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NEUROTOXICIDAD EN LOS

TRATAMIENTOS ONCOLÓGICOS:

Actualización en prevención y

tratamiento

María Sereno Moyano

Oncología Médica

Hospital Infanta Sofía

NEUROTOXICIDAD EN

ONCOLOGÍA……

¿Por qué es importante?

• Aumento de la frecuencia debido – Mayor SV

– Más agresividad

• Nuevos fármacos

• Deterioro calidad de vida

• Falta de opciones terapeúticas

• Posibilidad de diagnóstico precoz

• Estrategias de prevención

PRINCIPALES SÍNDROMES

• CENTRALES – Encefalopatía (aguda-crónica)

• Cerebrovasculares

• Metabolopatía – HipoNa, HipoNH3

• Leucoencefalopatía posterior reversible ( RPLS)

– Cerebelitis

– Mielopatía

• PERIFÉRICOS – Neuropatía periférica

– Miopatía

NEUROTOXICIDAD CENTRAL:

SÍNDROMES AGUDOS


ENCEFALOPATÍA AGUDA

• Sd confusional:

– Alucinaciones, afasia, letargia, ocasionalmente convulsiones y coma.

– Reversible: 10-14 días. Ocasionalmente irreversible

• Pubmed: “encefalopatía + quimioterapia”:

IFOSFAMIDA -CICLOFOSFAMIDA

Opioides

Cisplatino previo

Uso concomitante

de inh CYP2B6

Insuficiencia renal

Hemoglobina

HipoAlb

• Szabatura et al:

200 pac (sarcoma + linfoma),

19 encefalopatía aguda (14.5%)

• Más frecuente en sarcoma

Szabatura AH et al. J Oncol Pharm Pract. 2014

5FU

Carmustina

Procarbacina

Citarabina

Metotrexate

NEUROTOXICIDAD

CENTRAL: METABOLOPATÍA

• HIPONATREMIA: SIADH – Tumor

– Fármacos: • Ciclofosfamida, platinos,

topotecan, A.vinca

• Psicofármacos: ADT

– Tratamiento: • Restricción hídrica

• S hipertónico

• Tolvaptán

• HIPERAMONEMIA – MM: Bortezomib y otras

– 5FU/FOLFOX: SNPs (TSER)

– Sunitinib

Kim SR, Chemotherapy. 2010;56(4):313-7.

• Complicaciones CV más frecuentes:

– lnfartos cerebrales isquémicos (+ frec)

– Hemorragias cerebrales

– Principales etiologías: Endocarditis trombótica no bacteriana /CID

NEUROTOXICIDAD CENTRAL: ALTERACIONES

CEREBROVASCULARES

L-asparraginasa Trombosis de venas cerebrales o senos

Cisplatino

Tnos hemorrágicos SHU

Fenómenos de isquemia cerebral

Tamoxifeno Fenómenos trombóticos vensosos y cerebrales

Bleomicina-

Mitomicina C

Varios casos de ictus tras su administración

Metotrexate i.t:

Talidomida


Trombosis venosa o arterial cerebral o periférica

Rollins et al; 2004, Sandoval et al; 2003, Numico et al; 2005) Kieslich et al; 2003)

• Complicaciones CV más frecuentes:

– lnfartos cerebrales isquémicos (+ frec)

– Hemorragias cerebrales

– Principales etiologías: Endocarditis trombótica no bacteriana /CID

NEUROTOXICIDAD CENTRAL: ALTERACIONES

CEREBROVASCULARES

L-asparraginasa Trombosis de venas cerebrales o senos

Cisplatino

Tnos hemorrágicos SHU

Fenómenos de isquemia cerebral

Tamoxifeno Fenómenos trombóticos vensosos y cerebrales

Bleomicina-

Mitomicina C


Metotrexate i.t:

Talidomida


Trombosis venosa o arterial cerebral o periférica

Rollins et al; 2004, Sandoval et al; 2003, Numico et al; 2005) Kieslich et al; 2003)

ASCO, SEOM, ESMO:

– Tromboprofilaxis en los pacientes con

mieloma múltiple en tratamiento con

talidomida y dexametasona o quimioterapia,

utilizando HBPM o ácido acetilsalicíco


LEUCOENCEFALOPATÍA POSTERIOR

REVERSIBLE (RPLS) • Síndrome clínico-radiológico

• Disfunción endotelial cortical reversible

• Afectación bioccipital, mujeres +frec

• Edema subcortical

• Clínica:

– Cefalea (67%),

– Convulsiones(63%),

– Síndrome confusional(54%);

– Ceguera(46%)

– TA 168 +/- 15 and 98 +/- 15 mm Hg

• RMN CEREBRAL:

Lesiones hiperintensas en T2 sobre todo

en lóbulos occipitales

• EVOLUCIÓN:

Desaparicicón de síntomas y hallazgos Rx en días-semanas

Cisplatino

Ciclofosfamida

Esteroides a alta dosis

L-asparaginasa

GCSF

EPO

Antiangiogénicos:

Beva

Sunitinib

Sorafenib

Pazopanib

Vemurafenib?**

**Khurana A,Oncol Pharm Pract. 2014 Marinella MA Int Med J 2009; Chelis et al, BMC 2012

LEUCOENCEFALOPATÍA

POSTERIOR REVERSIBLE (RPLS)


SÍNDROME CEREBELOSO

Instauración aguda

Clínica:

Disartria, disdiadococinesia, dismetría y ataxia

Fármacos más habituales:

5FU/capecitabina, Citarabina, Vincristina

Dosis altas

Etiopatogenia desconocida:

Déficit PDP

Interacción 5FU metabolitos intraSNC

Lyros E, et al. Neurotoxicology. 2014 Eluwaert F, Gastroenterol Clin Biol. 2006


SÍNDROMES CRÓNICOS


“CHEMOBRAIN” Disfunción cognitiva asociada a la

quimioterapia

Creciente interés>SV

17-34%

Toxicidad tardía y modesta

Dominios más afectados:

– Procesamiento del lenguaje

– Tnos de memoria

– Ejecución de acciones

Mecanismo subyacente desconocido

Factores relacionados:

Cancer, QT, HHterapia

Neuroimagen funcional

Susceptibilidad individual: SNPs

– Plasticidad neuronal: E4, BDNF, COMP

– Transportadores BHE: GlicP

Simó M et al. Neurosci Biobehav Rev. 2013. Moore HC. Oncology (Williston Park). 2014).

RADIONECROSIS • Latencia: 6 meses-años (pico 1-2 años)

• Dosis >50 Gys

• 5% 60Gys en 30 frac (s.t si dosis diaria

>2Gys/d)

• Técnicas especiales:

– RT intersticial o Radiocirugía

• Diagnóstico:

– Remeda recidiva

– RM espectroscopica-perfusión

– PET

Posner 1995, Perry and Smidt 2006

RADIONECROSIS:

TRATAMIENTO

Patsouris A. Cancer Radiother. 2014

RADIONECROSIS

LEUCOENCEFALOPATÍA-

DEMECIA POST-RT • Más impacto>SV

• Latencia entre 6-24 m

• Clínica: – Pérdida progresiva de memoria y

atención

– Labilidad emocional y apatía

– Ataxia en la marcha e incontinencia (DD HCNT)

• Incidencia: variable, máx 11%

• Holocraneal vs Focal

• Dosis dependiente ¿umbral?

• Fraccionamientos superiores a 2Gys

• RMN: – Hiperintensidades holocraneal en T2

• Tto: – Esteroides-Donezepilo

NEUROTOXICIDAD PERIFÉRICA

Cualquier lesión del sistema nervioso

periférico producida por QT

SNP

– Motor

– Sensitivo

– Autonómico

– Pares craneales

Incidencia 10-90% ¿?

Afecta a calidad de vida

Secuelas a largo plazo

Efecto limitante de dosis de QT

Los oncólogos NO la diagnosticamos bien

TOXICIDAD SNP

• Taxanos:

– Abraxane

• Platinos

– Oxaliplatino

• Derivados de la vinca

– Vinflunina

• Bortezomib

• Talidomida

NEUROPATÍA SENSITIVA

NEUROPATÍA

MOTORA

DISAUTONOMÍA

NEUROTOXICIDAD

POR ANTIMICROTÚBULOS

PNP axonal mixta

– Motoras

– Sensitivas finas

– Autonómicas

• Incidencia 50%

• Primer factor limitante de dosis

Coasting effect

• Secuelas 60%

• Primeros síntomas:

– parestesias y calambres musculares

• Neuropatías focales

– Déficit motor agudo (pie caído, mano péndula)

– Mononeuropatías craneales (diplopia, parálisis facial, disfonía, hipoacusia)

• Disautonomía:

– Cólicos abdominales (50%)

– Impotencia

– Hipotensión ortostática

– Retención urinaria

• PNP axonal predominantemente sensitiva de fibra fina

• Dosis dependiente

– 250 mg/m2 20-35% de PNP grado 3-4

– 200 mg/m2 5-12%

• Gravedad:

– 60% grado 1

– 20% grado 2

– 2-10% de grado 3-4

• No progresión con mantenimiento del tto

• 50% de los pacientes mejoran en meses

• Sinérgica con platino

• Parestesias quemantes y pérdida de reflejos

ALCALOIDES DE LA VINCA TAXANOS

SINDROME DEL DOLOR AGUDO POR PLACITAXEL

Dolor profundo, punzante

Espalda, caderas, hombros, piernas y pies

1-2 días tras paclitaxel

Dura 4-5 días de media

Puede aumentar con pesos, al caminar o al tacto

No hay tratamiento eficaz

Podría deberse a una sensibilización de nociceptores, de las vías espinotalámicas

NEUROTOXICIDAD

POR ANTIMICROTÚBULOS

Perfil neurotoxicidad más favorable

Neurotoxicidad transitoria aumentada

NEUROTOXICIDAD

POR ANTIMICROTÚBULOS:

Nuevos agentes

Culine S et al. Br J Cancer. 2006.

Similar perfil de neurotoxidad que los taxanos

NEUROTOXICIDAD

POR ANTIMICROTÚBULOS: Nuevos agentes

NEUROTOXICIDAD POR

ANTIMICROTÚBULOS: Nuevos agentes

Similar perfil de neurotoxidad que los taxanos

Polineuropatía sensitiva axonal-neuronopatía

Afectación fibra gruesa-propiocepción

Motora

Autonómica

Mononeuropatías craneales: ototoxicidad

Dosis dependiente: >400 mg/m2

Empeoramiento tras suspensión 30%

Coasting effect

Mejoría lenta

Carboplatino

Menos neurotóxico

Oxaliplatino

Más neurotóxico

NEUROTOXICIDAD POR PLATINOS

NEUROTOXICIDAD

POR PLATINOS: OXALIPLATINO

M. Sereno et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology (2014)

Análisis retrospectivo 6 pacientes

Todos previo FOLFOX 6

Todos neuropatía periférica residual OXNS 1-2

Hipomagnesemia incremento puntuación escala en los 6 casos

NEUROTOXICIDAD

POR PLATINOS: OXALIPLATINO

NEUROTOXICIDAD

PERIFÉRICA: DIAGNÓSTICO

• Clínica

– Pérdida de reflejos y de sensibilidad

vibratoria

• Pruebas complementarias

– ENMG

• Otras pruebas complementarias

– Técnicas valoración sensitiva

cuantitativa

– Estudios de excitabilidad

– Ecografía de nervio

– Estudio de fibra fina

Briani et al. EJNeur 2012.

BIOPSIA DE PIEL

NEUROTOXICIDAD


Escala Total Neuropathy Score (TNS)

Cavaletti, G. & Marmiroli, P. (2010)Nat Rev Neurol

NEUROTOXICIDAD


NEUROPATÍA PERIFÉRICA INDUCIDA

POR QUIMIOTERAPIA: TRATAMIENTO

• Sintomáticos del dolor

establecido

• Paralelismos con neuropatía

diabética

– ADT

– Gabapentina

– Pregabalina

• Necesaria combinación

• Preferencias personales

• Efectos secundarios

“aprovechables”

DULOXETINA

Oxaliplatino

“Stop and go”

Prolongación de la infusión

Calcio y magnesio

Otros:

Estrategias de modificación de

administración

Reducir dosis

Ciclos más cortos

Stop and go

Monitorización cercana

Fármacos neuroprotectores

NEUROPATÍA PERIFÉRICA

INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA:

PREVENCIÓN

Redución riesgo de neuropatía G3-4:

55.9% vs 29.2%

NEUROPATÍA PERIFÉRICA INDUCIDA

POR QUIMIOTERAPIA: PREVENCIÓN

Loprinzi B et al. JCO 2014

Oxaliplatino

Stop and go

Prolongación de la infusión

Calcio y magnesio

Otros:

Estrategias de modificación de

administración

Reducir dosis

Ciclos más cortos

Stop and go

Monitorización cercana

Fármacos neuroprotectores



PREVENCIÓN

Redución riesgo de neuropatía G3-4:

55.9% vs 29.2%

Factores de riesgo

• Edad

• Diabetes,

hipotiroidismo, alcohol

• Estado de malnutrición

• PNP previas



PREDICCIÓN

• Estudio de variaciones

polimórficas de genes

• Farmacocinética

• Farmacodinámica

• Perfiles de genéticos

Farmacogenómica-

Toxicogenómica

NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR

AGENTES BIOLÓGICOS • ANTI-EGFR:

No registrados casos de toxicidad neurológica


AGENTES BIOLÓGICOS

• Inh de m-TOR:

Mejoría de las discinesias inducidas por L-DOPA


INMUNOTERAPIA • Ipilimumab:

Procesos de inflamación en SN inmunomediados y reversibles


QUIMIOTERAPIA: FUTURO

Nuevos agentes más

neurotoxicidad

Mayor supervivencia más

neurotoxicidad

Toxicogenómica: Perfiles

genéticos y no genéticos

Tratamiento de la neuropatía

establecida

Neuroprotección

Gracias

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