarticularIntrapleural.Via OralLa forma no ionizada de un compuesto ser absorbida ms rpidamente que la forma ionizada en cualquier sitio del TGI, pero la velocidad de absorcin en el intestino es mayor que en el estmago.El jugo gstrico tiene un pH muy cido, por lo cual solo los cidos dbiles que no estan disociados pueden absorberse (ej. Ac saliclico), asi como algunas sustancia liposolubles.VIA ORALEl intestino delgado tiene un gran rea de absorcin por lo cul constituye la va de absorcin ms importante. Poseen notable selectividad que depende:-La liposolubilidadEl tamao de la molculaLa carga elctricaLa presencia de transportadores especficos (carriers) ---coef. part bajoVentajas de la v.oFcil y cmodaSegura, no lesiona la integridad de las defensas corporales, es posible retirar el fco en caso de sobredosisEconmicaDESVENTAJAS-Uso limitado en pacientes que puedan deglutir y retener el fco-Inicio de accin lento (no util en casos de emergencia)Fenmeno de primer paso (metabolismo presistmicoInactivacin gstricaIrritacin gstricaSabor algunos pueden producir nauseas y vmitos.

Via bucal y sublingualEs til para la administracin de ciertos frmacos como el nifedipino y algunas hormonas esteroides. Se usan tabletas de rpida disolucin que se colocan bajo la lengua o en la fosa maxilar entre el carrillo y la enca superior.Caractersticas: Pequea superficie de absorcin. La mucosa oral posee un epitelio poliestratificado no cornificado con gran capacidad de absorcinDifusin simple de:Sustancias muy liposolubles (coef de particin Lipido/agua altoestrgenos, andrgenos y algunos alcaloides como la cocaina.Se elude el fenmeno de primer paso el frmaco llega directamente a la vena cava a travs de las venas lingual y maxilar internaelude su paso por el hgado.La absorcion de los fcos liposolubles es muy rapida2 min en efecto, caso de la TRINITRINA (nitroglicerina)

La nitroglicerina sublingual es un medicamento recetado para pacientes con enfermedad arterial coronaria que tambin sufren de angina de pecho o dolor en el pecho, que se produce cuando el flujo de sangre al corazn se reduce. Este medicamento es un nitrato que funciona relajando los vasos sanguneos para permitir un mayor flujo sanguneo.

Via lingualVENTAJAS-Facilidad de administracinAbsorcin directa por la mucosa oralelude fenomeno de primer pasoAbsorcin rpida y completaPermite remover el exceso del frmaco si el efecto es muy intensoDESVENTAJAS:til solo para algunos medicamentosPosible irritacin de la mucosa bucalPuede ocurrir salivacin, que promueve la deglucin del fco.Mayor incomodidad por el sabor de los fcos

Via rectalActuar localmente sobre las mucosas del intestino gruesoProvocar va refleja de evacuacin del colnProducir efectos sistmicos en caso que el frmaco se absorbaCuando se desea evitar el uso de la va parenteral.Se elude parcialmente el paso por el hgado (50%)

Via rectalVENTAJAS-es til cuando no es posible por V.O) vmitos inconsistencia)Se inicia mas rpido que por V.OPuede administrase fcos que se inactivan en el estmago y/o delgadoSe evita parcialmente el fenmeno del primer pasoNo es dolorosa ni traumticaPermite la autoadministracin del fco.Via rectalDESVENTAJAS- la absorcin no es tan regular Es una va incomoda para muchas personasLa presencia de heces en la ampolla rectal dificulta la absorcinProbabilidad de irritacin rectal por administracin repetidaLas fisuras analaes y hemorroides dificultan su usoNo es til en casos de diarreas

VIA RECTALLa absorcin es por transporte activo y pasivoSe absorben todos los fcos excepto las protenas y grasasLa absorcin en el coln es inferior a la del intestino delgadosin embargo la absorcin comienza inmediatamente (inicio es mas rpida)-sin embargo no es tan completa ni tan regular

VAS DIRECTAS INMEDIATAS O PARENTERALES

INTRAVENOSAVIA INTRAMUSCULARVIAS SUBCUTNEAVIA INTRADRMICA

33VIA IntravenosaEs el mtodo ms rpido para introducir un medicamento en la circulacin, lo que permite obtener un inicio de accin inmediato.La entrada del medicamento puede controlarse, se puede suspender su administracin si aparecen efectos indeseables.La dosificacin es precisa, garantiza niveles sanguneos constante del frmaco.Pueden administrarse grandes volmenes a velocidad constante.Es til para medicamentos que son muy dolorosos, irritantes o de absorcin errtica por la va intramuscular (ejemplo: diazepam).DesventajasLa administracin muy rpida puede conllevar a la aparicin de efectos indeseables, que en muchos casos suelen ser graves o mortales, debido a las altas concentraciones que se alcanzan en el plasma y en tejido y el hecho de que una vez inyectado el medicamento no puede retirarse de la circulacin. Si se produce extravasacin de lquidos irritantes en tejidos extravasculares, pueden aparecer efectos indeseables como inflamacin, dolor, necrosis.Puede producirse fiebre por pirgenos.Se pueden producir incompatibilidades si se mezclanvarios productos.No se puede emplear soluciones oleosas o suspensiones.La entrada accidental de aire puede provocar un embolismo.VA INTRAVENOSASe inyecta el frmaco directamente en el torrente sanguneo.Administracin en bolo o perfusin continua.Es una va de administracin muy rpida.Es de eleccin en casos de urgencia.Biodisponibilidad del 100%

VA INTRAMUSCULARSe inyecta el frmaco en el tejido muscular.Masa del triceps, cara anterolateral del muslo o cuadrante supero-externo de la regin glteaEs ms rpida que la SC debido al musculo estriado ms irrigadoLa velocidad de absorcin depende del riego sanguneo en la zona y, por tanto, del lugar de inyeccin y del tipo de preparado.Los frmacos en solucin acuosa se absorben rpidamente.Se pueden lesionar vasos y nervios. Pueden aparecer hematomas, endurecimientos, infecciones, shock anafilctico, parlisis del nervio citico...No puede utilizarse en pacientes en tratamiento con anticoagulantes.

VA SUBCUTNEASe inyecta el preparado farmacolgico por debajo de la piel en el tejido subcutneo. Difunde a travs del tejido conectivo y penetra al torrente circulatorioMasaje, ejercicio, aplicacin de calor, La vasodilatacin y el riego sanguneo aumentan la velocidad de absorcin.Insulinas, heparinas

VA INTRADRMICASe inyecta el frmaco en la capa drmica de la piel, debajo de la epidermis.Admite pequeo volumen y la absorcin es lenta.Restringida a vacunas y pruebas antignicas cutneas

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INFLUENCIA DE LA V.A. Y DE LA F.F SOBRE LA CURVA DE CONCENTRACIONES PLASMTICAS DE UN FRMACO38

INFLUENCIA DE LA V.A. Y DE LA F.F SOBRE LA CURVA DE CONCENTRACIONES PLASMTICAS DE UN FRMACO39

INFLUENCIA DE LOS ALIMENTOS SOBRE LA ABSORCIN ORAL DE LOS FRMACOS40Valproato semisdico es un compuesto de coordinacin estable formado en partes iguales de cido valproico y sodio valproato. Una vez en el tracto gastrointestinal el valproato semisdico se disocia en valproato y entonces produce la actividad bioequivalente del cido valproico

Pka_ 4,78

+HCl

ValproatoAcido valproicopH estomago 2Que sucede si se consume alimentos y con importante contenido en proteinasINFLUENCIA DE LOS ALIMENTOS SOBRE LA ABSORCIN ORAL DE LOS FRMACOS

43DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

La distribucin es el proceso mediante el cul el frmaco se incorpora desde la circulacin sangunea hasta los distintos rganos y tejidos corporales, pasando a travs de diversas membranas biolgicas.Luego de ser absorbidos en la circulacin los fcos estn en dos formas: Libre (disuelto en el plasma o dentro de los hematies)Unido a protenas (principalmente a prot plasmticas y en menor grado a proteinas tisulares)44DISTRIBUCIN DE LOS FCOSAmbas forma libre y unidad a PP se encuentran en equilibrio dinmicoFraccin Libre: Fraccin farmacolgicamente activa---difunde a los tejidossin embargo tambien esta disponible a ser metabolizada y excretadaFraccin ligada a PP: La mayora de los FcosLas albminas mayor capacidad de fijacin de fcosEn general los fcos de naturaleza cida se ligan en mayor proporcin a la albumina plasmtica.Los de naturaleza bsica se unen a las alfa 1-glucoprotenas acidas

Importancia de la fraccion ligadaFarmacolgicamente inactiva---incapaza de llegar a los tejidosReservorio del Fco en la sangreAtravieza poco las membranas (No llega al LCR)Se metaboliza con dificultadEl T1/2 depende de la unin fco a las PPCasi no se excretaFactores que alteran la unin a protenas plasmticasCompetencias por una misma protena plasmtica ejem Fenilbutazona puede desplazar a las warfarinas de su unin, aumentando su efecto anticoagulanteDiminucin de la cantidad de PP---ejem desnutricinAlteracin cualitativa de las proteinas---modificacin en el sitio de uninFactores que modifican la distribucinPropiedades fisicoquimicas del fco: liposolubles, no ionizados , bajo PMFlujo sanguineso del tejidoAfinidad del fco por el tejido ejm digitalicos tienen alta afiniad al Tej cardiaco. Contenido lipdido del tejidoGrado de unin a las protenas,

VARIABILIDAD EN LA UNIN DE LOS FCOS A LAS PROTENAS PLASMTICAS49

FACTORES FISIOLGICOS Y PATOLGICOS QUE ALTERAN LAS PROTENAS PLASMTICAS50DISTRIBUCIN EN REAS ESPECIALESBARRERA HEMATOENCEFLICA (BHE)

51BARRERA PLACENTARIA

52BARRERAS CORPORALESEl pasaje de fcos desde el plasma hacia el encefalo y LCR se hace a travs de la BHE que es permeable a sust liposolubles e hidrosolubles muy pequeas . Las sustancias muy ionizadas por ejm Aminas cuaternarias o las penicilinas no atraviezanLa nica zona del SNC que no esta protegida por la BHE ---zona gatillo quimiorreceptora (piso IV ventriculo)este hecho favorece a los antiemticosBARRERAS CORPORALESLos farmacos atraviesan la BP por difusin facilitada y pinocitosisLa placente es permeable a fracciones no ionizadas, a los no electrolitos liposolubles(sust voltiles), a las hormonas esteroideas, alcohol, salicilatos, atropina, barbitricos antibiticos , alcaloides, antihistaminicos, etcCOMPARTIMIENTOS FARMACOCINTICOSCOMPARTIMIENTO CENTRAL(primer orden): compuesto por la sangre y organos muy perfundidos )SNC, rin, hgado, pulmones) la distribucion es inmediataCOMPARTIMIENTO PERIFRICO (de fondo o 2do orden) formados por tejidos menos irrigados (musculo piel tejido adiposos, hueso) el acceso del fco a este compartimento es ms lentoMODELOS:

MONOCOMPARTIMENTAL. : considera que el fco se distribuye de manera instantnea en toda el agua corporalEl frmaco pasa a un compartimento central, de donde puede ser excretado.DIGOXINA TEOFILINABICOMPARTIMENTAL : MAYORA DE FRMACOS

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Modelo unicompartimental

Modelo tricompartimental AnestsicosFACTORES QUE ALTERAN LA DISTRIBUCINFACTORES FISIOLGICOS. FACTORES PATOLGICOS. FACTORES YATRGENOS. 57