repÚblica bolivariana de venezuela universidad centroccidental “lisandro alvarado”. decanato de...
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REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO
ALVARADO”.DECANATO DE MEDICINA.
PATOLOGÍA GENERAL: ÁREA GENÉTICA.
HERENCIA MULTIFACTORIAL
PEDRO R. ESTRADA CORONA
TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS.
ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS.
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS O MENDELIANAS.
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES.
ENFERMEDADES DE ORIGEN MULTIFACTORIAL.
HERENCIA MULTIFACTORIAL
Se define como un tipo de herencia producido por la combinación
compleja de factores genéticos y ambientales.
HERENCIA POLIGÉNICA
LA HERENCIA OCURRE POR LA ACCIÓN DE UN GRAN NÚMERO DE GENES CON EFECTOS PEQUEÑOS,
IGUALES Y ADITIVOS.
MODELO MULTIFACTORIAL.MODELO MULTIFACTORIAL.
0
1
2
3
4
5
6
FRECUENCIA EN LA
POBLACIÓN
BAJO------------>ALTO
DISTRIBUCIÓN DE LA ESTATURA EN UNA POBLACIÓN
Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 Serie5 Serie6Serie7 Serie8 Serie9 Serie10 Serie11 Serie12
MODELO UMBRAL (DISTRIBUCIÓN DE PREDISPOSICIÓN)
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FRECUENCIA EN LA
POBLACIÓN
BAJO------------>ALTO
DISTRIBUCIÓN DE LA ESTATURA EN UNA POBLACIÓN
Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 Serie5 Serie6Serie7 Serie8 Serie9 Serie10 Serie11 Serie12
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FRECUENCIA EN LA
POBLACIÓN
BAJO------------>ALTO
DISTRIBUCIÓN DE LA ESTATURA EN UNA POBLACIÓN
Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 Serie5 Serie6Serie7 Serie8 Serie9 Serie10 Serie11 Serie12
+
+
CARACTERÍSTICAS DEL MODELO UMBRAL.
ALGUNAS ENFERMEDADES NO SIGUEN EL MODELO DE CAMPANA.
EXISTE UNA DISTRIBUCIÓN DE PREDISPOSICIÓN.
LOS INDIVIDUOS EN EL EXTREMO BAJO TIENEN MENOS PROBABILIDAD DE PADECER LA ENFERMEDAD.
SE DEBE TRASPASAR EL UMBRAL PARA QUE LA ENFERMEDAD SE EXPRESE.
CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL
No existe un patrón distintivo de herencia en una familia determinada.
El riesgo en pacientes de primer grado es aproximadamente la raiz cuadrada del riesgo poblacional.
El riesgo es menor para parientes de segundo grado que para los de primer grado, pero disminuye menos rápidamente para familiares más lejanos.
CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL
El riesgo de recurrencia es más alto cuando más de un miembro de la familia está afectado.
Cuanto más grave es la malformación mayor es el riesgo de recurrencia.
Si un rasgo multifactorial resulta más frecuente en un sexo que en el otro, el riesgo es mayor para los parientes de pacientes del sexo menos susceptible.
Un riesgo de recurrencia aumentado cuando los padres son consanguíneos sugiere la implicación de múltiples factores con efectos aditivos.
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES
EL RIESGO DE RECURRENCIA SE INCREMENTA
POR:
La presencia de más de un familiar afectado.
Una forma grave del trastorno.
Una persona afectada que pertenece al sexo con
menos posibilidades de sufrir el trastorno.
Consanguinidad en la familia.
DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL.
DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL
GRADO VARIABLE DE SEVERIDAD.
Espina bífida oculta.
Espina bífida abierta.
Meningocele.
Mielomeningocele.
Encefalocele.
Anencefalia.
DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL
CARACTERÍSTICAS.
Incidencia variable: 0,2 - 1%.
Variación étnica y geográfica.
Dos tercios de los casos son hembras.
La frecuencia varía con factores sociales.
Los factores nutricionales son importantes
(Ácido fólico, timidina, metionina, inositol).
Pueden ser diagnosticados prenatalmente:
Niveles elevados de -fetoproteínas.
Ecografía fetal.
DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL
ETIOPATOGENIA: Mecanismos heterogéneos.
A NIVEL DE LOS TEJIDOS:
Bajo crecimiento del tejido subyacente.
Defectos del mesénquima del cerebro anterior.
Defectos de la lámina basal en la superficie del
ectodermo.
Neuroepitelio anormal.
Deformación morfológica del pliegue neural.
Comunicación anormal entre el neuroepitelio y
las células de la cresta neural.
DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL
ETIOPATOGENIA:
A NIVEL BIOQUÍMICO:
Falla en la regulación de la apoptosis (Trp53 ó
p300).
Diferenciación prematura (Hes 1).
Disrupción en la función de la actina (Macs ó
Mlp).
Complejo de las telomerasas anormal (Terc).
Falla en la síntesis de pirimidinas (Sp).
RIESGOS DE FRECUENCIA (%) PARA DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
Ningún hermano• Ningún progenitor
• Ambos progenitores
0.3
30
1 Hermano• Ningún progenitor
• Ambos progenitores
4
38
2 Hermanos• Ningún progenitor
• Ambos progenitores
10
43
DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL
PREVENCIÓN.
Toda mujer en edad reproductiva debe recibir: 0,4 mgs de ácido fólico diarios para prevenir su déficit.
Alimentos ricos en ácido fólico: cereales, vegetales verdes, hígado de res.
CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS.
COMUNICACIÓNINTERVENTRICULAR
PERSISTENCIA DEL DUCTO ARTERIOSO
CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS. Prevalencia: 4 - 8 por 1000 nacimientos. Los afectados pueden presentar diferentes
alteraciones anatómicas. Diagnóstico prenatal: Ecocardiografía fetal. Grupo heterogéneo:
Monogénicas (3 - 5 %).
Cromosómicas (8 - 10 %).
Por exposición a teratógenos (?).
Multifactorial (85 %).
ETIOPATOGENIA: Mecanismos embrionarios:
Anomalías de la migración celular: Transposición
de grandes arterias.
Riego intracardíaco alterado: Hipoplasia del
corazón izquierdo.
Anomalías por muerte celular: C.I.V. Muscular.
Anomalías de la matriz extracelular: C.I.V. Tipo
primum.
Anomalías dirigidas del crecimiento celular: Conexiones anómalas de venas pulmonares.
Defectos de sitio y flexión: Situs inverso total.
CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS.
PORCENTAJE DE RIESGO DE RECURRENCIA PARA CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS
DEFECTO HERMANOS HIJOS
C.I.V 6 4
C.I.A. 3 4ESTENOSIS AORTICA
3 5 - 10
ESTENOSIS PULMONAR
2 6
TETRALOGÍA DE FALLOT
2 4
LABIO Y PALADAR HENDIDO.
LABIO Y PALADAR HENDIDO.
CARACTERÍSTICAS.
Variación en la frecuencia: Japoneses (1,7/1000 nacimientos), norteamericanos de raza blanca (1/1000 nacidos), afroamericanos (0,4/1000 nacidos vivos).
60 - 80 % de los afectados son varones.
Es de origen heterogéneo.
Diagnóstico prenatal: Ecografía fetal.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL.
FACTORES DE RIESGO:
Ingesta de sodio aumentada.
Disminución de la actividad física.
Estrés psicosocial.
Obesidad.
GENES ASOCIADOS A HIPERTENSIÓN ARTERIAL
ESENCIAL • Gen PTGIS (20q13.11- q13.13).Gen PTGIS (20q13.11- q13.13).
• Gen AGT (1q42 – q43).Gen AGT (1q42 – q43).
• Gen AGTR (3q21 – q25).Gen AGTR (3q21 – q25).
• Gen GNB3 (12p13).Gen GNB3 (12p13).
• Gen TNFR2 (1p36.3 – p36.2).Gen TNFR2 (1p36.3 – p36.2).
• Loci de susceptibilidad: HYT1 (17q); Loci de susceptibilidad: HYT1 (17q); HYT2 (15q); HYT3 (2p25 – p24).HYT2 (15q); HYT3 (2p25 – p24).
• Polimorfismo del Gen ADD1 (4p16.3): Polimorfismo del Gen ADD1 (4p16.3): Sensibilidad a la sal en pacientes con HTA.Sensibilidad a la sal en pacientes con HTA.
Dr. Pedro R. Estrada Corona
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
Primera causa de muerte por enfermedad en Venezuela.
ESTENOSIS CORONARIAObstrucción fijaAngina típica
FISURA EN LA PLACA
OBSTRUCCIÓNDINÁMICA
•Vasoconstricción•Agregación.•Trombosis.• Émbolos.
•Disolución del trombo.
Cicatrización de laplaca.
Organización deltrombo
Progresión de laestenosis
OBSTRUCCIÓN VARIABLEInfarto agudo Angina inestable Muerte súbita
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA FACTORES DE RIESGO:
OBESIDAD.
TABAQUISMO.
HIPERTENSIÓN.
HIPERCOLESTEROLEMIA.
ANTECEDENTES FAMILIARES.
INDIVIDUOS CON ANTECEDENTES (+):2 A 7 VECES MAYOR RIESGO DE SUFRIRCARDIOPATÍA ISQUÉMICA.
CANCER.
FIBROHISTIOCITOMAMALIGNO DE LARINGE
ADENOCARCINOMA GÁSTRICO TIPO CÉLULAS
EN ANILLO DE SELLO
CANCER.
.
.CÉLULA NORMAL
AGENTES AMBIENTALESQUE LESIONAN EL ADN:• AGENTES QUÍMICOS.• RADIACIONES.• VIRUS. LESIÓN DEL ADN
MUTACIONES ENLASCÉLULAS SOMÁTICASACTIVACIÓN DE
ONCOGENESALTERACIÓN DE
GENES QUE REGULAN APOPTOSIS
INACTIVACIÓN DEGENES SUPRESORES
NEOPLASIAMALIGNA
MUTACIONES HEREDITARIAS:• GENES QUE REPARAN EL ADN.• GENES QUE INTERVIENEN EN EL CRECIMIENTO Y LA APOPTOSIS CELULAR
REPARACIÓNSATISFACTORIA
FRACASO ENREPARACIÓN
Expansión clonal Mutaciones adicionales
Heterogeneidad
HERENCIA MULTIFACTORIAL ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES:
TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS:
Esquizofrenia: Riesgo de recurrencia si hay un progenitor (8 - 10%), hermano + progenitor (17%), ambos progenitores (40 - 50%).
Trastorno afectivo bipolar: Población general (0,5%), parientes de 1er. Grado (5 - 10%).
ESTENOSIS PILÓRICA:
Hipertrofia e hiperplasia del músculo liso del píloro estrechamiento obstrucción trastornos de la
alimentación vómitos en proyectil.
Cinco veces más frecuente en niños que en niñas.
HERENCIA MULTIFACTORIAL
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES: DIABETES MELLITUS TIPO II:
80 - 90% de los casos.
Existe cierta producción endógena de INSULINA.
Mayores de 40 años.
FACTORES DE RIESGO:
Obesidad.
Antecedentes familiares.
DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE
• CAPN10 (2q37.3).CAPN10 (2q37.3).• NEUROD1 (2q32).NEUROD1 (2q32).• HNF4A (20q12 – 13.1).HNF4A (20q12 – 13.1).• GLUT4 (17p13).GLUT4 (17p13).• GLUT2 (3q26.1 – q26.3).GLUT2 (3q26.1 – q26.3).• MAPK8IP1MAPK8IP1 (11p12 – p11.2). (11p12 – p11.2).• GPD2 (2q24.1).GPD2 (2q24.1).• HNF1A (12q24.2).HNF1A (12q24.2).• HNF1B (17cen – q21.3).HNF1B (17cen – q21.3).• IRS1IRS1 (2q36). (2q36).
Dr. Pedro R. Estrada Corona
DISTROFIAS MUSCULARES
Herencia Recesiva ligada al X
Manifestación clínica severa en Distrofia Muscular de Duchenne y leve a moderada
en la Distrofia Muscular de Becker
Mutación en Xp21 altera la Distrofina y es responsable de la debilidad muscular
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Frecuencia 1 : 4.000 RN
Edad de presentación: 3 a 5 años
Debilidad de las extremidades inferiores y músculos de la cintura pélvica, progresa a la cintura escapular y extremidades superiores.
Pseudohipertrofia de las pantorrillas
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Primeros sintomas: Dificultad para subir escaleras (signo de Gower+)
Enfermedad invalidante- silla de ruedas a loa 15 años, fallecen hacia los 20 años por infecciones respiratorias o insuficiencia cardíaca
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
Frecuencia 1 : 30.000 RN
Edad de presentación: 10 años o mas
Debilidad de las extremidades inferiores y músculos de la cintura pélvica, progresa a
la cintura escapular y extremidades superiores.
La progresión es lenta
Enfermedad invalidante de progresión lenta- silla de ruedas a loa 30 años, fallecen
hacia los 60 años por infecciones respiratorias o insuficiencia cardiaca
Los afectados pueden reproducirse
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
DISTROFIAS MUSCULARES
Pruebas Diagnósticas
Creatinfosfoquinasa (CPK): Elevada
La EMG y la biopsia muscular : Proceso miopático
DISTROFIAS MUSCULARES
Pruebas Diagnósticas
Determinación de la Distrofina Ausencia completa o menor del 3%
Análisis del ADN:Identificación de la mutación por deleción o duplicación
del gen de la distrofina (PCR)
DISTROFIAS MUSCULARES
Detección de portadoras
70% de las heterocigotas tienen cifras elevadas de CPK
Análisis del ADN:Identificación de la mutación por deleción o duplicación
del gen de la distrofina (PCR
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Pseudohipertrofia de las pantorrillas
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE