neoplasias de tracto urinario superior. · el patrón de extensión puede ser por invasión directa...

Neoplasias de tracto urinario superior. Situación actual de la enfermedad en la comunidad autónoma andaluza.

Editores:Antonio Morales LópezFrancisco José Anglada CuradoJorge Soler Soler MartínezJuan Moreno JiménezJavier Hortelano ParrasAntonio Palacios MartínezJosé Alvarez KindelanFrancisco Palao YagoJuan Francisco Domínguez MolineroAntonio Fernández RodríguezCristóbal Marchal EscalonaEduardo Camacho MartínezBernardo Herrera Imbroda

ISBN:978-84-695-4816-5

Nº Registro2012/76666

DEPOSITO LEGAL

DISEÑO Y MAQUETACIÓN:

GRUPO SUREVENTS

3

TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO URINARIO SUPERIOR. CLÍNICA E HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD ......................................... 07

HISTORIA NATURAL .................................................................................. 07

PATRONES DE EXTENSIÓN ................................................................ 07

MULTIFOCALIDAD ............................................................................ 08

CLÍNICA .................................................................................................... 09

CARCINOMA UROTELIAL DE TRACTO URINARIO SUPERIOR. ESTADIAJE ............ 13

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y ESTADIAJE ..................................................... 13

ASPECTOS RELACIONADOS CON EL ESTADIAJE. ESTADÍO, GRADO .. 15

GANGLIOS LINFÁTICOS ................................................................... 17

INVASIÓN LINFÁTICA Y VASCULAR ................................................... 17

NECROSIS TUMORAL ........................................................................ 18

FACTORES GENÉTICOS ............................................................................ 19

NOMOGRAMA MORTALIDAD 5 AÑOS ...................................................... 19

ANATOMIA PATOLÓGICA DE LOS TUMORES DE PELVIS RENAL Y URETER. .......... 25

NEOPLASIAS UROTELIALES ....................................................................... 25

MACROSCOPÍA ........................................................................................ 25

HISTOPATOLOGÍA .................................................................................... 26

ESTADÍO PATOLÓGICO ............................................................................ 31

TÉCNICAS ESPECIALES ............................................................................. 31

CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ................................................... 31

ADENOCARCINOMA ................................................................................ 32

TUMORES MESENQUIMALES .................................................................... 32

TUMORES MISCELÁNEOS ......................................................................... 33

INFORME ANATOMOPATOLÓGICO .......................................................... 33

BIOLOGÍA MOLECULAR ................................................................................... 41

INTRODUCCIÓN ....................................................................................... 41

ALTERACIONES CROMOSÓMICAS: CROMOSOMA 8 y 20 ......................... 42

INESTABILIDAD DE MICROSATÉLITES ......................................................... 43

INDICE

4

POLIMORFISMOS DE LOS GENES REPARADORES DE ADN ........................ 43

ONCOGENES: MET y RON ....................................................................... 44

E-CADHERINA. ......................................................................................... 45

SNAIL. ...................................................................................................... 45

GENES SUPRESORES DE TUMORES: P53 ................................................... 46

CICLINA D1 .............................................................................................. 47

REGULADORES DE LA APOPTOSIS ............................................................ 48

HIF-1 ........................................................................................................ 48

TELOMERASA ............................................................................................ 48

LAT1 ......................................................................................................... 49

ANTÍGENOS PROLIFERANTES. .................................................................. 49

P27 .......................................................................................................... 49

SURVIVINA .............................................................................................. 50

FGFR3 ...................................................................................................... 50

HER2 ........................................................................................................ 50

CONCLUSIONES ...................................................................................... 50

GUÍAS CLÍNICAS: ESQUEMAS DE DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO .................. 61

PRUEBAS DE IMAGEN ............................................................................... 61

PRUEBAS ENDOSCÓPICAS ....................................................................... 65

CITOLOGÍA URINARIA Y OTROS MARCADORES TUMORALES ................... 66

SEGUIMIENTO .......................................................................................... 67

TRATAMIENTO DEL CÁNCER UROTELIAL DE VÍAS ALTAS. GUÍAS CLÍNICAS ........ 71

ENFERMEDAD LOCALIZADA ..................................................................... 71

ENFERMEDAD AVANZADA ........................................................................ 73

DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN EN EL TUMOR UROTELIAL DE VÍAS ALTAS ...... 79

INTRODUCCIÓN ...................................................................................... 79

DIAGNÓSTICO RADIOLÓGICO ................................................................ 79

PRÁCTICA CLÍNICA EN EL DIAGNÓSTICO DE TUMORES DE VÍA URINARIA SUPERIOR ..................................................................... 83

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LAS NEOPLASIAS UROTELIALES DE VÍA URINARIA SUPERIOR .................................................................................. 87

5

CIRUGÍA ABIERTA ..................................................................................... 87

NEFROURETERECTOMÍA RADICAL ..................................................... 87

CIRUGÍA CONSERVADORA ............................................................... 88

AUTOTRASPLANTE ............................................................................ 90

CIRUGÍA LAPAROSCÓPICA ....................................................................... 90

CIRUGÍA ENDOSCÓPICA ......................................................................... 91

TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO E INMUNOTERÁPICO LOCAL EN CIRUGÍA CONSERVADORA DE LOS TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO URINARIO SUPERIOR ........................................................................................................ 93

INTRODUCCIÓN ...................................................................................... 93

FORMAS DE ADMINISTRACIÓN ................................................................ 94

TRATAMIENTO CON BCG ......................................................................... 95

OTROS AGENTES USADOS ....................................................................... 99

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO TÓPICO ...................................... 100

CARCINOMA UROTELIAL DE TRACTO URINARIO SUPERIOR INDICACIONES Y OPCIONES DE TRATAMIENTO EN LOS TUMORES AVANZADOS ...................... 105

INTRODUCCIÓN .................................................................................... 105

VALORACIÓN DEL PACIENTE .................................................................. 105

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL TUMOR INVASIVO RESULTADOS Y FACTORES PRONÓSTICOS TRAS CIRUGÍA LINFADENECTOMÍA ............... 110

LINFADENECTOMIA ................................................................................ 116

MORTALIDAD POSTOPERATORIA ............................................................. 117

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LA RECURRENCIA TUMORAL ................ 117

TRATAMIENTO ADYUVANTE .................................................................... 118

QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE ................................................................. 118

RADIOTERAPIA ADYUVANTE ................................................................... 119

APÉNDICE. ANÁLISIS DESCRIPTIVO ESTUDIO MULTICÉNTRICO. ..................... 129

6

HAN COLABORADO COMO AUTORES EN LA ELABORACIÓN DE ESTE LIBRO:

Alberto Alonso Carrillo

José Miguel Arroyo Maestre

Eugenio Carmona Campos

Elisabeth Castillo Gallardo

Juan Francisco Domínguez Molinero

Carlos Fuentes Lupiañez

Rafael Galisteo Moya

Fco Gutiérrez Tejero

Antonio Jiménez Pacheco

Clara Lahoz García

Juan Moreno Jiménez

Mª del Mar Moreno Rodríguez

Elisabeth Muñoz Fernández

Pablo Navarro Vilchez

Angel Navarro Sánchez-Ortiz

Ignacio Osman García

Manuel Pareja Vilchez

Guillermo Pedrajas de Torres

Gema Pedrero Márquez

Javier Rico López

Francisco Rivera Muñoz

Javier Rodríguez Corchero

Felipe Saez Barranquero

Javier Sánchez Luque

Manuel Soto Delgado

Cristina Paloma Vivas Flores

NEOPLASIAS DE TRACTO URINARIO SUPERIOR. SITUACIÓN ACTUAL DE LA ENFERMEDAD EN LA COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUZA

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TUMORES UROTELIALES DEL TRACTO URINARIO SUPERIOR. CLÍNICA E HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD.Autor: Eugenio Carmona Campos.

HISTORIA NATURAL.

Los tumores uroteliales del tracto urinario superior son poco comunes en relación con los tumores vesicales, siendo notables las diferencias tanto a nivel clínico como genético y molecular. La historia natural de los tumores uroteliales del tracto urinario superior también difiere de los de la vejiga: el 60% de los tumores del tracto urinario superior son invasivos al diagnóstico comparados con sólo el 15% de los tumores de la vejiga (1). Tienen un pico de incidencia en la década de los 70 y 80 años, y son tres veces más prevalentes en hombres que en mujeres. Los tumores de las vías urinarias superiores suelen ser habitualmente multifocales, sincrónicos o metacrónicos. Su incidencia aumenta cuando existe historia de neoplasia vesical previa y lo hace en un 15% más cuando se asocia con reflujo vésico ureteral (2), de forma que hasta el 80% de estos tumores se detectan después del diagnóstico de cáncer vesical, confiriendo este dato según algunos autores un peor pronóstico (3). La recurrencia a nivel vesical tiene lugar hasta en el 20-50% de los pacientes y sucede típicamente en los dos años siguientes al tratamiento sobre el tracto urinario superior, aunque el riesgo permanece a lo largo de toda la vida y las recurrencias son comunes.

El patrón de extensión puede ser por invasión directa al parénquima renal o estructuras adyacentes; por extensión epitelial bien por simple contigüidad o siembra; invasión linfática; o por invasión vascular (4).

La predisposición a la extensión es mayor en los tumores de alto grado y estadio patológico superior, siendo estos los únicos factores pronósticos independientes de progresión tumoral y supervivencia cáncer específica (5).

También se ha observado en el caso de los tumores que afectan a la pelvis renal, que la invasión del tejido hiliar tiene más valor predictivo para las metástasis que la invasión vascular o linfática (95% frente a 83% y 77%) (6)

Patrones de extensión.

Extensión epitelial.

La extensión por siembra es una característica de este tumor ampliamente demostrada en los estudios. Aunque puede existir alguna controversia sobre si se trata de un mecanismo de implantación celular o de una verdadera enfermedad panurotelial, la gran frecuencia de recidivas que se producen en sentido caudal o descendente, hablan a favor de la siembra (7). Estas siembras se ven favorecidas por el flujo urinario y tiene lugar sobre todo en la vejiga urinaria, y menos frecuentemente en el uréter y muy raramente en la uretra. De esta forma observamos como las recidivas acontecen en el remanente ureteral en el caso de nefrouterectomia incompletas para tumores de la pelvis renal. También se observa la ocurrencia de tumores vesicales en la región del orificio ureteral ipsilateral en los pacientes con

8


tumores del tracto urinario superior (8). Raramente la recidiva tumoral se presenta por encima del lugar de resección, lo cual los diferencia de los tumores vesicales cuya recidiva suele tener lugar en sentido cefálico o ascendente.

En estudios realizados en piezas de nefroureterectomia se ha constatado la existencia, en todos ellos, de zonas de hiperplasia atípica o carcinoma in situ.

Extensión directa.

No se debe olvidar la capacidad de extensión de los tumores del tracto urinario superior por invasión directa en profundidad, lo cual sucede sobre todo en aquellos tumores con bajo grado de diferenciación y no papilares. Los tumores localizados en las cavidades renales tienden a invadir parénquima, grasa perirrenal y linfáticos y venas hiliares. Mientras que los que asientan en uréter pueden extenderse a la grasa retroperitoneal, pudiendo llegar a invadir vasos y órganos próximos.

Extensión linfática y vascular.

Los sitios más comunes de extensión linfática en los tumores del tracto urinario superior son los ganglios paraaórticos, paracavos, y los iliacos comunes y pélvicos ipsilaterales, dependiendo de la localización del tumor primario (9).

La extensión a la vena renal y a la vena cava puede producirse en los tumores uroteliales de la pelvis renal (4) (10).

Las localizaciones más habituales de las metástasis que se producen por diseminación linfática o vascular son el pulmón, seguido del hígado y los huesos (9).

Multifocalidad.

La multifocalidad o multiplicidad es una característica típica de los tumores del tracto urinario superior, y consiste en su tendencia a presentarse con carácter múltiple en distintas localizaciones de la vía urinaria, bien de forma sincrónica o simultánea, o bien de forma asincrónica o metacrónica mediante la siembra tumoral, incluso después de extirpado el tumor primario. Esta característica sólo es propia de los tumores epiteliales, apareciendo como múltiples el 33% de los papilares frente al 16-8% de los no papilares.

Hay teorías que hablan de una enfermedad global del urotelio, como se pude demostrar por la alta incidencia de tumores bilaterales en la nefropatía de los Balcanes, o cuando en la etiología se hallan implicadas sustancias químicas.

Esta condición es la que ha llevado a adoptar una actitud terapeútica radical en este tipo de tumores, incluso aunque se traten de tumores superficiales y de bajo grado.

Algunos autores han demostrado que la multifocalidad tumoral en los tumores del tracto urinario superior representa un factor de riesgo de desarrollo de recurrencia vesical (11).


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CLÍNICA

Los síntomas son generalmente restringidos. La hematuria macroscópica o microscópica es el signo o síntoma de presentación más frecuente en los tumores de vías urinarias superiores, sucediendo hasta en el 70-80% de los casos (12)(13) (Fig 1). La presencia de coágulos finos y alargados hace suponer la procedencia del tracto urinario superior. La hematuria microscópica posiblemente esté presente en casi la totalidad de los casos (14).

El dolor lumbar acontece hasta en el 20-40% de los casos y se debe a la gradual obstrucción y distensión del sistema excretor. A veces se manifiesta como un cólico nefrítico debido a la obstrucción ureteral aguda por el paso de los coágulos, suponiendo esta la segunda forma de presentación más frecuente en algunas series (15).

La presencia de una masa lumbar o abdominal acontece en un 10-20% de casos (16)(Fig 2).

Del 10 al 15% de los pacientes cursan asintomáticos y el diagnóstico es incidental mediante la realización de estudios de imagen por otros motivos.

La insuficiencia renal puede presentarse, y es más frecuente en aquellos casos que se desarrollan sobre una nefropatía de base.

En una pequeña proporción de casos la enfermedad se presenta en estadios avanzados con síntomas sistémicos como pérdida de peso, anorexia, fatiga, fiebre,

Fig 2. Presencia de masa abdominal en paciente con Tumor de urotelio superior avanzado

Fig.1 Hematuria macroscópica en Tumor de urotelio superior

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sudoración nocturna, tos, o dolor óseo (17). La anemia es un signo que también puede suceder en estos casos avanzados.

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CARCINOMA UROTELIAL DE TRACTO URINARIO SUPERIOR. ESTADIAJE.Autor: Carlos Fuentes Lupiañez.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y ESTADIAJE.

La mayoría de los pacientes presentan hematuria (56-98%). Dolor sordo o agudo en flanco (30%). El 15% están asintomáticos. Los tumores avanzados pueden debutar con síntomas constitucionales o masa palpable en abdomen o flanco (3).

Los estudios de rutina incluyen la cistoscopia, las técnicas de imagen del tracto urinario superior y la citología urinaria. Sin embargo, sólo en una minoría de pacientes se alcanzará un diagnóstico firme de carcinoma transicional de tracto urinario superior (CU-TUS) con estas pruebas. Se necesitarán estudios añadidos en otros casos como los de contraste retrógrados, citologías selectivas y lo que es la referencia estándar, la endoscopia de tracto urinario superior con toma de biopsia, que mejora la precisión diagnóstica en relación con la UIV desde el 75% al 85-90 (3) (4).

En cuanto a los estudios radiológicos si comparamos publicaciones, la ecografía y la UIV van siendo desplazadas gradualmente por los estudios de TC helicoidal. Hoy se considera la prueba de imagen patrón para evaluar la diseminación local y a distancia, aunque en estadios bajos muestra escasa sensibilidad. Los estudios de TC con reconstrucciones tridimensionales no han añadido ventajas reales. TC multifase-multidetector podría mejorar el estadiaje en relación al helicoidal (4). En un estudio se comunica tasa de detección del 100% y predicción exacta de estadio en el 88% (8) (4).

Se han descrito en algunos estudios los dos patrones principales de los CU-TUS en las imágenes con TC: masas intraluminales y engrosamiento de la pared ureteral. En otros, confirman lo anterior, pero subdividen las masas en menores y mayores de 5 mm, concluyendo que la TC multifase-multidetector podría identificar incluso lesiones pequeñas. Además, se mostró que tanto los tumores papilares como planos, tanto los de grado alto y bajo, pueden presentarse como masas pequeñas, grandes o engrosamiento de la pared urotelial, aunque la mayoría de las masas pequeñas fueron de bajo grado y la mayoría de las grandes de alto grado. Todavía, hoy día, no hay ninguna imagen en TC multifase-multidetector que puede ser usada consistentemente para predecir el tipo tumoral, patrón de crecimiento o grado (17). La evaluación preoperatoria de hidronefrosis puede identificar pacientes en riesgo de enfermedad no órgano-confinada (21).

La urografía con RM usando contraste con gadolinio no se ha mostrado superior a TC, con sensibilidad muy baja en estadios locales (4). Sin embargo, puede ser superior si se utiliza con agentes de contraste específicos en identificar metástasis ganglionares (19) (20).

La tomografía por emisión de positrones (PET) junto a TC es una modalidad emergente de imagen, no consolidada aún sobre todo en el CU (carcinoma urotelial) de vejiga. El radiotrazador más prometedor en esta indicación es C11-Colina ya que

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su eliminación urinaria es despreciable y no tiene el inconveniente del radiotrazador habitual FDG (18-fluorodeoxiglucosa) que al eliminarse en la orina impide una buena visualización de vejiga y ganglios linfáticos. En un estudio se demuestra que colina PET/CT fue muy sensible para detectar metástasis ganglionares. Todos los pacientes con metástasis ganglionares (incluso los ganglios de 5 mm) fueron identificados por PET/CT con colina (valores predictivos negativos y positivos 100%). La resolución aumentada de esta prueba pudo detectar todos los casos de carcinoma in situ, siendo hasta la fecha la única prueba de imagen que se ha mostrado capaz de hacerlo. También podría ser útil para evaluar segmentos de la vía urinaria ocultos como un muñón ureteral tras nefrectomía (22).

La ultrasonografía endoluminal usando catéteres 6 Fr retrógradamente no tiene aún una clara aplicación y las series de pacientes evaluados son pequeñas (9) (4).

Las pruebas de imagen raramente proporcionan una información exacta del estadiaje.

Se ha establecido una buena correlación histológica (78-92%) entre la muestra de biopsia por ureteroscopia y la muestra anatomopatológica final (3) (4) (6), sobre todo en lo que a grado se refiere (90%), menos con el estadio, con 87% de pTa-1 cuando la biopsia fue de bajo grado y 67% de pT2-3 cuando fue de alto grado (7) (4).

La ureterorrenoscopia virtual es ciertamente atractiva pero tiene aún sus limitaciones.

Sin embargo, debemos considerar que incluso la biopsia endoscópica no suele ser definitiva para el estadiaje al no conseguir una muestra de toda la pared pélvica o ureteral en muchas ocasiones, con el consiguiente subestadiaje (9).

La sensibilidad de la citología urinaria para los CU-TUS (carcinomas de urotelio de tracto urinario superior) en conjunto ofrece resultados muy pobres, con tasas de detección tan bajas como del 29%, mejorando significativamente para los T3 o Tis en que se aproxima al 100% y en ocasiones es la única anomalía detectada en la evaluación inicial (4).

De destacar la importancia de células claramente malignas en la citología especialmente en combinación con tumores grado 2 o 3 en la biopsia como predictores de enfermedad de alto grado y estadio (4)

Xu et al (5) mostraron que la sensibilidad de la citología para la enfermedad de bajo grado puede mejorar con la tinción adicional para uroplakina.

Como conclusión de los aspectos más relevantes de las pruebas diagnósticas mencionar el papel destacado de TC helicoidal pero TC multifase-multidetector emerge con fuerza y posiblemente será la referencia de las técnicas de scanner. También, el PET/TC con colina destaca y puede ser muy interesante si los estudios con mayor número de pacientes confirman sus resultados.

La endoscopia ofrece un diagnóstico más fiable que las técnicas anteriores, con las limitaciones indicadas y la virtual si llega a perfeccionarse puede resultar muy útil.


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Aspectos relacionados con el estadiaje

Estadio, grado, otros

El 60 % de los CU-TUS son invasores en el momento del diagnóstico.

La edad del paciente, el estadio patológico, grado tumoral, localización del tumor, afectación ganglionar y abordaje quirúrgico han mostrado ser predictores tras nefroureterectomía de recurrencia o supervivencia (18).

El grado histológico puede ser un factor pronóstico independiente en los tumores papilares pT1; sin embargo, la mayoría de los pT2 y estadios más altos tienden a ser no papilares y de un grado más elevado. En algunos estudios (2) se destaca que aunque la clasificación WHO 2004/ISUP estratifica los tumores de pelvis renal en diferentes grupos pronósticos, el grado no es un factor pronóstico significativo en el análisis multivariante. Para el carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma, el grado no tiene significación pronóstica pero tradicionalmente se les asigna aplicando los mismos criterios que en otros lugares (1).

El grado tumoral se asoció con el pronóstico en el análisis univariante, pero careció de influencia como factor independiente en la supervivencia libre de metástasis (10). Sólo un estudio ha mostrado el grado tumoral como predictor independiente de supervivencia global pero no de supervivencia cáncer específica en los CU-TUS (13) (10).

A pesar de los avances en el tratamiento con técnicas endoscópicas sofisticadas, el estadio tumoral sigue siendo el factor pronóstico más importante (1).

Aspectos relacionados con el estadiaje que pueden malinterpretar el mismo pueden ser la presencia y espesor variable de tejido conectivo subepitelial y muscular en los cálices, pelvis renal y uréter; la diseminación neoplásica pagetoide intratubular (pTis vs pT3) y la evaluación de la invasión en las neoplasias papilares con crecimiento endofítico o invertido. El cuidadoso examen macroscópico con muestras adecuadas y la comprensión de la microanatomía de la pared pielocalicial son esenciales para asignar un estadio correcto (1).

En el seno renal y los cálices, la muscular está ausente y algunas veces indistinguible del tejido conectivo de seno renal y cálices rodeado por cantidad variable de grasa en esta zona. El examen macroscópico cuidadoso y muestras adecuadas de tumor en estas áreas son esenciales para distinguir de forma fiable las lesiones pTa de las pT2 o pT3 debido a la relativa escasez de lámina propia y muscular en el seno y cálices renales (1).

La diseminación tumoral a los túbulos se sigue clasificando como proceso in situ (pTa/pTis) mientras que la invasión del parénquima altera el estadiaje de forma significativa (pT3) (1).

El estadio patológico es el factor pronóstico aislado más importante para los carcinomas uroteliales del tracto urinario superior. Los datos del estudio SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) con 9072 casos registrados, demuestran tasas de supervivencia global a 5 años significativamente diferentes entre los diversos estadios (95.1% para los no invasivos, 88.9% para enfermedad

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localizada, 62.6% para enfermedad regional y 16.5% para los pacientes con metástasis a distancia).

En otras series la supervivencia a 5 años fue del 100% para la enfermedad Ta e in situ, 91.7% para T1, 72.6% para T2 y 40.5% para T3 (1).

Guinan el al demostraron una mejor supervivencia para los tumores pT3 de la pelvis renal en relación con los tumores ureterales, dado que el parénquima renal podría actuar como una barrera que contenga la diseminación. Por tanto, propone que en esas localizaciones se deberían establecer diferentes protocolos de estadiaje porque los pT3 pélvicos que invaden el parénquima tienen mejor pronóstico que los ureterales con invasión de los tejidos blandos periureterales (14) (1).

Sin embargo, en otros estudios la localización del tumor (en pelvis renal vs uréter) no tiene impacto pronóstico en los resultados cáncer específicos cuando se ajustan por determinadas características de severidad de la enfermedad tales como estadio tumoral, grado y estado ganglionar de acuerdo a los estudios más recientes de base poblacional, multicéntricos (21)

Los resultados, entre ellos la supervivencia libre de metástasis, están significativamente asociados a la clasificación pT. En relación con los tumores pélvicos pT3 los peores resultados se obtienen en pacientes con carcinomas uroteliales que muestran invasión macroscópica del parénquima y/o invasión de la grasa comparado con pacientes que muestran invasión microscópica del parénquima, coincidiendo con otros estudios, en los que se demuestra que los tumores pT3 con invasión extensa de parénquima (definida como invasión en profundidad de más de 5 mm), tenían un pronóstico similar a los pT4, mientras que los pT3 sin invasión extensa de parénquima (incluyendo los casos con sólo invasión intraductal), tenían un pronóstico similar a los estadios pT1/pT2. En algunos estudios la invasión de la grasa carecía de significación pronóstica (10). Komatsu, sin embargo, notificó que ninguno de 6 pacientes pT3 que mostraban sólo invasión de parénquima renal fallecieron de la enfermedad y que su pronóstico fue significativamente mejor que el de 11 pacientes pT3 con invasión de la grasa periureteral y/o peripiélica (11) (10).

Olgac et al, subdividieron los pT3 en tres grupos definidos por (i) invasión de la grasa del seno; (ii) invasión del parénquima renal, y (iii) invasión de la grasa hiliar. Los 4 pacientes con invasión de la grasa del seno estaban vivos en el seguimiento pero uno de ellos había desarrollado metástasis (2) (10).

La categoría pT3, por tanto, comprende a un grupo heterogéneo de pacientes .Desde un punto de vista práctico esta categoría podría dividirse por su impacto pronóstico en dos categorías, pT3a que mostraría invasión del parénquima en un solo nivel y pT3b que revelaría invasión macroscópica parenquimatosa de la pieza quirúrgica y/o diseminación del tumor a la grasa peripiélica. La simple afectación intraductal carecería de significación pronóstica y podría ser excluida de la enfermedad pT3 (12) (10).


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Ganglios linfáticos

No están tan bien definidos como lo están en la vejiga. La referencia mencionada considera los siguientes:

- Ganglios regionales para la pelvis renal derecha: hiliares derechos, paracavos y retrocavos.

- Ganglios regionales para uréter superior y medio derechos: hiliares derechos, paracavos, retrocavos e interaortocavos.

- Ganglios regionales de pelvis renal izquierda: hiliares izquierdos y paraaórticos.

- Ganglios regionales para uréter superior y medio izquierdos: paraaórticos e hiliares izquierdos.

- Ganglios regionales para el uréter inferior: ilíacos comunes, ilíacos externos, ilíacos internos y obturadores (como en la vejiga) (23).

Los pacientes con invasión de la muscular y metástasis en los ganglios linfáticos pueden ser candidatos para quimioterapia adyuvante.

De acuerdo con la literatura, las metástasis ganglionares y/o a distancia ocurren en un 19-54% de CU-TUS. Así, la identificación de variables pronósticas independientes es un paso esencial para predecir la evolución de la enfermedad, ayudando a las estrategias de vigilancia y también a identificar a subgrupos de pacientes que podrían beneficiarse de una terapia adyuvante (10).

La disección ganglionar de todos los lugares primarios puede mejorar la supervivencia del paciente, especialmente en aquellos con enfermedad avanzada (pT3 o mayor) (23).

Aproximadamente el 15% de los pacientes con CU-TUS músculo invasivo y cN0 desarrollan recurrencia locoregional. Pero el beneficio de la linfadenectomía de rutina no ha sido completamente establecido (25).

La linfadenectomía puede mejorar el control locoregional del cáncer y la precisión del estadiaje pero no está claro que produzca un beneficio real en la supervivencia (25).

Invasión linfática y vascular

Se define como la presencia de células tumorales dentro de un espacio delimitado por endotelio, sin paredes musculares subyacentes.

Se demostró en un 24% de pacientes en el mayor estudio realizado en este sentido. Aunque fuese retrospectivo, es de gran calidad. Asociada con tumores de alto grado y estadio, necrosis tumoral (definida como >10% del área tumoral), arquitectura sésil, carcinoma in situ concomitante y presencia de metástasis en ganglios linfáticos (10) (18). Fue un predictor independiente de

18


recurrencia de la enfermedad y supervivencia cáncer específica (18). La adición de LVI (invasión linfovascular) al modelo base (que comprende el estadio patológico, el grado y el estado de los ganglios linfáticos), mejoraba marginalmente su exactitud predictiva tanto para la recurrencia de enfermedad como para la supervivencia (1.1 y 1.7% respectivamente). En pacientes con ganglios negativos y en aquellos en los que la linfadenectomía no fue realizada la adición de LVI al modelo base mejoraba la exactitud predictiva del modelo tanto para la recurrencia como para la supervivencia en un 3%. Sin embargo, la LVI no mejoró el modelo para recurrencia de la enfermedad o supervivencia en los pacientes con ganglios positivos. Se concluye que la LVI fue un predictor independiente de resultado clínico en los pacientes no metastásicos en los que se realizó nefroureterectomía. La evaluación de LVI puede ayudar a identificar pacientes que podrían beneficiarse de tratamientos multimodales tras la nefroureterectomía. Tras confirmarlo, la LVI debería incluirse en el estadiaje de CU-TUS (18).

Se ha demostrado como el más potente predictor de mal pronóstico para el paciente tanto en análisis uni como multivariante. Su presencia dobló la tasa de progresión en los tumores pT1-pT2 y/o los cánceres de bajo grado y multiplicó por cuatro la tasa de progresión en los pT3 y/o cánceres de alto grado. Más del 90% de pT3 y más del 80% de G3 que mostraban invasión vascular desarrollaron metástasis, lo que hace a los pacientes afectados candidatos ideales para tratamiento adyuvante (10).

En conclusión, la clasificación pT alta (pT3 o mayor) y la presencia de invasión vascular (algunos autores sólo la consideran en análisis univariante) han resultado ser los únicos factores pronósticos independientes en relación con la supervivencia libre de metástasis en los CU-TUS.

Otros autores también incluyen como factor pronóstico independiente la linfadenectomía completa, pero su significación estadística no ha sido del todo establecida (23).

La influencia negativa de la invasión vascular fue muy importante en los pT y grados altos. La presencia o ausencia de invasión vascular debería ser un punto destacado del informe histopatológico.

Necrosis tumoral

La necrosis tumoral extensa se puede apreciar hasta en un 25% de pacientes y estuvo asociado con estadio tumoral avanzado, alto grado, arquitectura sésil, invasión linfovascular, carcinoma in situ y metástasis ganglionares. Se asoció de forma independiente con la supervivencia y recurrencia de la enfermedad después de ajustar otras variables como estadio, grado, invasión linfovascular y estado ganglionar. La suma de la necrosis tumoral extensa al modelo base que comprende los predictores patológicos estándar mejoró marginalmente su precisión predictiva tanto para la recurrencia (1.5%) como para la supervivencia (1.4%). Por tanto, su aportación puede ayudar a identificar a los pacientes que se beneficiarían de terapia multimodal tras nefroureterectomía radical como predictor de resultados clínicos. Algunos consideran que debería formar parte del informe patológico (24).


19

FACTORES GENÉTICOS ÚTILES EN EL DIAGNÓSTICO DE LOS CU-TUS

Han sido estudiados muchos, pero casi todos de valor limitado. Las anomalías de genes del cromosoma 9 (50-70% de los pacientes) pueden ser un acontecimiento precoz. Parece existir una relación entre la sobreexpresión del gen supresor tumoral p53 y la presencia de CU-TUS, asociado con displasia y tumores de mayor grado. La expresión de p63 esencial para la diferenciación normal del TUS se mostró en casi todos los carcinomas transicionales (no carcinoma de células renales). La expresión p27disminuye con el incremento del estadio tumoral pero fue independiente del grado tumoral (1). El hallazgo de incremento de prevalencia de los CU-TUS en pacientes con síndrome de cáncer colorectal hereditario no polipósico ha conducido al descubrimiento de tasas significativamente aumentadas de inestabilidad de microsatélites en el CU-TUS (15% de los esporádicos), a diferencia de en el cáncer de vejiga, donde constituye un acontecimiento infrecuente. El estado MSI (inestabilidad de microsatélites) es un factor predictivo adicional útil en los CU-TUS invasivos. La supervivencia de los pacientes cuyos tumores tienen niveles altos de MSI es mayor. Más aún, los niveles altos de MSI también se han identificado como factor pronóstico independiente en el análisis multivariante. De hecho, en pacientes con tumores de pronóstico intermedio (T2-T3/N0/M0), MSI puede distinguir con éxito entre pacientes con mejor y peor pronóstico (16).

Estos descubrimientos podrían proporcionar herramientas útiles para el diagnóstico de CU-TUS y ayudar en la selección de tratamientos, predecir el pronóstico y la terapia adyuvante.

Los pacientes <71 años con un tumor T2 y niveles altos de MSI se podrían beneficiar de tratamientos más conservadores, conservando nefronas en un futuro próximo (16).

NOMOGRAMA PARA PREDECIR LA TASA LIBRE DE MORTALIDAD CáNCER ESPECÍFICA A 5 AñOS INDIVIDUAL (26)

Las características del tumor que ejercen un efecto más perjudicial en la supervivencia libre de mortalidad cáncer-específica son los estadios pT3-pT4 seguidos de la afectación ganglionar (N1-N3) y alto grado. La edad del paciente tuvo una relación virtualmente lineal.

La clasificación TNM junto con el grado tumoral son los predictores más poderosos de mortalidad cáncer-específica en el carcinoma urotelial del tracto urinario superior. Sin embargo, el sistema TNM no considera el grado en la predicción del riesgo.

Cuando se aplican los mismos criterios de validación al sistema de la UICC las diferencias en la precisión de la estimación de la tasa de supervivencia libre de mortalidad específica de cáncer son 75.4 vs 64.8% a favor del nomograma.

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Clasificación TNM (AJCC y UICC) de los tumores de la pelvis renal y uréter (VII Edición).

pT Tumor Primario.

pTx El tumor primario no puede ser definido.

pT0 Sin evidencia de tumor primario.

pTa Carcinoma papilar no invasivo.

pTis Carcinoma in situ.

pT1 Tumor invade el tejido conectivo subepitelial (lamina propia).

pT2 Tumor invade músculo.

pT3 Tumor invade más allá del músculo alcanzando la grasa peripiélica o el parénquima renal (para los de pelvis). El tumor invade más allá de la muscular alcanzando la grasa periureteral (para los de uréter).

pT4 Tumor invade los órganos adyacentes o la grasa perinéfrica a través del riñón.

pN Afectación de ganglios regionales.

pNx No puede ser definida.

pN0 Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales.

pN1 Metástasis en un único ganglio regional, de tamaño menor o igual a 2 cm.

pN2 Metástasis en un único ganglio regional, de tamaño mayor de 2 cm e inferior a 5 cm, o en múltiples ganglios linfáticos pero ninguna superior a 5 cm.

pN3 Metástasis en un ganglio regional de tamaño mayor a 5 cm.


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pM0 No metástasis a distancia.

pMx No puede ser definida.

pM1 Metástasis a distancia.

Estadios (AJCC 2010, VII Edición).

Estadio 0a Ta N0 M0.

Estadio 0is Tis N0 M0.

Estadio I T1 N0 M0.

Estadio II T2 N0 M0.

Estadio III T3 N0 M0.

Estadio IV T4 N0 M. Cualquier T (N1M0; N2M0; N3M0). Cualquier T ó N M1.

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ANATOMIA PATOLÓGICA DE LOS TUMORES DE PELVIS RENAL Y URETER.Autora: María del Mar Moreno Rodríguez.

En la pelvis renal y el uréter pueden aparecer tumores benignos y malignos de origen epitelial y mesenquimal, pero el 90% de ellos son uroteliales, aunque éstos representan sólo el 5% de todos los tumores uroteliales1,2. El espectro morfológico de estos tumores es similar al de los vesicales (Tabla 1)3.

NEOPLASIAS UROTELIALES.

Macroscopía.

Los tumores uroteliales pueden ser papilares, polipoides, nodulares, ulcerados o infiltrativos. Algunos de ellos crecen hacia la luz y distienden la pelvis entera y otros pueden ulcerar e infiltrar, con engrosamiento de la pared. Ciertos tumores de alto grado pueden aparecer como una masa mal definida que afecta el parénquima renal, pareciendo neoplasias renales primarias1.

Los carcinomas uroteliales de pelvis renal y uréter tienen dos formas básicas de presentación, que requieren distinto método de disección y tallado macroscópico4. Los tumores papilares o polipoides, que expanden y rellenan el espacio pielocalicial o la luz ureteral, tienden a ser no invasivos o con invasión limitada (figuras 1 y 2), por lo que es importante el muestreo sistemático tras la fijación manteniendo la relación con estructuras subyacentes para asegurar el nivel de invasión (figura 3);

TABLA 1. Clasificación histológica de tumores del tracto urinario superior

Carcinoma urotelialCarcinoma de células escamosasAdenocarcinomaCarcinoma indiferenciadoCarcinoma de células pequeñasCarcinoma neuroendocrino de células grandesCarcinoma linfoepitelioma-likeCarcinoma rico en osteoclastosCarcinoma de células grandesNo especificadoCarcinoma metastásicoTumores mesenquimalesTumores rarosLinfomaPlasmacitomaMelanoma

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puede ser necesario un extenso muestreo para precisar el estadio4. Los tumores grandes invasivos en la médula renal también necesitan un examen meticuloso para determinar la relación del tumor con la mucosa pielocalicial, incluyendo un muestreo apropiado de las áreas de transición para documentar el origen del tumor4.

Cambios asociados a estas neoplasias son hidronefrosis y litiasis en el caso de los tumores pielocaliciales e hidrouréter y/o estricturas en los ureterales1.

Figura 1 Figura 2

Figura 3

HISTOPATOLOGÍA.

La histopatología básica de los tumores uroteliales del tracto urinario superior es similar a los de la vejiga urinaria (tabla 2)1. La diversidad histopatológica de las neoplasias uroteliales vesicales, con sus variantes morfológicas y distintas diferenciaciones, descrita en la literatura, es totalmente aplicable a esta región1,5-10. Incluye las siguientes entidades1:

Figura 1: Macroscopía de tumor polipoide-papilar

Figura 2: Macroscopía de tumor papilar de uréter de la unión pieloureteral.

Figura 3: Cortes seriados de tumor papilar ureteral manteniendo la relación con estructuras adyacentes.


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Papiloma urotelial:

Esta lesión se caracteriza por discretas frondas papilares, a veces con ramificación, pero sin fusión entre ellas. El estroma puede presentar edema y/o escasas células inflamatorias, el epitelio carece de atipia y las células superficiales (“umbrella”) son, a menudo, prominentes. Las mitosis, raras o ausentes, si existen, aparecen en la basal y son típicas. Las lesiones generalmente son pequeñas y ocasionalmente tienen asociado un patrón invertido.

TABLA 2. Clasificación de neoplasias uroteliales del tracto urinario superior (WHO, 2004)

BenignosPapiloma transicionalPapiloma invertidoNeoplasia urotelial papilar de bajo potencial malignoMalignosPapilaresTípico: bajo y alto gradoVariante: con diferenciación escamosa o glandularMicropapilarNo PapilaresCarcinoma “in situ”Carcinoma invasivo, variantesCon rasgos benignosPatrón “nested”Patrón de pequeños tubos/glandularPatrón microquísticoPatrón invertidoDiferenciación escamosaDiferenciación glandularHistología micropapilarCarcinoma sarcomatoideCarcinoma urotelial con rasgos citoplásmicos inusualesCélulas claras (rico en glucógeno)PlasmacitoideRabdoideRico en lípidosCarcinoma urotelial con sincitiotrofoblastosCarcinoma con reacción estromal inusualEstroma pseudosarcomatosoMetaplasia estromal ósea o cartilaginosaCon células gigantes tipo osteoclastoCon prominente infiltrado linfoideCarcinoma urotelial con múltiples patrones de diferenciación divergente

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Papiloma invertido:

Lesión con superficie relativamente lisa, cubierta por urotelio histológica y citológicamente normal. Cordones endofíticos de células uroteliales se invaginan extensamente en la lámina propia desde el urotelio superficial, pero sin afectar la capa muscular. La base de la lesión es bien circunscrita. La porción central de los cordones contiene células uroteliales y la periferia células basales en empalizada. La proporción de estroma varía de caso a caso, pero en la mayoría de los casos es mínima. Existen subtipos trabecular y glandular. A veces se observa en ellos focos de metaplasia escamosa no queratinizante. Pueden tener algo de atipia focal y las mitosis son escasas o están ausentes (figura 4).

Neoplasia urotelial papilar de bajo potencial maligno:

Las papilas de este tumor son pequeñas, finas y no fusionadas, y rodeadas por múltiples capas de urotelio con mínima o ausente atipia citológica. Existe mayor densidad celular que en el urotelio normal, la polaridad está preservada y no hay o es mínima la variación de rasgos nucleares o arquitecturales. Las capas basales presentan empalizada y las células “umbrella” a menudo están preservadas. Son raras las mitosis y de localización basal.

Carcinoma urotelial papilar de bajo grado, no invasivo:

Se caracteriza por papilas con frecuente ramificación y mínima fusión. Presenta apariencia ordenada con rasgos citológicos y arquitecturales variables, es fácil reconocer variaciones nucleares en la polaridad, el tamaño, la forma y el patrón cromatínico. Los núcleos suelen estar uniformemente agrandados con leves diferencias en forma, contorno y distribución cromatínica; a veces con nucléolos poco evidentes. Las mitosis son infrecuentes y pueden ocurrir a cualquier nivel, son frecuentemente basales (figura 5). A pesar de su apariencia ordenada, hay tumores con áreas de alto grado focal y deberían ser clasificados como tumores de alto grado.

Figura 4: Papiloma invertido (H-E, 40x).


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Carcinoma urotelial papilar de alto grado, no invasivo:

El tumor tiene papilas frecuentemente fusionadas y ramificadas, aunque a veces pueden ser finas. Presenta un patrón desordenado fácilmente reconocible, con variaciones manifiestas citológicas y arquitecturales. En comparación con el de bajo grado, hay variabilidad más marcada en la polaridad nuclear, el tamaño, la forma y el patrón cromatínico, y fecuentemente nucléolos prominentes. Las mitosis son frecuentes, a veces atípicas y ocurren a cualquier nivel. El grosor del urotelio puede variar considerablemente y a menudo tiene células discohesivas.

Carcinoma urotelial “in situ”:

Presenta anaplasia nuclear similar al carcinoma urotelial de alto grado, con núcleos agrandados, muchas veces pleomórficos, hipercromáticos y con cromatina tosca y condensada; pueden mostrar un gran nucléolo. Las mitosis, a veces atípicas, son frecuentes y alcanzan hasta las células superficiales. El citoplasma es anfofílico o eosinofílico. Hay pérdida de polaridad celular y contornos nucleares irregulares. El cambio neoplásico puede afectar a todo el espesor del urotelio o sólo a parte, y a veces se observan células sueltas entre células uroteliales normales (extensión “pagetoide”). La pérdida de cohesión celular puede dar lugar a una superficie denudada o con células aisladas residuales. Este tumor generalmente es multifocal o puede ser difuso.

Carcinoma urotelial infiltrante:

Estos carcinomas se clasifican en bajo y alto grado el patrón arquitectural y la cantidad de anaplasia nuclear; algunos pueden tener citología relativamente benigna. Lo más importante en la evaluación patológica del carcinoma urotelial es

Figura 5: Carcinoma papilar de bajo grado de pelvis renal (H-E, 40x).

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la presencia de invasión y su extensión. En carcinomas precoces, con invasión de lámina propia, debe establecerse la extensión de ésta, por ser un factor pronóstico la profundidad de dicha invasión en tumores T1. Los carcinomas uroteliales infiltrantes (figura 6) presentan nidos cohesivos de células con moderada o abundante citoplasma anfofílico y gran núcleo hipercromático; en nidos grandes puede existir empalizada nuclear en sus bordes. Los núcleos son pleomórficos, con contornos irregulares, con uno o múltiples nucléolos, y pueden existir células multinucleadas y bizarras. Las mitosis son frecuentes, muchas con figuras atípicas. Los nidos invasivos generalmente inducen reacción estromal desmoplásica, a veces de aspecto fusocelular maligno (pseudosarcomatosa); en la mayoría existe un estroma inflamatorio, de predominio linfocítico. A menudo se observan hendiduras alrededor de los nidos tumorales que simulan invasión vascular, lo que es importante tener en cuenta para no malinterpretar estas imágenes como invasión linfo-vascular.

El carcinoma urotelial tiene propensión a la diferenciación divergente, lo que da lugar a distintas variantes histológicas1: con diferenciación escamosa (con puentes intercelulares o queratinización, 44% de los tumores de pelvis renal, el más frecuente), con diferenciación glandular (con espacios glandulares tubulares o de glándulas entéricas con secreción de mucina, poco frecuente), variante “nested” (con nidos celulares escasamente atípicos que simulan nidos de von Brunn), variante microquística (con quistes redondos u ovales de 1-2mm), variante micropapilar (con papilas finas y procesos filiformes, casi siempre asociado al carcinoma urotelial convencional), carcinoma linfoepitelioma-like (con nidos o sábanas de células indiferenciadas con núcleos pleomórficos y nucléolo llamativo en un fondo con prominente estroma linfoide), variantes linfoma-like y plasmacitoide (con células que se parecen a las de linfoma maligno o plasmacitoma, son muy raros), variante sarcomatoide (con diferenciación morfológica e inmunohistoquímica epitelial y mesenquimal), con células gigantes (tumor indiferenciado similar al carcinoma de células gigantes de pulmón), con diferenciación trofoblástica (con células gigantes sincitiotrofoblásticas), variante de células claras (con células ricas en glucógeno), variante de células lipídicas (células distendidas con abundantes lípidos que parecen células en anillo de sello de adenocarcinoma), y carcinoma indiferenciado (no clasificable, extremadamente raro).

Cuando el carcinoma urotelial infiltrante se extiende ampliamente en el parénquima renal, puede parecer un carcinoma de células renales de alto grado, no especificado, un carcinoma de células de conductos colectores o una metástasis. Características que favorecen el diagnóstico de origen urotelial incluyen historia de cáncer vesical, carcinoma “in situ” o tumor papilar afectando al sistema pielocalicial, o arquitectura predominantemente en nidos o sólida con variable diferenciación glandular o escamosa. En la mayoría de los casos, el examen macro y microscópico cuidadoso y la correlación clínicopatológica resuelven el diagnóstico, aunque la inmunohistoquímica puede ser crucial para llegar al mismo3.


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ESTADIO PATOLÓGICO:

El estadio patológico es el factor pronóstico más importante en los carcinomas del tracto urinario superior, usándose como marcadores más importantes el nivel de invasión en la pared (lámina propia, muscular y adventicia), las metástasis en ganglios linfáticos regionales y las metástasis a distancia11. La localización tumoral dentro del tracto urinario superior influye en el pronóstico, debido a la presencia y grosor variables de las capas de la pared en la pelvis renal y el uréter; en el seno renal y los cálices, la relativa falta de muscular y lámina propia hacen esencial el examen macroscópico cuidadoso y el muestreo adecuado de esta zona; y el estadiaje puede, además, complicarse si la fijación en formol de la pieza quirúrgica es inadecuada o existen artefactos de procesamiento3.

TÉCNICAS ESPECIALES:

Cuando existen problemas de diagnóstico diferencial, la combinación de marcadores inmunohistoquímicos como distintos tipos de citoqueratinas, vimentina, CD10, p63 o Pax2, puede orientar el diagnóstico en tumores muy indiferenciados. La base genética y molecular de estos tumores es similar a la de los carcinomas uroteliales de vejiga, observándose anormalidades del cromosoma 9 en el desarrollo de carcinomas y mutación del p53 asociada con displasia y alto grado3. Inestabilidad de microsatélites y otras alteraciones de las proteínas MSH2, MLH1 o MSH6 pueden existir en el 20-30% de los casos, siendo más común en mujeres o pacientes con tumores de bajo grado o de patrón invertido 12,13.

CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS

Este tumor es más común en pelvis que en uréter y aunque es el siguiente más común tras el urotelial, es muy raro en ambas localizaciones. Generalmente es de alto grado y de estadio muy avanzado, frecuentemente invadiendo ampliamente el riñón (figuras 7 y 8). El tumor puede ocurrir en el fondo de nefrolitiasis con metaplasia escamosa1.

Figura 6: Carcinoma papilar de alto grado, con invasión de capa muscular (flecha corta) y extensión

hasta la grasa (flecha larga) (H-E 100x).

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Figura 7 Figura 8

ADENOCARCINOMA

Es un tumor raro. Puede ser de tipo entérico o mucinoso o de células en anillo de sello, y a menudo mixto. Son factores predisponentes la metaplasia glandular o intestinal, la nefrolitiasis y las infecciones repetidas. La mayoría de los adenocarcinomas son de alto grado y muy invasivos a la presentación1 (figura 9).

TUMORES MESENqUIMALES

Malignos:

El tumor estromal más frecuente en pelvis y uréter es el leiomiosarcoma. Otros tumores descritos son: rabdomiosarcoma, osteosarcoma, fibrosarcoma, angiosarcoma, schwannoma maligno y sarcoma de Ewing1.

Figura 7: Macroscopía de carcinoma epidermoide de pelvis renal, con infiltración difusa del parénquima

Figura 8: Carcinoma epidermoide, con células disqueratósicas (flecha larga) y evidentes puentes intercelulares (flechas cortas) (H-E, 200x)

Figura 9: Adenocarcinoma de uréter (H-E, 20x).


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Benignos:

Los más frecuentes, sobre todo en uréter proximal, son los pólipos fibroepiteliales, que aparecen como una masa exofítica intraluminal con tejido conectivo vascular y variable cantidad de células inflamatorias, cubierto por epitelio transicional. Otros tumores descritos: leiomioma, neurofibroma, histiocitoma fibroso, hemangioma y lipoma periureteral 1.

TUMORES MISCELáNEOS

Son muy raros tumores neuroendocrinos como feocromocitoma o carcinoide. El carcinoma de células pequeñas de pelvis renal aparece en personas mayores y habitualmente contiene focos de carcinoma urotelial y tiene perfil inmunohistoquímico neuroendocrino14. Los linfomas ocurren en el seno enfermedad sistémica, aunque sí se ha descrito el plasmacitoma pélvico localizado. Estos y otros tumores aparecen aisladamente en la literatura1,3. Las metástasis de otros tumores en esta región son excepcionales (Figura 10).

INFORME ANATOMOPATOLÓGICO

Al igual que para otros tumores, el Colegio Americano de Patólogos ha elaborado un protocolo para el examen patológico de las piezas quirúrgicas resecadas en tumores de pelvis y uréter, estableciendo los puntos que deben aparecer en un informe anatomopatológico del cáncer del tracto urinario superior (Tablas 4 y 5)4,15.

Figura 10: Metástasis ureteral de carcinoma renal de células claras (carcinoma primario en esquina superior derecha).

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Tabla 3. Renal Pelvis: Resección/Nefroureterectomía, parcial o completa

Procedimiento:Nefroureterectomía parcialNefroureterectomía completaOtroNo especificadoLateralidadDerechoIzquierdoNo especificadoTamaño tumoralDimensión mayor: cmDimensiones adicionales: x cmTipo histológicoCarcinoma urotelialCarcinoma urotelial con diferenciación escamosaCarcinoma urotelial con diferenciación glandularCarcinoma urotelial variante (especificar)Carcinoma de células escamosas, típicoCarcinoma de células escamosas, variante (especificar)Adenocarcinoma, típicoAdenocarcinoma, variante (especificar)Carcinoma de células pequeñasCarcinoma indiferenciado (especificar)Carcinoma de células mixtas (especificar)Otros (especificar)Carcinoma inclasificableLesiones epiteliales asociadasNo identificadasPapiloma urotelial Papiloma urotelial invertidoNeoplasia urotelial de bajo potencial malignoNo determinadasGrado histológicoNo aplicableNo puede determinarseCarcinoma urotelialBajo gradoAlto gradoOtro (especificar)Adenocarcinoma y Carcinoma de células escamosasGX: No puede establecerseG1: Bien diferenciadoG2: Moderadamente diferenciadoG3: Pobremente diferenciadoOtro (especificar)Configuración tumoral


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PapilarSólido/NóduloPlanoUlceradoIndeterminadoOtro (especificar)MárgenesNo pueden valorarseMárgenes no afectos por carcinoma invasivoDistancia del carcinoma invasivo al margen más próximo: mmEspecificar margen:Margen (-es) afecto (-s) por carcinoma invasivo (especificar): Margen (-es) no afectos por carcinoma in situMargen (-es) afectos por carcinoma in situ (especificar):Otro (-s) (especificar): Invasión linfo-vascularNo identificadaPresenteIndeterminadaEstadio patológico (pTNM)Descriptores TNMm (múltiple)r (recurrente)y (post-tratamiento)Tumor primario (pT)pTx: No reconocidopT0: No evidencia de tumor primariopTa: Carcinoma papilar no invasivopTis: Carcinoma plano in situpT1: Tumor que invade lámina propiapT2: Tumor que invade muscular propiapT3: Tumor que invade grasa peripiélica o parénquima renalpT4: Tumor que invade órganos adyacentes o a través del riñón en grasa perirrenal.Nódulos linfoides regionales (pN)pNx: No evidenciadospN0: Ganglios no metastásicospN1: Metástasis en un solo ganglio, de 2cm o menos de dimensión mayorpN2: Metástasis en un solo ganglio, de más de 2 cm y menor de 5 cm de dimensión mayor, o múltiples nódulos, ninguno mayor de 5cmpN3: Metástasis en ganglios de más de 5cm de dimensión mayorEspecificar: nº de examinados - nº de metastásicosMetástasis a distancia (pM)No aplicablepM1: Metástasis a distancia (especificar sitio)Hallazgos patológicos adicionalesCarcinoma urotelial in situ

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Displasia urotelialCambios inflamatorios/regenerativosCambios post-tratamientoPielitis quística y/o glandularMetaplasia escamosa queratinizanteMetaplasia intestinalLitiasisOtros (especificar)Comentarios

Tabla 4. Uréter: Resección

Procedimiento:Ureterectomía Nefroureterectomía completaOtroNo especificadoLateralidadDerechoIzquierdoNo especificadoTamaño tumoralDimensión mayor:…cmDimensiones adicionales:…x…cmTipo histológicoCarcinoma urotelialCarcinoma urotelial con diferenciación escamosaCarcinoma urotelial con diferenciación glandularCarcinoma urotelial variante… (especificar)Carcinoma de células escamosas, típicoCarcinoma de células escamosas, variante… (especificar)Adenocarcinoma, típicoAdenocarcinoma, variante… (especificar)Carcinoma de células pequeñasCarcinoma indiferenciado… (especificar)Carcinoma de células mixtas… (especificar)Otros (especificar)Carcinoma inclasificableLesiones epiteliales asociadasNo identificadasPapiloma urotelial Papiloma urotelial invertidoNeoplasia urotelial de bajo potencial malignoNo determinadasGrado histológico


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No aplicableNo puede determinarseCarcinoma urotelialBajo gradoAlto gradoOtro (especificar)Adenocarcinoma y Carcinoma de células escamosasGX: No puede establecerseG1: Bien diferenciadoG2: Moderadamente diferenciadoG3: Pobremente diferenciadoOtro (especificar)Configuración tumoralPapilarSólido/NóduloPlanoUlceradoIndeterminadoOtro (especificar)MárgenesNo pueden valorarseMárgenes no afectos por carcinoma invasivoDistancia del carcinoma invasivo al margen más próximo: mmEspecificar margen:Margen (-es) afecto (-s) por carcinoma invasivo (especificar): Margen (-es) no afectos por carcinoma in situMargen (-es) afectos por carcinoma in situOtro (-s) (especificar): Invasión linfo-vascularNo identificadaPresenteIndeterminadaEstadio patológico (pTNM)Descriptores TNMm (múltiple)r (recurrente)y (post-tratamiento)Tumor primario (pT)pTx: No reconocidopT0: No evidencia de tumor primariopTa: Carcinoma papilar no invasivopTis: Carcinoma in situpT1: Tumor que invade lámina propiapT2: Tumor que invade muscular propiapT3: Tumor que invade grasa periureteralpT4: Tumor que invade órganos adyacentes

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ESTADO ACTUAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CARCINOMA UROTELIAL DE TRACTO URINARIO SUPERIOR.Autor: Ignacio Osman García.

INTRODUCCIÓN.

El carcinoma urotelial del tracto urinario superior (CUTUS) supone aproximadamente el 5% de los carcinomas uroteliales (CU). Dichos tumores, a pesar de originarse en el mismo tipo de epitelio que los originados en la vejiga, que son con mucho los más frecuentes, presentan ciertas diferencias en su comportamiento clínico y biológico. (1,2).

El conocimiento general sobre la patología molecular ha experimentado un crecimiento exponencial en las últimas décadas, con grandes avances en el conocimiento de los procesos genómicos y su efecto en la expresión de proteínas reguladoras de la expresión genética.

Sin embargo, respecto a la carcinogénesis urotelial de las vías bajas nos encontramos lejos de conocer en profundidad los entresijos que derivan y activan la proliferación tumoral. Y siendo esta la situación en un tumor con una frecuencia tan alta como es el CU de vejiga, aun mas difuso es el conocimiento sobre la carcinogénesis del CUTUS. Tradicionalmente se ha pensado que los mecanismos de carcinogénesis eran similares en todo el tracto urinario, pero estudios epidemiológicos y genéticos recientes parecen sugerir lo contrario. (3)

Han sido identificadas varias llaves moleculares y vías que regulan los procesos celulares implicados en la carcinogénesis urotelial y en la progresión tumoral. Estos procesos pueden responder a carcinógenos externos o responder a una desregulación interna que induzca alteraciones genéticas. También influyen procesos extrínsecos que contribuyen al mantenimiento y progresión del tumor mediante la interacción de elementos estromales y las células adyacentes (4).

Actualmente siguen siendo mucho más numerosos los estudios realizados sobre el CU de origen vesical que del tracto urinario superior, sin embargo, en los últimos años varios grupos de investigadores se han centrado en éste último que había sido relegado a un segundo plano dado la alta incidencia de su homónimo vesical. (5).

Los estudios parecen indicar que el perfil citogenético de los CUTUS guarda importantes similitudes con el CU de vejiga (6,7). Por ejemplo comparten: varias delecciones (1p, 5q, 8p, 14q), la ganancia del 1q y la trisomía de los cromosomas 7 y 20.

Un estudio desarrollado por el departamento de urología del Hospital Clinic de Barcelona (8), analizó sobre un total de 68 pacientes intervenidos de CUTUS la expresión génica de proteínas expresadas en los CU de vejiga por medio de PCR: AGR2, BIRC5, CDH1, EBF1, FGFR3, FXYD3, HER2, HTERT, IGF2, KRT20, TP53, UPK2 y VEGF. En los resultados se indica que algunos de ellos se sobreexpresan, otros se infraexpresan y un tercer grupo no muestra diferencias con la expresión en el tejido sano. Como conclusión del trabajo, los autores indican que pese a que los

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CU de vejiga y de TUS comparten similitudes génicas, también presentan diferencias sustanciales que no influyen en el pronostico de la enfermedad.

Poco antes de la finalización de este capitulo, se ha publicado otro estudio en European Urology del departamento de urología de la Universidad de Texas (9). Se trata de un estudio prospectivo sobre 73 pacientes sometidos a nefroureterectomía radical, sobre los que se ha estudiado un panel de 5 marcadores moleculares por medio de inmunohistoquímica (IHQ). Estos marcadores son: p53, p21, p27, ciclina E y Ki-67. Se procedió a clasificar la expresión de dichos marcadores en 2 grupos: favorable (£2 marcadores alterados) y desfavorable (>2 marcadores alterados).

Los resultados del estudio indican una asociación entre el grupo de expresión desfavorable con: estadio patológico avanzado, enfermedad no organoconfinada, invasión vasos linfáticos y necrosis tumoral. Y por tanto, ese grupo se asocia con una supervivencia cáncer-especifica inferior.

Estos datos pueden ser de utilidad para en un futuro, seleccionar pacientes para tratamiento neoadyuvante y/o linfadenectomía ampliada en el momento de la cirugía.

ALTERACIONES CROMOSOMICAS

No hay disponibles muchos estudios sobre las mutaciones cromosómicas que acontecen en el CUTUS. Una de las primeras que fue descrita por varios autores fue la trisomía del cromosoma 7 (10-14). Posteriormente Rigola (15) estudió por medio de hibridiación el ADN de estos tumores, concluyendo que la pérdida cromosómica mas frecuente se localizaba en 9q (en el 50% de los tumores estudiados). Pero también detectó otras anomalías, como son: ganancias de ADN (1q21-q23, 2p23-p25, 8q21.1-q22) y amplificaciones (1q21-q25, 6p22-p23, 8q21-q22, 8q22-q24.1, 11q13, 12q14-q21).

Otro estudio se centró en los CUTUS de pacientes en hemodiálisis. Es conocido que las características clínicas de estos tumores difieren de los presentes en personas con función renal normal (16). Los autores revisaron las piezas quirúrgicas de 20 pacientes por medio de hibridación de ADN, encontrando que las conocidas diferencias clínicas se continúan con diferencias genéticas. Los CUTUS de pacientes en hemodiálisis (HD) presentan ganancias cromosómicas en 5p, 7, 19q, y perdidas en 4q, 9p y 15 q. Mientras que en los pacientes con función renal conservada, tanto las ganancias (2p y 9p) como las delecciones (9q y 17p) mas frecuentes difieren de estos (17).

CROMOSOMA 8

Este cromosoma contiene en su brazo largo (8q) al oncogen c-Myc, que codifica una proteína que promueve la replicación del ADN y regula el ciclo celular (G0/G1). Su mutación consiste habitualmente en una hipometilación de su región promotora que induce una activación aberrante del mismo la cual ayuda a la célula a evadir la apoptosis (18).


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Un metaanálisis publicado en 2011 ha relacionado la susceptibilidad a ciertos tumores (como colon, pulmón, páncreas, ovario, vejiga y próstata) con variaciones en la región cromosómica 8q24 (19).

Más recientemente el grupo de urología del Hospital Pitié-Salpétrière de Paris, ha presentado un estudio sobre el polimorfismo rs9642880 en el cromosoma 8q24. Han comparado por medio de PCR el ADN de 261 pacientes con CUTUS con un número igual de sujetos sanos. Sus resultados indican que este polimorfismo confiere una mayor susceptibilidad para este tipo de tumor a los sujetos que lo presentan, con una OR de 1.72, además de asociarse con una mayor agresividad tumoral (alto grado e infiltración histológica) (3).

CROMOSOMA 20

Un estudio ha evaluado la ganancia 20q13.2 como factor de riesgo de recidiva vesical del CUTUS. Esta amplificación ya había sido relacionada como factor causal de la inestabilidad cromosómica en células de CU (20) y como factor pronostico en tumores de ovario y mama (21,22). Para ello han estudiado 96 pacientes sometidos a cirugía radical por medio de FISH (Fluorescence in situ hybridation). Los autores concluyen que en el análisis multivariante esta alteración es un factor de riesgo independiente de recidiva vesical de CUTUS (OR 1.65)

INESTABILIDAD DE MICROSATELITES

La inestabilidad de microsatélites (IMS) es el aumento o disminución del número de repeticiones de los microsatélites (secuencias cortas y repetidas de ADN) en relación al número de repeticiones existentes en el ADN cuando se heredó. Es un marcador de la expansión clonal de las células tumorales, cuya causa parece ser un defecto en la capacidad de reparar errores cuando el ADN se copia en la célula.

La IMS se correlaciona con una probable mutación en los genes de reparación de errores de emparejamiento y son fácilmente detectables por PCR.

Inicialmente la IMS fue estudiada en los pacientes con carcinoma colorectal hereditario no relacionado con la poliposis (23),pero también ha sido detectada en aproximadamente el 25% de los CUTUS, y se ha visto que es un factor pronóstico independiente de mejor evolución. Algunos autores han sugerido que podría determinarse la IMS de forma sistemática en los tumores de pronostico medio (T2-3N0M0 ó < 71 años). (24).

POLIMORFISMOS DE LOS GENES REPARADORES DE ADN

El sistema de enzimas de reparación del ADN juega un papel vital en la la protección del genoma de las consecuencias de la exposición a mutágenos tanto exógenos como endógenos. (25).

Se conocen al menos cuatro vías de reparación del ADN, que son: reparación por escisión de base, reparación por escisión de nucleótidos, reparación de las fracturas de la doble cadena y reparación de falta de coincidencia. Cada uno de ellos incide

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en un tipo específico de ADN dañado y cada uno de ellos implica a numerosas moléculas (26). Por tanto, cualquier alteración en su capacidad de reparación puede provocar alteraciones en el genoma y el desarrollo subsiguiente del tumores (25).

Se ha demostrado en varios estudios la asociación entre el polimorfismo de los genes de reparación del ADN con el CU de vejiga (26-30).

Sin embargo, en el caso del CUTUS se ha escrito bastante poco. Sasaki et al () revisaron por medio de PCR los distintos tipos de enzimas de reparación de 103 pacientes con confirmación histológica del tumor (31). De forma que se evaluaron los polimorfismos de: XPC, XPD, XPG, XRCC1 y XRCC3. Tras realizar un análisis multivariante sobre la supervivencia cáncer especifica, los autores concluyen que los pacientes que presentan un mejor pronostico son aquellos con: XPC Lys/Gln + Gln/Gln, XPG His/His, > de 3 alelos variantes en los genes de reparación del DNA y > 2 alelos variantes en los genes de reparación por escisión de nucleótidos.

ONCOGENES

Son el resultado de la activación de los protooncogenes y contribuyen al fenotipo maligno de forma dominante. Se implican en la maquinaria de señales que regulan el crecimiento celular, codificando proteínas que actúan como: factores de crecimiento, factores de transmisión intracelular, modulación de la transcripción del ADN.

MET

MET es el receptor para el factor de crecimiento de los hepatocitos. La activación de este receptor por su ligando, induce crecimiento a través de una respuesta biológica compleja implicada en la morfogénesis tisular. Cuando se desregula este proceso da lugar a la progresión tumoral y a las metástasis (32).

Se ha visto que la sobreexpresión de MET en los CU de vejiga se relaciona con una menor supervivencia global y libre de metástasis (33).También se ha demostrado que el complejo de señales de la cascada de activación de MET se asocia con la estimulación del HGF (factor de crecimiento de hipoxia inducida por los hepatocitos). Éste aumenta la motilidad de las células tumorales y permite la degradación de la matriz extracelular (34), de forma que se facilita la migración de las células tumorales a través de los vasos linfáticos o venosos (35).

Posteriormente se estudió la existencia de esta relación en el CUTUS, con una revisión de 42 pacientes sometidos a cirugía radical/ureterectomía en los que se determinó la expresión de esta proteína por medio de técnicas inmunohistoquímicas. Este receptor no se detecta en tejido urotelial sano, mientras que se observa en todas las muestras de tejido tumoral. Los resultados de este estudio revelaron que su presencia se asocia con una alta frecuencia de invasión vascular, que es uno de los factores más importantes de recidiva tumoral (36).


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RON

RON es el receptor de la proteína estimulante de macrófagos, subfamilia de los receptores de tirosin kinasa, y ha sido identificada como un oncogén relacionado con la progresión tumoral (32).

RON se detecta en tejido urotelial normal solo ocasionalmente, mientras que en el tejido tumoral se detecta sistemáticamente. A diferencia de los hallazgos en el CU de vejiga, en el que RON se relaciona con la progresión tumoral (33), en el CUTUS no se ha podido demostrar esta relación. (36).

E-CADHERINA

Es un receptor transmembrana de adhesión celular que participa en el mantenimiento de la arquitectura tisular. Se expresa en la mayoría de los epitelios y en algunos tipos de tumores.

Se piensa que la pérdida de la expresión de este receptor es responsable de la desdiferenciación e invasividad celular causada por la escisión celular de la arquitectura tisular normal (37).

Su expresión es baja o ausente en los tumores con alto estadio patológico, alto grado e invasión vascular (38).

La pérdida de la expresión de E-cadherina se correlaciona con un aumento del riesgo de recidiva y una peor tasa de supervivencia. Por tanto, podría ser un marcador a tener en cuenta para identificar a un subgrupo de pacientes dentro de los tumores de bajo grado que precisen un seguimiento exhaustivo por su alto riesgo de recidiva (39).

SNAIL

La familia Snail (“caracol”) esta compuesta por factores de transcripción conocidos como zinc-finger (“dedos de zinc”) (40).Se considera un factor clave en la regulación de la EMT (transición epitelio-mesenquimatosa) por la que las células adquieren la capacidad de migración e invasión a través de la matriz extracelular. Este proceso fue descrito inicialmente durante el desarrollo embriológico, en el que las células pierden características epiteliales para ganar propiedades de las células mesenquimatosas (migración e invasividad).

La EMT se considera un factor clave en el desarrollo y progresión tumoral (41,42), además de haberse relacionado recientemente con la quimiorresistencia (43,44).

Los Snail también regulan a las E-cadherinas, bloqueando su transcripción al unirse a los elementos del promotor proximal de la cadherina. (41).

Recientemente se ha evaluado el papel de los Snail en el CUTUS, en un estudio sobre 150 pacientes desarrollado en la Universidad de Keio en Japon.

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Los autores objetivan una presencia inmunohistoquímica (IHQ) leve en los CUTUS superficiales, mientras que en los infiltrantes su presencia histológica es intensa. El nivel de expresión de Snail es significativamente mayor en los CUTUS con: invasión vascular, alto grado y alto estadio patológico. Además se relaciona con una menor supervivencia libre de recidiva y cáncer-especifica (38).

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Los genes supresores de tumores (GST) son aquellos cuyos productos ejercen su actividad en el progreso del ciclo celular y en la inducción de apoptosis. Y es esta segunda característica la que fundamentalmente influye en su denominación, la activación de los procesos apoptóticos que evitan la perpetuación celular y en consecuencia la carcinogénesis.

Casi todos los tipos de cáncer humano parecen acompañarse de la pérdida o mutación de uno o más GST. Algunos incluso parecen ser causales de tipos específicos de tumores mientras que otros se hallan presentes en una amplia gama de cánceres.

En todos los casos, la alteración de los GST se manifiesta con carácter RECESIVO, es decir se necesita la alteración de ambos alelos del gen en cuestión para provocar una alteración fenotípica que comprometa la fisiología de la célula. Por otro lado, la alteración puede ser heredada en línea germinal. Esto explica en gran parte el carácter hereditario de algunos cánceres cuya frecuencia es alta en determinadas familias (formas hereditarias) y que se presentan raras veces en la población general (formas esporádicas) En las formas hereditarias inicialmente uno de los alelos está dañado desde la línea germinal y el restante puede sufrir una mutación por cualquiera de las causas antes descriptas y expresarse la alteración. En las formas esporádicas se necesita alterar los dos alelos en una misma célula por estos mecanismos, lo que por azar es bastante difícil y estas formas son raras.

P53

La P53 es un GST extensamente estudiado en la última década del siglo pasado. En 1990 se demostró que se hallaba ausente en una rara enfermedad genética caracterizada por la presencia de múltiples tumores llamada Síndrome de Li Fraumeni. (45). Posteriormente se demostró que en aproximadamente el 50% de los tumores humanos se presentan mutaciones de este gen.

Hoy se conocen alrededor de 1000 mutaciones diferentes que pueden afectarlo de las cuales el 80% corresponden a mutaciones puntuales y el resto a alteraciones en la pauta de lectura. En 1992, Lane (46) lo denominó “El guardián del Genoma” dado que su función consiste en responder a situaciones en que las condiciones no son adecuadas para el progreso del ciclo en el punto de control G1/S. La activación de p53 se produce por fosforilación y desencadena la síntesis de factores de transcripción. Estos factores de transcripción inducen la síntesis de una quinasa llamada p21, que actúa sobre diversos sustratos para arrestar el ciclo en este punto de control. La p21 básicamente inhibe la interacción Ciclina E/cdk2, impidiendo que la cdk2 promueva el progreso a la fase S.


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También inhibe la actividad de la ADN Polimerasa dificultando la replicación. Si bien la actividad p53, a través de p21, permite el arresto del ciclo celular en G1/S, también se conoce que puede ejercer el mismo efecto en G2/M por inhibición de la cdk25, impidiendo la formación del FPM. El arresto del ciclo crea las condiciones adecuadas para la reparación del ADN o, en caso de ser irreparable el daño detectado, la inducción de la apoptosis. Por último, la p21 puede unirse al Antígeno Nuclear de Células Proliferantes (PCNA) que forma parte de la maquinaria proteica de la replicación bloqueándola.

La acción de p53 no se limita a bloquear el ciclo sino que también participa directamente en la inducción de la apoptosis ya que a través de la activación de factores de transcripción puede modificar la expresión de proteínas reguladoras de la Apoptosis como los productos de la familia BCL.

La expresión del P53 mutado se observa en el 30-60% de los CUTUS y ésta se correlaciona en múltiples estudios con factores de mal pronostico (alto grado tumoral, estadio avanzado, invasión linfática y vascular) y por tanto con una supervivencia menor. Sin embargo, en la actualidad no ha podido ser demostrada con total solidez esta relación en análisis multivariante por la escasez de ensayos prospectivos a gran escala.

A pesar de esto, hay autores que piensan que la determinación de P53 puede tener una gran importancia pronostica en pacientes sometidos a cirugía conservadora o biopsia ureteral, con el objetivo de seleccionar a pacientes candidatos a tratamiento mas agresivos. (47)

CICLINA D1

La Ciclina D1 (CCND1) es un regulador de la fase G1-S del ciclo celular, implicada en la diferenciación y transcripción (48). El gen de CCND1 se localiza en el cromosoma 11q13 (49).

Aunque la mutación de la ciclina en las enfermedades humanas es infrecuente, otro tipo de alteraciones como: la translocación, amplificación y/o sobreexpresión si son frecuentes en ciertos tipos de tumores. (50).

Varios estudios han demostrado que el genotipo de la CCND1 870 AA está relacionado con un aumento del riesgo de padecer CU de vejiga e influye en el pronóstico del mismo (50-55). Sin embargo, solamente hemos podido localizar un trabajo que se haya centrado en la relación entre CCND1 G870A en el CUTUS. El estudio publicado por la Universidad de Kaohsiung (56), analizó 70 pacientes con CUTUS, junto con 101 con CU de vejiga y 243 controles sanos. Sus resultados sugieren que el genotipo GG se asocia con un menor riesgo de padecer CU (en especial los de origen vesical). Mientras que el AG es un predictor bidireccional, que en CU de vejiga se asocia con un menor riesgo de infiltración muscular y en el CUTUS con un mayor riesgo de la misma.

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REGULADORES DE LA APOPTOSIS

La apoptosis es regulada fundamentalmente por dos familias de proteínas, la Bcl-2 (antiapoptótica) y la Bax (proapoptótica). La Bcl-2 se expresa en la capa basal del urotelio normal y en el 24% de los CU infiltrantes.

Las proteínas de Bax forma un dímero que induce la formación de un poro en la membrana externa de las mitocondrias que permite la liberación de numerosas proteínas del espacio intermembrana, entre ellas, el citocromo c. Éste una vez en el citosol activa un complejo proteico llamado “apoptosoma”, que activa directamente a la caspasa-9. Que inicia la activación de la cascada de las caspasas efectoras desencadenando la apoptosis. (57)

Recientemente se ha revisado la expresión de estas proteínas en los CUTUS relacionados con la nefropatía de los Balcanes. Se evaluó en 105 pacientes sometidos a nefroureterectomía la expresión de: Bcl-2, Bax, Fas, Survivina y caspasa-3. Como conclusión del estudio se extrae que en los tumores relacionados con la Nefropatía de los Balcanes hay una menor frecuencia de alteración de la proteína Bax que en los CUTUS (58).

FACTOR INDUCIBLE POR LA HIPOXIA

El Factor inducible por la hipoxia (HIF-1a) es un factor angiogénico que juega un importante papel en el crecimiento tumoral. Su expresión se correlaciona con la agresividad tumoral y con el mal pronóstico en varios tipos de tumores.

En condiciones normales no se expresa en el urotelio normal. Sin embargo, en el CUTUS, se ha demostrado que la expresión del HIF-1a es un factor de mal pronóstico en estos tumores. Observándose una menor supervivencia global, alto grado tumoral y patrón de crecimiento infiltrativo (59).

TELOMERASA

Los telómeros son estructuras localizadas en los extremos de los cromosomas de las células eucariotas, cuya función consiste en: regulación de la expresión génica, participación en la replicación completa de los cromosomas y protección frente a la degradación por nucleasas. En las células somáticas, en cada división celular se produce un acortamiento de los telómeros. Esta pérdida progresiva de longitud telomérica es un importante mecanismo en el envejecimiento de las células humanas, de forma que cuando los telómeros son suficientemente cortos, se detiene de forma irreversible el crecimiento celular (fase de senescencia). Este fenómeno se continúa con la apoptosis celular.

Algunas células escapan a este mecanismo y se reproducen indefinidamente por acción de la telomerasa.

La telomerasa es una ribonucleoproteína que compensa el acortamiento de los telómeros mediante la transcripción inversa, usando su ARN intrínseco como molde. En las células germinales y tejidos con altas tasas de renovación, la telomerasa


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está activada y mantiene la integridad y la estabilidad del genoma, asegurando la transmisión de la longitud total del telómero en cada división celular.

Se ha visto que la telomerasa esta reactivada en la mayoría de los tumores humanos (60).

Se ha evaluado el componente RNA de la telomerasa en CUTUS mediante FISH. Los resultados indican que no se relaciona con las características clínico-patológicas del tumor, sin embargo si es factor independiente de supervivencia libre de progresión y supervivencia global. De forma que una alta expresión en el tejido se relaciona con un peor pronóstico (61).

Posteriormente se evaluó el componente catalítico de la telomerasa en los CUTUS, concluyéndose que no presenta valor pronóstico (62)

LAT1

Es un trasportador de membrana de aminoácidos neutros que ha sido aislado en aproximadamente la mitad de los CUTUS (63) . En un análisis univariante la expresión de LAT1 se asocio con la supervivencia libre de enfermedad y la global.

ANTÍGENOS PROLIFERANTES

El potencial biológico de un tumor se relaciona con su fracción de crecimiento. Los marcadores más habituales que cuantifican esta fracción son: el contaje mitótico, los antígenos de regiones organizadoras del nucléolo (AgNOR), el Ki-67 y el antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA). La sobreexpresión de estos antígenos se ha relacionado en general con un mayor potencial maligno (progresión y metástasis) de los tumores vesicales(64).

Se evaluó en 37 pacientes japoneses la expresión de este marcador por medio de IHQ. Los autores concluyeron que Ki-67 se correlaciona con el grado y el estadio en el análisis multivariante. Y que también es factor predictor de supervivencia libre de enfermedad (65).

En contraposición, un trabajo mas reciente sobre 67 pacientes del Hospital Tenon de Paris (39) solo se obtuvo significación estadística en el análisis univariante para la relación con grado y estadio tumoral. Sin embargo, en lo que coinciden ambos estudios es en la asociación entre la alta expresión histológica de Ki-67 y un pronóstico desfavorable.

P27

Esta proteína es un inhibidor de las ciclinas dependientes de kinasas, que actúan fundamentalmente durante la fase G1 del ciclo celular. Se ha evaluado su papel en el CUTUS en 2 estudios. En el primero de ellos se evaluaron 37 pacientes por medio de IHQ. Los autores concluyen que es un factor independiente de supervivencia libre de enfermedad, de forma que niveles bajos de p27 se asocian con un peor pronostico (65). En el segundo, se evaluaron 62 pacientes por medio de microarray

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y los hallazgos de los investigadores no permitieron concluir que esta proteína tenga valor pronóstico en CUTUS (39).

SURVIVINA

La survivina es un regulador de la apoptosis que esta sobreexpresada en la mayoría de los tumores(39,66).

La expresión de la survivina por medio de IHQ ha sido evaluada en dos estudios, pero en ninguno de ellos se ha encontrado una relación estadísticamente significativa con factores clínico-patológicos o supervivencia libre de enfermedad.

RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLASTICO (FGFR3)

El factor de crecimiento fibroblástico es un estimulador autocrino y paracrino del crecimiento. Su receptor se expresa en el tejido urotelial normal. Un estudio sobre 163 pacientes sometidos a cirugía radical, asocia la mutación de este receptor con tumores de bajo estadio y mejor evolución. (67)Además se observa que esta mutación confiere un mejor pronóstico en los tumores infiltrantes tras ajustar por los factores pronósticos conocidos.

HER2.

HER2 es el factor de crecimiento epidérmico humano, que ha sido estudiado en los CU de vejiga con resultados dispares (68-71).

Y en el caso del CUTUS, solo hay dos estudios que se hayan centrado en este gen. Uno publicado en 2005(72) y otro en 2012 (73).

Ambos coindicen en señalar que la sobreexpresión de este gen es baja en los CUTUS (alrededor de un 17%), pero que parece asociarse con los altos grados y los N+, de forma que en estos casos la determinación podría conllevar un beneficio en la terapia adyuvante para estos enfermos. Este punto precisa confirmación con nuevos estudios.

CONCLUSIONES

En las últimas décadas ha habido un creciente interés por los mecanismos moleculares que originan y contribuyen al desarrollo de las neoplasias. Fruto de este interés, hemos incrementado sustancialmente el conocimiento de estas vías en los tumores uroteliales. Sin embargo, nos encontramos aun muy al principio del camino que nos llevara al pleno conocimiento de los procesos celulares que desembocan en el desarrollo del carcinoma urotelial.

Especialmente en la ultima década, han sido mas los grupos de investigadores que se han centrado en las características moleculares de estos tumores para intentar identificar marcadores pronósticos, de forma que en un futuro nos permitan clasificar de forma mas concisa a nuestros enfermos en grupos de riesgo, con la intención de


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ajustar nuestra intervención terapéutica para prolongar la supervivencia de nuestros pacientes (tanto la supervivencia libre de recidiva como la cáncer-especifica).

Por desgracia, la mayor parte de este conocimiento, se sustenta en estudios con un pequeño número de enfermos, con resultados dispares en ocasiones y con relaciones que en muchos casos no pueden ser corroboradas en los análisis multivariantes.

Es seguro que si las circunstancias políticas, económicas y sociales lo permiten, en los próximos años se progresara en el conocimiento de estas vías y se empezara a implementar el uso de las técnicas moleculares para el diagnostico, tratamiento y seguimiento de nuestros pacientes. Este proceder, se verá estimulado en gran medida por el estudio derivado del ensayo de las nuevas dianas moleculares (antiangiogénicos, anticuerpos monoclonales,…) que se están ensayando hoy día en estos tumores.

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GUÍAS CLÍNICAS: ESqUEMAS DE DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO.Autor: Antonio Jiménez Pacheco.

El diagnóstico de los carcinomas de células uroteliales de las vías urinarias superiores (CCU-VUS) puede ser fortuito o guardar relación con el estudio de síntomas. Casi todos los tumores de las vías superiores se diagnostican durante la vida la del paciente, por lo que este tipo de tumor representa un hallazgo de autopsia poco frecuente (1).

Las principales herramientas diagnósticas de las que disponemos actualmente son:

PRUEBAS DE IMAGEN.

Los tumores ureteropielocaliciales suelen diagnosticarse, casi en su totalidad, por métodos de imagen (2).

Urografía intravenosa.

Ha sido el medio tradicional para el diagnóstico de las lesiones de las vías urinarias superiores, ya que permite visualizar la morfología del tracto urinario. La información que puede proporcionar esta técnica va más allá del defecto de repleción que provoca la lesión, ya que permite valorar la repercusión anatómica y funcional, lesiones asociadas y la función del riñón contralateral (3, 4).

Según un estudio realizado por Jinzaki y cols, la sensibilidad y especificidad de la urografía para la detección de los CCU-VUS es del 80.4% y 81% respectivamente (5).

Las imágenes urográficas sospechosas de CCU-VUS son:

1. Defectos de repleción: representan del 50 al 75% de los casos. El diagnóstico diferencial de estos defectos de repleción incluye coágulos, cálculos (su elevada ecogenicidad con sombra posterior hace que la ecografía lo permita distinguir del tumor), gas intestinal suprayacente, compresión externa o bola fúngica (1) (Figura 1). El defecto de repleción único o múltiple, puede acompañarse de una dilatación ureteral proximal al tumor, pero a diferencia de otras patologías, el tumor papilar en ocasiones también asocia dilatación distal dando el llamado “signo de la copa, del vaso de champán o de Bergman” (4).

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2. Estenosis con dilatación de cavidades, disminución de nefrograma, exclusión funcional del territorio afecto e incluso atrofia renal secundaria (3).

3. Si existe amputación pielocalicial, estenosis de uréter sobre todo distal, se debe realizar diagnóstico diferencial también con una tuberculosis genitourinaria.

Pielografía retrógrada.

Es una técnica que se suele utilizar como complemento a la urografía intravenosa, al permitir una mejor visualización de la vía. La eficacia de esta técnica es del 75% en el diagnóstico de los CCU-VUS (1) (Figura 2).

En 2007, Cowan y cols, comparó la eficacia de la urografía por tomografía computarizada con la ureteropielografía retrógrada para el diagnóstico de los CCU-

Figura 1: Defecto de replección en imagen de UIV.

Figura 2: Pielografía retrógrada donde se observa defecto de repleción a nivel del uréter proximal del riñón izquierdo


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VUS, obteniendo una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo de 96%, 97%, 87% y 97%, respectivamente, similar al obtenido para la urografía por tomografía computarizada (97%, 93%, 79% y 99%) (6).

El estudio pielográfico anterógrado mediante punción renal no se debe indicar cuando existe la sospecha de CCU-VUS con anulación renal (la obstrucción completa está asociada a tumores de alto grado), por la posibilidad de siembra en el trayecto de la punción.

Ultrasonidos

Su fácil manejo y su inocuidad hacen que sea una prueba que sirva de diagnóstico diferencial ante otras patologías, especialmente la litiasis radiotransparente.

No se encuentra en esta patología entre sus mejores indicaciones por no existir un patrón sonográfico que caracterice a los CCU-VUS (4).

Algunos autores han sugerido que la sensibilidad de la ecografía es igual a la de la urografía intravenosa en la evaluación de pacientes con enfermedad maligna de las vías superiores (1). Carece de especificidad en el diagnóstico diferencial de masas renales.

Urografía por tomografía computarizada multidetector.

Debido a los avances acontecidos en el ámbito del radiodiagnóstico en las últimas décadas, se viene produciendo una paulatina sustitución de la urografía excretora por la tomografía computarizada, lo cual ha supuesto una optimización de la exploración para la identificación de tumores del sistema urinario (7).

La urografía por tomografía computarizada multidetector (UTCMD) se ha convertido en el gold estándar de las exploraciones radiológicas en el diagnóstico y seguimiento de este tipo de tumores, reemplazando a la urografía intravenosa (7, 8, 9, 10).

Ha de efectuarse en condiciones óptimas, en concreto, con obtención de una fase excretora (Figura 3 y 4).

Figura 4: Reconstrucción tridimensional de una urografía por tomografía computerizada donde se observa un defecto de repleción a nivel del uréter proximal izquierdo compatible con CCU-VUS.

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La tasa de detección de CCU-VUS es satisfactoria con este tipo de prueba de

imagen: sensibilidad del 96 % y especificidad del 99 % para detectar lesiones

polipoides de entre 5 y 10 mm. La sensibilidad disminuye al 89 % en las lesiones

polipoides < 5 mm y al 40 % en las < 3 mm (11). La principal dificultad sigue siendo

la identificación de lesiones planas que son indetectables hasta que evolucionan a

infiltrantes.

En el estudio realizado por Cowan concluye que, dado que el valor predictivo

positivo de la urografía por tomografía computerizada es bajo (79%), los pacientes

diagnosticados de CCU-VUS por esta técnica, deberían someterse a una biopsia

(mediante ureterorrenoscopia) para la confirmación histológica previa a la cirugía

(8).

Por último, se ha demostrado que la presencia de hidronefrosis en las imágenes

preoperatorias se asocia a enfermedad anatomopatológica avanzada y a peores

resultados oncológicos. (12, 13).

Resonancia magnética.

La urografía por resonancia magnética (RM) está indicada en los pacientes que

no pueden someterse a una UTCMD (14).

A diferencia de la UTCMD, la RM puede generar imágenes multiplano directas y

proporcionar información específica (flujo sanguíneo, líquidos estáticos, etc.) (3,15).

La tasa de detección de la RM es del 75 % tras la inyección de un contraste en los tumores < 2 cm (11,16).

La urografía por RM con inyección de contraste, sin embargo, sigue estando contraindicada en ciertos pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) debido al riesgo de fibrosis sistémica nefrógena.

Figura 3: Urografía por tomografía computerizada donde se visualiza a nivel de la pelvis renal izquierda una masa que realza con el contraste intravenoso y que produce obstrucción del sistema pielocalicial, compatible con tumor de pelvis renal.


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Hasta el momento actual, la RM no ha aportado ventajas sobre la UTCMD en el diagnóstico y estadiaje de los CCU-VUS, siendo una alternativa en el caso de pacientes con alergia al contraste yodado (15).

PRUEBAS ENDOSCÓPICAS.

En la actualidad, gracias a la endourología, se puede visualizar de forma directa el tracto urinario superior e incluso tomar biopsias de posibles neoplasias, lo que no solo supone un mayor rendimiento diagnóstico, sino también un estadiaje mas preciso previo al tratamiento (4).

Cistoscopia.

Dado que los CCU-VUS a menudo se asocian con implantes en vejiga, es obligatoria la evaluación mediante cistoscopia, con el fin de descartar lesiones en esta localización.

Ureteroscopia y biopsia.

Los avances tecnológicos alcanzados en los últimos años en los ureterorrenoscopios, tanto rígidos como flexibles, han permitido que la ureteroscopia se convierta en la mejor técnica para diagnosticar CCU-VUS (11, 17, 18).

Un ureteroscopio flexible puede explorar el uréter macroscópicamente y llegar a las cavidades renales en el 95 % de los casos, así como evaluar el aspecto del tumor, obtener biopsias del tumor, realizar una citología ureteral selectiva y pielografía selectiva e incluso determinar el grado tumoral en el 90% de los casos con una tasa baja de falsos negativos (19).

La ureteroscopia resulta especialmente útil cuando existan dudas diagnósticas, cuando se plantee un tratamiento conservador y en los pacientes con un solo riñón. Las posibles ventajas de la ureteroscopia han de sopesarse en la evaluación preoperatoria de todo paciente con un CCU-VUS.

Aunque el aspecto endoscópico de los tumores transicionales tiene un valor predictivo del 88%, no todas las imágenes exofíticas o eritematosas son neoplásicas, por lo que es importante establecer el diagnóstico anatomopatológico (4).

Se ha establecido una buena correlación histológica (del 78 al 92%) entre la muestra de la biopsia por ureteroscopia y la muestra anatomopatológica final. Habría que asumir que en el 18% de los casos, la muestra será insuficiente en cantidad o calidad para un diagnóstico correcto, pero proporciona por multibiopsia el diagnóstico histológico en alrededor del 90% de los tumores (4, 20).

Si bien se ha informado migración pielovenosa y pielolinfática con la ureteroscopia, este fenómeno parece ser poco frecuente y no debe excluir su uso, aunque se debería limitar a los casos realmente necesarios (1).

La combinación del grado en la biopsia ureteroscópica, la presencia de hidronefrosis ipsolateral y la citología urinaria puede facilitar la toma de decisiones relativas a la práctica de una nefroureterectomía radical (NUR) o tratamiento endoscópico (17).

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Nefropieloscopia.

Es algunas casos puede ser necesario el acceso percutáneo a la pelvis con fines diagnósticos y terapéuticos. No obstante, debemos recordar que no es una prueba exenta de riesgos, ya que se ha documentado la implantación de células tumorales en el retroperitoneo y a lo largo del trayecto del tubo de nefrostomía (21).

CITOLOGÍA URINARIA Y OTROS MARCADORES TUMORALES.

Una citología urinaria positiva es muy indicativa de CCU-VUS cuando la cistoscopia vesical es normal y cuando se ha descartado un carcinoma in situ (CIS) de vejiga o de uretra prostática. La citología es menos sensible para detectar CCU-VUS que tumores vesicales, incluso en lesiones de alto grado, por lo que, en condiciones ideales, debería realizarse in situ (es decir, en las cavidades renales mediante cateterización ureteral). Una citología positiva podría resultar útil para fines de estadificación porque se ha asociado a enfermedad con invasión muscular y no limitada al órgano (17).

La rentabilidad diagnóstica en CCU-VUS es muy variable, dependiendo del número y tipo de muestras, del grado de diferenciación tumoral, de la coexistencia de inflamación, etc., además de estar íntimamente ligada al adecuado procesamiento de la muestra y a la experiencia del patólogo en su interpretación (3).

Según algunas series, la sensibilidad y el valor predictivo positivo (VPP) de la citología fueron del 56% y 54% respectivamente, para los tumores de alto grado, y del 62% y 44% para neoplasias invasivas. La inclusión de citologías atípicas junto con las positivas aumenta la sensibilidad y el VPP para el alto grado (74 y 63%) y para los tumores invasivos (77 y 45%) (22). En los carcinomas in situ alcanza su rendimiento máximo, con una sensibilidad en torno al 90% y una especificidad del 98 al 100% (3).

Actualmente, el estudio citológico convencional puede complementarse con técnicas especiales como análisis de imagen, técnicas inmunohistoquímicas y de biología molecular. Pero ninguna de estas técnicas, por si solas, muestran mayor rendimiento que la citología convencional (23).

La detección de anomalías moleculares mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) es cada vez más popular como cribado de CCU, pero los resultados siguen siendo preliminares (24).

El test urinario de detección de la proteína matriz nuclear 22 (NMP22), es un test que, según algunos autores, tiene una mayor sensibilidad que la citología urinaria, oscilando entre 65-78% y 30-54% respectivamente, pero menor especificidad que esta (40-70% vs 78-99%). La variación en los porcentajes, está influido por el estadio tumoral y grado anatomopatológico, método de recogida de la muestra y procesamiento de la misma. Jovanovic y cols, concluyen que en estadios tumorales bajos, el NMP22 es mejor para detectar la presencia de tumores, mientras que en estadios mayores (T3-T4) muestra resultados similares a la citología (25, 26).

A continuación se exponen las recomendaciones relativas al diagnóstico del CCU-VUS de la Asociación Europea de Urología con su grado de recomendación (11).


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Recomendaciones relativas al diagnóstico de CU-VUS. GR

Citología urinaria. A

Cistoscopia para descartar un tumor vesical concomitante . A

UTCMD. A

CCU-VUS = carcinoma urotelial de las vías urinarias superiores.

UTCMD = urografía por tomografía computarizada multidetector.

SEGUIMIENTO

Como en el resto de neoplasias, un seguimiento estricto de los pacientes con CCU-VUS después del tratamiento quirúrgico resulta imprescindible para detectar tumores vesicales metacrónicos (en todos los casos), recidivas locales y metástasis a distancia (en el caso de los tumores invasores) (11).

Cuando se practica una nefroureterectomía radical (NUR), la recidiva local es rara y el riesgo de metástasis a distancia guarda relación directa con los parámetros clínicopatológicos: estadio patológico y grado histológico.

La tasa descrita de recidivas en la vejiga después del tratamiento de un CCU-VUS primario varía considerablemente entre el 15 % y 50 % (11, 27).

Los antecedentes de cáncer de vejiga y la multifocalidad tumoral en las vías superiores son los factores de riesgo de tumores vesicales tras un CCU-VUS que se describen con más frecuencia. El régimen de vigilancia se basa en la práctica de cistoscopias y citologías urinarias durante al menos 5 años. Una recidiva vesical no debe considerarse una recidiva a distancia (11, 27, 28).

Cuando se ha llevado a cabo un tratamiento conservador, las vías urinarias ipsilaterales requieren un seguimiento minucioso debido al alto riesgo de recidiva. A pesar de los avances notables en la tecnología endourológica, el seguimiento de los pacientes tratados de forma conservadora es difícil y, con frecuencia, se necesitan procedimientos mínimamente invasivos (11, 29, 30, 31).

A continuación se representan los esquemas de seguimiento recomendados por la Asociación Europea de Urología tras la NUR de tumores tanto no invasores como invasores, así como cuando se realiza un tratamiento conservador con su grado de recomendación.

Recomendaciones relativas al seguimiento de los pacientes con CCU-VUS después del tratamiento inicial (11).

Tras la NUR, durante al menos 5 años. GR

Tumor no invasor.

Cistoscopia/citología urinaria al cabo de 3 meses y anualmente a partir de entonces. C

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UTCMD anual. C

Tumor invasor.

Cistoscopia/citología urinaria al cabo de 3 meses y luego anualmente. C

UTCMD semestral durante 2 años y anualmente a partir de entonces. C

Tras tratamiento conservador, durante al menos 5 años.

Citología urinaria y UTCMD al cabo de 3 y 6 meses y anualmente a partir de entonces. C

Cistoscopia, ureteroscopia y citología in situ al cabo de 3 y 6 meses, posteriormente cada C 6 meses durante 2 años y anualmente a partir de entonces.

NUR = nefroureterectomía radical; UTCMD = urografía por tomografía computarizada multidetector.

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TRATAMIENTO DEL CáNCER UROTELIAL DE VÍAS ALTAS. GUÍAS CLÍNICAS.

Autores: Dr.Manuel Pareja Vilches, Dña. Clara Lahoz Garcia.

En este capitulo, vamos a desarrollar el tratamiento de los tumores uroteliales de vías altas siguiendo las guías clínicas de la AEU en su última actualización de marzo de 2011.

El tratamiento se divide en: tratamiento de la enfermedad localizada y de la enfermedad avanzada. El esquema es el siguiente:

ENFERMEDAD LOCALIZADA.

Nefroureterectomía radical.

Se considera el tratamiento de referencia, la Nefroureterectomía Radical con resección de pastilla vesical (Nivel de evidencia 3) (1), independientemente de la localización del tumor, y siempre realizado según principios quirúrgicos oncológicos, con prevención de la siembra tumoral evitando entrar en la vía urinaria durante la resección (1,2).

La resección del uréter distal incluido el meato, se lleva a cabo por el gran riesgo de recidiva de estas localizaciones, así como la dificultad de diagnostico una vez extirpada su porción proximal, resultando casi imposible el seguimiento de la porción distal, tanto mediante endoscopia, como con pruebas de imagen. Así, en publicaciones recientes, se ha comprobado el beneficio en la supervivencia en la extirpación asociada del uréter distal y el manguito vesical (3-6).

En cuanto al abordaje endoscópico para la resección del uréter distal, se describió por primera vez en 1952 (7), pero no fue hasta 1995 cuando se demostró su utilidad, reconsiderando además otras técnicas como el stripping (denudación), resección transuretral del uréter intramural o técnicas de invaginación. Todas estas técnicas han demostrado ser similares en eficacia a la refección abierta del manguito vesical, salvo la denudación que ha demostrado cierta inferioridad (8-11).

Una demora de más de 45 días entre el diagnóstico y la resección del tumor constituye un aumento de riesgo de progresión de la enfermedad (Nivel de evidencia 3) (12).

La linfadenectomía durante esta cirugía sigue estando en revisión pero permite la correcta estadificación de la enfermedad (Nivel de evidencia 3) (13-15). Si el informe anatomopatológico de los ganglios es positivo, la linfadenectomía ha conseguido reducir masa tumoral de cara a tratamientos adyuvantes (Nivel de evidencia 3) (14), no obstante aún no se ha demostrado su repercusión directa sobre la supervivencia (14). No se han definido con exactitud las estaciones linfáticas anatómicas, y el número de ganglios a extirpar depende de la localización del tumor.

72


En el caso de estadíos Ta-T1, la linfadenectomía parece innecesaria ya que sólo se encuentran ganglios positivos en un 2.2%. Sin embargo, esta cifra asciende al 16% en el caso de los pT2-4. Está descrito un aumento de probabilidad de enfermedad con ganglios linfáticos positivos relacionada con la clasificación pT (13).

En cuanto a la Nefroureterectomía Radical Laparoscópica, sólo recientes estudios la equiparan a la Abierta en cuanto a resultados oncológicos y a eficacia del procedimiento (16-19), pero deben tomarse ciertas precauciones para evitar la siembra tumoral: evitar entrar en la vía urinaria, evitar el contacto directo del instrumental con el tumor, utilizar un sistema errado evitando la morcelación del tumor y extrayendo la pieza en bloque en endo-bag.

Los tumores invasores, extensos (T3/T4, N+, M+) o multifocales son contraindicaciones de Laparoscopia mientras no se demuestre lo contrario (20).

En resumen, está indicada una Nefroureterectomía Radical cuando existe sospecha de Cáncer Urotelial de Vías Altas infiltrante o multifocal por pruebas de imagen y/o existe tumor de alto grado por citología (Grado de Recomendación B).

Acceso abierto y laparoscópico son equivalentes (Grado de Recomendación B).

Se debe hacer SIEMPRE resección de pastilla vesical (Grado de Recomendación A), existiendo varias técnicas para ello, y se recomienda (GR C) linfadenectomía si se trata de un estadío invasor.

Cirugía conservadora.

El manejo conservador se acepta en casos imperativos en lo que exista insuficiencia renal o un solo riñón funcional, o programados (cuando el riñón contralateral funciona) cuando se trate de tumores únicos, pequeños, de bajo grado, en estadíos tempranos, sin infiltración de tejidos periureterales y aceptando la posibilidad de un seguimiento estricto (9,21). La técnica se debe elegir en función de la localización del tumor, los medios disponibles y la experiencia del cirujano.

Ureteroscopia. Ablación endoscópica.

Se plantea cuando se dispone de un ureteroscopio flexible, un láser y pinzas de biopsia (Nivel de evidencia 3) (22,23), y se pueda realizar una resección completa y una vigilancia estricta posterior.

Resección segmentaria.

Debe realizarse con márgenes amplios y obtener muestra para analizar en Anatomía Patológica que permita conservar el riñón ipsilateral.

Este tratamiento es posible en el caso de tumores de bajo riesgo, o de alto riesgo en uréter distal (Nivel de evidencia 3) (24,25), siempre y cuando se garantice que los tejidos periureterales no estén infiltrados por tumor. Si se trata de uréter iliaco o lumbar, se asocia con una mayor tasa de recidivas que en casos de uréter distal (24,26). En el caso de tumores pielocaliciales, la resección abierta se considera contraindicada por su gran dificultad técnica y su gran tasa de recidiva.


73

Acceso percutáneo.

Se considera en el caso de tumores pequeños, de bajo grado o no invasores, cuando se localizan en cavidades renales (Nivel de evidencia 3) (22,27,28), especialmente en cálices inferiores (no accesibles con ureteroscopio). Existe un teórico riesgo de siembra en el trayecto de la punción y si se produce perforación durante el procedimiento.

Esta técnica se ha ido abandonando a favor de los avances en ureteroscopia flexible.

Terapia adyuvante.

En el caso de tratamiento conservador y una vez erradicado el tumor, la instilación de Bacilo de Calmette-Guérin o de Mitomicina C en la vía urinaria por nefrostomía percutánea en un sistema de tres vías o a través de un stent de uréter es factible con resultados a medio plazo similares a los obtenidos en el tratamiento de los tumores vesicales, no obstante no hay datos a largo plazo (Nivel de evidencia 3) (29,30).

ENFERMEDAD AVANZADA.

Nefroureterctomía.

No tiene ninguna ventaja si existe enfermedad metastásica (M+), aunque puede considerarse como opción paliativa (Nivel de evidencia 3) (13).

Quimioterapia.

Ya que se trata de tumores uroteliales, se emplea Quimioterapia a base de platino esperando similares resultados que en cáncer vesical, sin embargo no existen muchos estudios en cuanto a seguimiento y supervivencia.

Por el momento, la quimioterapia adyuvante logra una tasa sin recidivas del 50%, con un efecto mínimo en la supervivencia (31-34) Muchos pacientes no reciben este tratamiento debido a enfermedades concomitantes y a alteración en la función renal tras la cirugía radical.

En conclusión, con los datos de los que se dispone actualmente, no se pueden ofrecer recomendaciones.

Radioterapia.

La Radioterapia adyuvante podría mejorar el control de la enfermedad (35), y, asociada a cisplatino, mejora la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global (Nivel de evidencia 3) (36), no obstante es poco relevante hoy en día.

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DIAGNOSTICO POR LA IMAGEN EN EL TUMOR UROTELIAL DE VÍAS ALTAS.Autores: Rafael Galisteo Moya, Juan Moreno Jiménez , Francisco Gutiérrez Tejero.

INTRODUCCIÓN.

Aunque los tumores uroteliales son los cuartos más frecuentes tras los de próstata (o mama), pulmón y colorrectal, la localización alta de los mismos es escasamente habitual ya que el 90-95% de los casos asientan a nivel vesical.

La incidencia estimada de los tumores uroteliales altos en los países occidentales es de 1-2 nuevos casos por cada 100000 habitantes. Es tres veces más común en hombres que en mujeres y suele presentar el pico de incidencia en la octava década de la vida.

La localización pielocalicial es doble a la ureteral. Entre el 8-13% de los casos se asocian a localización vesical concomitante. La recurrencia a nivel vesical oscila entre el 30-51% mientras que la urotelial alta del tumor vesical aparece sólo en el 2-4%. La bilateralidad se describe en el 2,4% de los casos y la multiplicidad en el 37-50%. (1, 2).

Existe una asociación genética/familiar que relaciona los tumores de urotelio superior con el cáncer colorrectal no polipoide hereditario (HNPCC) que ha de sospecharse ante antecedentes familiares de tumores tipo HNPCC y/o si el paciente es menor de 60 años en cuyo caso se ha de someter a seguimiento estrecho y consejo genético. (3,4).

El diagnóstico de estas neoplasias pivota sobre tres elementos fundamentales como son las pruebas radiológicas, la citología urinaria y la endoscopia (cistoscopia y ureteroscopia). De la concurrencia de sus resultados se podrán sentar las bases para un tratamiento personalizado según cada caso. A continuación se irán analizando las diferentes pruebas radiológicas.

DIAGNÓSTICO RADIOLÓGICO DE LOS TUMORES DE VÍA URINARIA SUPERIOR.

Rx Simple.

Aunque se trata de una prueba radiológica sencilla y habitual, es de escasa utilidad tan sólo puede dar lugar a dos hallazgos muy inespecíficos: El aumento de tamaño de la silueta renal en los tumores de gran tamaño y la aparición de alguna calcificación (Puede confundirse con litiasis) que sucede en el 0,7-7% de los casos. (5).

Ecografía.

También es una prueba radiológica con hallazgos muy inespecíficos para el diagnóstico de los tumores de vía urinaria superior. Su interés radica en la ausencia de radiación para el paciente y en la capacidad de distinguir las imágenes producidas por las litiasis radiotransparentes de las originadas por tumores, coágulos y papilas necróticas.

80


A nivel renal alguno de los hallazgos de la ECO pueden ser: imagen de ecointensidad menor de la del sistema excretor normal y dilatación calicilar o hidronefrosis. También pueden dar imagen de masa sólida renal (Lesión ocupante de espacio LOE) (6).

A nivel ureteral puede dar imagen de masa en el extremo distal de un uréter dilatado (7).

Urografía intravenosa (UIV).

Ha sido tradicionalmente considerada como la prueba radiodiagnóstica fundamental en el diagnóstico de esta patología.

A nivel pielocalicial puede darse defectos de repleción (Fig.1) de contraste únicos o múltiples, defecto de repleción en un cáliz dilatado o hidrocáliz, amputación calicial, ausencia o disminución de eliminación de contraste sin aumento del tamaño renal e hidronefrosis con aumento de tamaño renal en tumores que obstruyen la unión pieloureteral.

A nivel ureteral la alteración más habitual es la alteración en la excreción del contraste los hallazgos urográficos son: Riñón anulado, hidronefrosis con o sin dilatación ureteral, defecto de repleción único o múltiple y fijación del uréter con estrechamiento irregular de su luz (8,9).

El diagnóstico diferencial de los tumores de vía superior se establece con:

Procesos intraluminales: Litiasis, coágulos sanguíneos, burbujas de aire, papilas desprendidas, pus espeso/detritus necróticos, concreciones fúngicas.

Procesos murales: Patología infecciosa (pielitis y ureteritis quística; TBC, Malacoplaquia; Esquistosomiasis). Patología inflamatoria sistémica (Amiloidosis, Poliarteritis nodosa, Ureteritis eosinófila). Estenosis ureteral benigna, Hemorragia subepitelial, espasmo y peristaltismo ureteral.

Procesos extrínsecos: Endometriosis, Cruce/Malformación vascular, Infiltración inflamatoria o neoplásica, Compresión por anomalía de seno (Quistes parapiélicos, lipomatosis) (1.)

Las limitaciones de la UIV estriban en su mayor dificultad para la realización y preparación con respecto a otras pruebas. La interposición de gases y heces a menudo lastran esta prueba diagnóstica. Cuando la excreción renal está anulada esta técnica carece de utilidad diagnóstica. Además aporta menor información que el URO-TAC acerca del tamaño (no detección de lesiones < de 15mm que se esconden bajo el material de contraste), afectación linfática, metástasis a distancia, bilateralidad e incluso de la etiología (litiasis o coágulos de sangre) (10).

La sensibilidad de esta prueba se encuentra en el 50-75% (11).

Pielografía Directa.

La Pielografía anterógrada tiene escaso uso restringiéndose a los casos en los que se ha colocado una nefrostomía percutánea por el riesgo de diseminación tumoral en el trayecto de punción (12) aunque el riesgo parece ser bajo (13).


81

La Pielografía retrógrada suele realizarse en el transcurso de una exploración cistoscópica y permite complementar el diagnostico de tumor de vía urinaria alta con la toma de muestra para citología y observar la lateralidad de una hematuria al observar el eyaculado ureteral hematúrico.

Las imágenes que se aprecian en la Pielografía son similares a las descritas para la UIV. (1,9) (Fig.2).

Urografía-TAC (URO-TAC).

Antes de la irrupción del TAC helicoidal y el Multidetector (MDCT) el URO-TAC era una prueba diagnóstica poco precisa con una sensibilidad en torno al 50% (14). Sin embargo estas técnicas han hecho del URO-TAC la principal prueba diagnóstica en el tumor de vía urinaria superior.

Las alteraciones típicas del Tumor urotelial de vía superior en el URO-TAC son: Defecto de repleción en pelvis (Fig.3), cálices o uréter, irregularidad pielocalicial, Engrosamiento mural excéntrico o concéntrico de pelvis renal o uréter, masa que ocupa y oblitera el seno renal (masas que respetan el contorno renal), Oncocáliz (cáliz relleno de neoplasia), Obstrucción en tumores de unión pieloureteral y variaciones en el patrón nefrográfico (1).

Figura 2 Pielografía ascendente: Defecto de relleno por tumor ureteral en mujer de 70

años con hidronefrosis

82


Comparado con la UIV, el URO-TAC es fundamental en los casos en los que existe obstrucción urinaria y anulación funcional (en los que la UIV no aporta nada). Además no sólo aporta información del tracto urinario en múltiples ejes y planos que muestran la infiltración renal o periureteral sino que también aporta datos sobre afectación linfática o de metástasis a distancia. Como se expresaba más arriba, el URO-TAC es capaz de detectar masas de menos de 15mm que quedan escondidas por el medio de contraste en la UIV. También tiene mayor capacidad de diagnóstico diferencial que el urograma al distinguir los coágulos sanguíneos y las litiasis. (1,10) El URO-TAC puede no resultar efectivo en la detección de tumores planos como el Cis (15).

En cuanto a la precisión diagnóstica el URO-TAC es superior a la UIV sobre todo en la sensibilidad que es de 88-100% y de 50-75% respectivamente y una especificidad para el URO-TAC de 93-100%. (11,16) La tasa de detección de los tumores de urotelio de vía superior es de una sensibilidad del 96% y una especificidad del 98% en lesiones papilares entre 5-10 mm. La sensibilidad baja al 89% en tumores menores de 5 mm y al 40% en los menores de 3 mm. (2,17) Los Falsos positivos suelen ser casos en los que existe engrosamiento de pared urotelial con causa inflamatoria. Los Falsos negativos son por los Cis y tumores planos. (16).

Por último la faceta más impopular del URO-TAC es la exposición a radiaciones en el estudio de Jinkazi et al. La radiación es de 20 mSv. Frente a los 7.9 mSv de la UIV aunque en caso de que esta sea diagnostica de tumor llevará a realizar un posterior estudio mediante TAC abdominal con una radiación de 10-15 mSv con lo que la exposición final del paciente con tumor es prácticamente equivalente (10,18).

Resonancia magnética (Urorresonancia):

Aunque en la actualidad la UIV y el URO-TAC son las pruebas radiológicas básicas para el diagnóstico, estadiaje y seguimiento de los tumores de urotelio de vía superior, también se ha valorado las posibilidades diagnósticas de la Resonancia magnética (RM).

Figuras 1 y 3 correspondientes al mismo paciente con UIV y URO-TAC con claro defecto de repleción a nivel de pelvis renal


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Tradicionalmente la RM tiene limitaciones significativas respecto al URO-TAC tanto por una peor resolución espacial como por la existencia de artefactos provocados por los movimientos respiratorios y la peristalsis. En la actualidad esta prueba estará indicada en los pacientes alérgicos al contraste iodado que no pueden someterse al URO-TAC. (19) Inicialmente, también se valoró como técnica de elección en pacientes con insuficiencia renal pero los casos de fibrosis nefrogénica por gadolinio han limitado esta indicación (9).

Los tumores de vía urinaria superior se muestran prácticamente isointensos al parénquima renal en T1y T2. Con la administración de contraste intravenoso con gadolinio, se aprecia un realce de las lesiones similar a las del URO-TAC alcanzándose sensibilidades parejas (1,6,8,9) que llegan al 75% en las lesiones menores de 2 cm. (20).

En la actualidad y cara al futuro se está aplicando la RM de difusión basándose en la alta intensidad de señal que muestran los tejidos tumorales por su alta celularidad, desorganización tisular y las alteraciones de espacio extracelular con restricción de la difusión de agua (21) esta técnica aparece conseguir una mejora de los niveles de sensibilidad de la RM. (Fig.4).

PRáCTICA CLÍNICA DEL DIAGNÓSTICO DE TUMORES DE VÍA URINARIA SUPERIOR.

Tras todo lo expuesto y siguiendo las pautas de las guías europeas para el manejo de los carcinomas uroteliales de la vía urinaria superior de la EAU en su actualización de 2011 recomiendan con un Grado de recomendación A: la realización del URO-TAC multidetector (MDCTU) junto a la citología de orina y a la realización de cistoscopia que puede mostrar la existencia de tumor vesical concomitante (2).

Además, los últimos estudios de precisión diagnóstica, como se ha reflejado más arriba, hacen que el MDCTU (URO-TAC) sea la prueba gold estándar en la exploración del tracto urinario superior desplazando a la UIV (2,10,11).

Figura 4: Tumor urotelial derecho difícil de visualizar en T2 mientras queda realzado con técnica de difusión. (Tomada de Yoshida et al. AJR 2011; 196: 110-116.)

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TRATAMIENTO qUIRÚRGICO DE LAS NEOPLASIAS UROTELIALES DE VIA URINARIA SUPERIOR.Autores: Pablo Navarro Vilchez, Javier Sánchez Luque.

CIRUGÍA ABIERTA.

Nefroureterectomía Radical.

La Nefroureterectomía Radical con extirpación del manguito vesical es el “gold-standard” en el tratamiento de los Tumores Ureterales independientemente de la localización1. Dicho proceso se divide en 4 etapas perfectamente definidas:

Posición/Incisión del Paciente2: depende de factores quirúrgicos (preferencia del cirujano) y de factores intrínsecos al paciente (peso, tamaño del riñón, comorbilidades médicas entre otros). Existen 2 posiciones/incisiones:

Lateral y Torsión: el paciente está colocado en posición semioblicua con un apoyo (sábana, cojín, bolsa de suero) bajo el flanco. El miembro inferior que apoya se flexiona y el contralateral queda extendido con una almohada entre ambas piernas. La pelvis adopta una posición más horizontal inclinada unos 10-15º. A continuación realizamos una incisión desde la punta de la 11-12ª costilla a nivel de la punta de la costilla. Esta incisión se continúa hacia la pelvis formando un ángulo en sus porciones media e anterior.

- Ventajas: mejor exposición renal.

- Desventajas: mayor grado de atelectasias posquirúrgicas.

Decúbito Supino: se realiza una incisión a nivel de la línea media con el acceso intraperitoneal. Es útil la colocación de un apoyo en la parrilla costal homolateral al tumor. Para la exposición del uréter podemos realizar una incisión de Gibson, Pfannenstiel o línea media.

- Ventajas: sencilla y rápida, con buen acceso al pedículo.

- Deventajas: mayor probabilidad de hilio postoperatorio.

Nefrectomía Radical: se realiza una exéresis de todo el riñón con la fascia de Gerota incluida y la grasa perinéfrica. Es aconsejable la disección y la identificación de cada uno de los vasos renales y su ligadura individual ya que esto facilita el control hemostático. La adrenalectomía sólo está indicada en los casos en que se ve afectación a través de las pruebas de imagen o al confirmarse la invasión durante la cirugía. Es aconsejable para lograr un control oncológico correcto si se descubre enfermedad local avanzada.

Ureterectomía Distal3: existen distintas modalidades de ureterectomía distal:

Tradicional: se localiza el uréter pélvico a través de las incisiones descritas previamente como son la de Gibson, Pfannenstiel. Existen dos tipos de abordajes:

88


1.Transvesical: mediante una cistostomía anterior, se diseca extravesical e intravesical el uréter con 1 cm de margen en toda la circunferencia. Se realiza el cierre mediante sutura reabsorbible en 2 capas de la cistostomía y el defecto ureteral.

2. Extravesical: evita la necesidad de una cistostomía. En este tipo de abordaje es fundamental la tracción del uréter para revertir el orificio hacia fuera. Debemos ser cuidadosos con el orifico ureteral contralateral.

Resección Transuretral del Orificio ureteral: se realiza la resección de todo el orificio y el uréter intramural hasta distinguir la grasa extravesical. Suele ser el primer paso de la cirugía y requiere la posición de litotomía clásica del paciente.

Técnica de Invaginación (Denudamiento): consiste en la colocación de un catéter ureteral homolateral a la lesión, se lleva a cabo la nefrectomía y se secciona el uréter, realizamos una fijación de dicho catéter en el extremo proximal. Una vez fijado colocamos al paciente en posición de litotomía clásica e introducimos el resector. Localizamos el extremo distal del catéter y traccionamos del mismo hasta evertir el uréter y resección del manguito ureteral.

Si revisamos las Guías Clínicas Europeas observamos que actualmente, si comparamos con la técnica tradicional, salvo el denudamiento, ninguna ha demostrado ser inferior a la escisión del manguito ureteral3. Sin embargo un reciente artículo de Xylinas et al muestra mayor tasa de recurrencia intravesical en el manejo endoscópico del uréter distal respecto a las técnicas intravesical y extravesical, alegando como posibles causas la diseminación tumoral y/o la extirpación del tumor incompleta. Por ello aconsejan coagulación precoz del meato ureteral antes de la disección del manguito de la vejiga y la ligadura precoz del uréter antes de la nefroureterectomía para disminuir al mínimo el potencial de diseminación de tuomores4. Además se ha asociado en dicho estudio el riesgo de recurrencia respecto a la presencia o no de CIS intravesical.

Linfadenectomía: tradicionalmente la importancia de la linfadenectomía radica en su papel diagnóstico terapéutico, ya que permite la estadificación correcta en caso de pN+ y disminuye la masa tumoral. Y se ha venido realizando mediante la disección de los ganglios hiliares renales homolaterales y los ganglios paraaórticos o paracavos adyacentes2. Actualmente se ha comprobado que los ganglios linfáticos están frecuentemente involucrados en este tipo de tumores y son el lugar de metástasis más común, siendo el estadio ganglionar un predictor significativo de la supervivencia cáncer específica y tasa libre de enfermedad sobre todo en estadios pT2-T4. Actualmente todos las publicaciones que han estudiado el papel de la linfadenectomía son estudios retrospectivos, por lo tanto es imposible establecer indicaciones de la extensión ni de la indicación5. Ensayos prospectivos son necesarios en este punto.

Cirugía Conservadora (Ureterectomía Segmentaria Abierta).

La cirugía conservadora en los Tumores de Vía Urinaria Superior de bajo riesgo permite llevar a cabo la conservación renal y evitar la morbilidad asociada a la cirugía radical abierta. Las indicaciones en las que se puede llevar a cabo una cirugía conservadora son6:


89

- Absolutas: insuficiencia renal o monorreno.

- Relativas: riñón contralateral funcional en caso de tumores de bajo grado. Las guías clínicas europeas establecen una serie de indicaciones del tratamiento conservador de los tumores de Vía Urinaria superior7:

- Tumor Unifocal.

- Tumor Pequeño.

- Tumor de bajo grado (citología o biopsias).

- Ausencia de signos de lesión infiltrante en la Tomografía Axial Computarizada.

- Aceptación de la necesidad de un seguimiento estrecho.

Existen distintas técnicas para llevar a cabo la cirugía conservadora. La elección de una u otra depende de las limitaciones técnicas, localización del tumor y experiencia del cirujano.

Ureteroureterostomía.

Esta técnica se indica en tumores de uréter medio y uréter proximal con indicaciones absolutas o relativas de cirugía conservadora que no son posibles su exéresis mediante cirugía endoscópica.

Dependiendo del nivel de la lesión podemos colocar al paciente en posición de flanco modificada para las lesiones de uréter proximal o en posición supina con un apoyo bajo el espacio lumbar homolateral para los tumores de uréter medio. Realizamos una incisión sobre la 12ª costilla hacia la pelvis, identificamos el uréter pasando un Vessel Loop para tenerlo referenciado. Para la localización del tumor son fundamentales las pruebas diagnósticas y la exploración manual quirúrgica. Una vez localizado el lugar del tumor se palpa y se liga el uréter a 2 cm de forma proximal y distal al tumor. Una vez ligado realizamos la sección segmentaria de dicha zona verificando que no existe tumor en los extremos. Realizamos una linfadenectomía regional. Puede ser necesario tanto la movilización del riñón para acercar el extremo proximal pero es fundamental en todos estos pasos mantener la irrigación sanguínea. Se espatulan los bordes, se introduce un catéter ureteral (normalmente se utiliza un Doble J) y se anastomosan con sutura reabsorbible 4-0 mediante 2 hemisuturas continuas. El drenaje es no aspirativo y colocado a cierto espacio del reimplante. Se ha de comprobar la estanqueidad de la sutura con unos 200 cc de solución fisiológica y se verifica en la anastomosis y en la sutura vesical.

Ureterectomía Distal y distintas opciones de ureteroneocistostomía.

Esta técnica se indica en tumores de uréter distal con indicaciones absolutas o relativas de cirugía conservadora en los que no es posible su exéresis mediante cirugía endoscópica.

El paciente se ha de colocar en posición de decúbito supino y se realiza una incisión de Gibson, Pfannenstiel o de la línea media. La sección del tramo afecto por

90


el tumor se realiza del mismo modo que se realiza en la ureteroureterostomía. Una vez realizara la ureterectomía existen distintas opciones de ureteroneocistostomía:

Ureteronecistostomía: se realiza en caso de resecciones en las que el segmento es escaso y permite el reimplante directo.

Vejiga Psoica: consiste en la fijación de la vejiga al músculo psoas. Se liberan las fijaciones en el lado opuesto vesical, se realiza una cistostomía anterior y se moviliza la vejiga hacia arriba sobre los vasos ilíacos, hasta el músculo psoas a nivel de la cresta ilíaca. Se realiza una sutura mediante puntos sueltos a nivel del psoas 4-0. La cistostomía anterior se cierra mediante una sutura reabsorbible 3-0 en dos capas.

Colgajo de Boari: si la longitud de uréter que hemos resecado no permite anastomosar con la vejiga psoica debemos realizar un colgajo de Boari. Consiste en realizar una sección de la para anterior vesical a modo de espiral o que evita la devascularización vesical. Se espátula el uréter en su cara ventral y se realiza la anastomosis al flap vesical con puntos mediante sutura continua 3-0 hasta dejar sin unir sólo 1/3 de la pared anterior. Luego se tubuliza el flap vesical sobre un catéter doble jota con sutura continua reabsorbible 3-0 comenzando en el extremo vesical y terminando en la anastomosis del uréter. Se ha de comprobar la estanqueidad8.

Ureterectomía Subtotal y Total.

Esta técnica se indica en tumores de múltiples o de gran longitud con indicaciones absolutas o relativas de cirugía conservadora en los que no es posible su exéresis mediante cirugía endoscópica. Puede ser una exéresis parcial (subtotal) o de todo el uréter (total). La posición es similar a la descrita para la ureterectomía durante la cirugía radical. Se realiza la sustitución del uréter mediante un segmento que puede ser de Ileon o colon9.

Autotrasplante Renal.

Se realiza ante la imposibilidad, en casos extremos, de sustituir el uréter, se realiza un autotrasplante del riñón hasta fosa ilíaca y una pielocistostomía.

CIRUGÍA LAPAROSCÓPICA.

El acceso laparoscópico en el carcinoma urotelial de vías altas presenta el problema de la facilidad para la diseminación de este tipo de tumores. Las primeras experiencias en este sentido comunicaron implantes intraperitoneales y en puertos de entrada tras cirugía de tumores de gran tamaño (10).

Experiencias posteriores, incluyendo un estudio prospectivo randomizado no confirman una inferioridad de la laparoscopia con respecto al resultado oncológico, y demuestran su superioridad desde el punto de vista funcional (11).

Las guías de la asociación europea de urología emiten una serie de recomendaciones con respecto a la nefroureterectomía laparoscópica (7):


91

- Evitar la apertura intraoperatoria de la vía urinaria.

- Evitar el contacto directo del instrumental con el tumor.

- Utilizar bolsa de extracción para la exteriorización de la pieza. Evitar la morcelación.

- Extraer riñón y uréter, con rodete vesical, en bloque.

- Se consideran una contraindicación para cirugía laparoscópica los tumores de gran tamaño, invasivos, o multifocales.

CIRUGÍA ENDOSCÓPICA.

Ureteroscopia: En casos muy seleccionados. Sólo si es posible la resección completa de la neoplasia y un seguimiento estricto. Recomendable utilizar ureteroscopios flexibles y láser como fuente de energía.

Acceso percutáneo: indicado en tumores de bajo grado. Especialmente aquéllos localizados en cálices inferiores, de difícil acceso mediante ureteroscopia.

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93

TRATAMIENTO qUIMIOTERáPICO E INMUNOTERáPICO LOCAL EN CIRUGÍA CONSERVADORA DE LOS TUMORES DEL TRACTO URINARIO SUPERIOR.Autores: Manuel Soto Delgado, Gema Pedrero Márquez, José Miguel Arroyo Maestre.

INTRODUCCIÓN.

Los tumores uroteliales del tracto urinario superior (TTUS) son globalmente poco frecuentes, debiendo realizarse una distinción entre los tumores uroteliales de la pelvis renal y del uréter. Los tumores uroteliales de la pelvis renal suponen aproximadamente un 10% de los tumores renales y un 5% de todos los tumores uroteliales. Los tumores de localización ureteral son mucho más infrecuentes, hasta un 25 % menos que los de la pelvis renal1.

En un 2-5% de los casos es una enfermedad bilateral, ya sea de forma sincrónica o metacrónica y se diagnostican hasta en un 4% de los tumores vesicales. En los casos en los que se demuestre carcinoma in situ vesical esta incidencia se eleva hasta un 25%. Por otra parte, hasta en un 75% de los TTUS desarrollarán en algún momento de su evolución tumores vesicales1.

Al igual que en vejiga, los TTUS se caracterizan por su naturaleza cambiante, con múltiples recidivas tanto en el tiempo, como en el espacio2.

El tratamiento estándar de los TTUS es la nefroureterectomía con escisión del manguito vesical3. En un principio, el tratamiento conservador de los TTUS estaba reservado a indicaciones imperativas como pacientes monorrenos, enfermedad bilateral del tracto urinario superior o un deterioro de la función renal. Sin embargo, las indicaciones de tratamiento conservador se han ampliado recientemente para incluir aquellos pacientes con tumores de poco volumen (< de 1 cm) y enfermedad de grado bajo no músculo invasivo, siempre que se ajusten a un estricto régimen de seguimiento4.

El tratamiento endoscópico de los tumores uroteliales del tracto superior cobró impulso después del establecimiento de la quimioterapia intravesical e inmunoterapia en la prevención de la recidiva del tumor vesical4.

En un estudio realizado por Chen y Bagley, la recurrencia local fue del 65% en los pacientes tratados endoscópicamente de tumores del tracto urinario superior, con un tiempo medio hasta la recurrencia de 9,5 meses5. Por otra parte, el policronotropismo inherente a la enfermedad urotelial llevó a la utilización cada vez más frecuente de tratamiento intracavitario adyuvante tópico6.

El hecho de que tanto el carcinoma urotelial de vejiga y del tracto urinario superior tengan la misma base molecular y biológica, puede influir en que las instilaciones con quimioterapia o inmunoterapia en carcinomas uroteliales del tracto urinario superior puede mostrar éxitos similares a los obtenidos en tumores vesicales7,8. Sin embargo, la relativa rareza de los TTUS hace difícil realizar ensayos clínicos prospectivos aleatorios para estudiar la eficacia del tratamiento tópico para prevenir las recurrencias y progresión de la enfermedad4.

94


FORMAS DE ADMINISTRACIÓN DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE TÓPICO

Se han empleado diversas técnicas para la administración tópica de la quimioterapia o inmunoterapia en las vías urinarias superiores.

El acceso más fiable para la instilación de fármacos en el tracto urinario superior es a través de un tubo de nefrostomía percutánea, particularmente cuando se usa esta vía inicialmente para el tratamiento conservador de los TTUS9. Para evitar el riesgo poco frecuente del recurrencia en el trayecto de la nefrostomía, algunos autores abogan por el uso de braquiterapia en dicho trayecto10. El tubo de nefrostomía normalmente es cerrado entre instilaciones.

Un método alternativo, sobre todo en los casos de abordaje ureteroscópico retrógrado, es creando un reflujo vesicoureteral retrógado activo o pasivo mediante la colocación de un catéter doble J e instilación de drogas en los tractos superiores colocando al paciente en posición de Trendelenburg (con o sin meatotomía ureteral). Sin embargo, la capacidad de esta última técnica para proporcionar una adecuada exposición del urotelio al agente tópico no ha sido bien establecido4. Yossepowitch y cols confirmaron que sólo el 56% de los pacientes con un catéter ureteral presentaban reflujo pasivo demostrado tras la instilación, con volúmenes casi cuatro veces superiores a los volúmenes de tratamiento normales utilizados para la terapia intravesical (media: 170 ml)11. Por lo tanto, es prudente que antes de la iniciación de la terapia se utilice material de contraste no sólo para confirmar el reflujo, sino también para establecer el volumen necesario a instilar por el cual el reflujo recorrerá todo el trayecto hasta la pelvis renal4.

Otra alternativa interesante ha sido sugerida por Patel et al, los cuales usan para la administración de fármacos en el tracto urinario superior un catéter ureteral retrógrado con una sola J que es colocada en el cáliz superior12.

Independientemente de la técnica empleada, hay que asegurarse de que la presión intrarrenal siga siendo baja, de manera tal que se evite reflujo pielovenoso y la posible absorción sistémica de fármacos potencialmente tóxicos4.

Múltiples agentes han sido investigados en los últimos años para su uso ya sea en el tratamiento primario del carcinoma in situ (CIS) del tracto urinario superior o en el tratamiento adyuvante después de la resección endoscópica de tumores que surgen en el tracto superior. Estos agentes incluyen el bacilo de Calmette-Guerin (BCG), una combinación de BCG y el interferón (IFN), tiotepa, mitomicina C (MMC), epirubicina y gemcitabina, siendo la BCG el agente que más comúnmente se utiliza13. Es importante mencionar que la relativa rareza de los TTUS hace que sea muy difícil construir futuros ensayos aleatorios que comparen la eficacia de un agente sobre otro o incluso frente a un grupo control que no recibe la terapia adyuvante4.


95

TRATAMIENTO CON BCG.

Después de que Herr publicara un trabajo en 1985 describiendo la remisión a largo plazo del CIS en la pelvis renal tratado con BCG tópico13, varios trabajos han sido publicados (tabla 1).

Estudio (año)

Pacientes, numero de uni-dades renales

tratadas

Seguimiento (meses)

Forma de admi-nistrar BCG Resultados REF

Studer (1989)

8 pacientes (10 unidades) 18-28 Nefrostomia

4 pacientes (50%) con cito-logía negativa después de un curso de trata-

miento

14

Sharpe (1993)

11 pacientes (17 unidades) 36

Retrógradamente a través de un

catéter ureteral (1 hora de instila-

ción)

8 pacientes con citología

negativa (73%) después de 36

meses

15

Yokogi (1996)

5 pacientes (8 unidades) 10-46

Nefrostomía (5) o retrógradamente a través de un ca-téter ureteral (3)

5 unidades re-nales (63%) con citología nega-tiva después de

46 meses.

16

Nishino (2000)

6 pacientes (8 unidades)

9-38Media: 22

Retrógradamen-te a través de

catéter doble jota y catéter ureteral

retrógrado

100% de uni-dades renales

(8) con citología normalizada

después de 1 o 2 instilaciones

17

Nono-ruma

(2000)

11 pacientes(11 unidades) Al menos 8

Retrógradamente a través de caté-

ter ureteral

7 pacientes (64%) con ci-

tología normal después de 1

ciclo

18

Okubo et al (2001)


18-82Mediana: 49,4

Retrógradamente a través de ca-

téter ureteral (12 unidades) y por nefrostomía (2

unidades)

9 unidades (64%) con ci-

tología normal después de 1

ciclo

19

Irie et al (2002)


8-97Media: 36

Retrógradamente a través de caté-

ter doble jota

100% (13) de unidades rena-les con citología

normalizada después de 1

ciclo

20

Miyake (2002)

16 pacientes 817 unidades)

9-90Mediana:30

Nefrostomía percutánea (5) y retrógradamente a través de caté-ter ureteral (11)

13 (81%) pacientes con

citología nega-tiva después de

30 meses

21

96


Hayashi-da (2004)


12-134Media:50,9

Nefrostomía percutánea (4)

retrógradamente por catéter doble jota (2), catéter

unijota(1), catéter ureteral (1)

100% de pa-cientes con ci-tología norma-lizada después

de 1 ciclo

22

Kojima (2006)

11 pacientes (13 unidades) 1-76

Retrógradamen-te a través de

catéter doble jota (10), ureterosto-mía cutánea (1)

9 pacientes (82%) con cito-logía negativa

después de un ciclo de 8

semanas.

23

Giannari-ni (2011)

42 unidades renales

2-237Mediana. 42

Nefrostomía per-cutánea

25 unidades renales (60%) no muestras evidencia de enfermedad.

24

Total 154 unidades renales

Después de un ciclo de trata-

miento

70,1% con cito-logía negativa.

Aunque la combinación de estos estudios es difícil, especialmente porque los pacientes fueron sometidos a diferentes técnicas de instilación y diferentes seguimientos, está claro que la instilación de BCG para el CIS de tracto superior es potencialmente eficaz. Un análisis acumulativo de todos los estudios agrupados incluyó un total de 154 unidades renales que fueron tratados de CIS en el aparato urinario superior. El número de unidades renales con citología negativa del tracto urinario superior después de 6 semanas de tratamiento fue de un 70% (108/154). A pesar de que en estos pacientes es necesario, y seguirá exigiendo, un seguimiento estricto, una tasa de respuesta completa del 70% después de un ciclo de inducción con BCG para el CIS del tracto urinario superior es aceptable, y es similar a la respuesta temprana completa obtenida con la BCG en el CIS de vejiga (70%)4.

La BCG también se ha utilizado como tratamiento adyuvante de la resección endoscópica de tumores papilares visibles por ureteroscopia (tabla 2).


97

ESTUDIO (año)

PACIEN-TES, NU-

MERO DE UNI-DADES

RENALES TRATA-

DAS

SEGUI-MIENTO

TECNICA DE

RESECCION

FORMA DE

ADMINIS-TRAR BCG

ESTA-DIO/

GRADO TUMO-

RAL

RESULTA-DOS REF*

Schoen-berg

(1991)

9 pacien-tes (9

unidades)

Media: 24 meses

o hasta

la muerte

Percutánea y ureteros-

cópica

Percutánea-mente o a

través de un caté-ter ureteral

7 Tx grado 1-22 Tx

grado 3

56% viven

libres de enferme-

dad.1 pacien-te murió

de su enferme-

dad

25

Jarret (1995)

17 pa-cientes (19 uni-dades)

9-111 me-ses Media: 55 meses

Percutánea Percutánea

4 Ta grado 1

7 Tx grado 2

6 Tx grado 3

67% libres de enferme-

dad33% re-currenciaMortali-dad rela-cionada con el

cáncer en tumores grado 3 (2 pa-

cientes, 12%)

26

Patel (1998)


3-33 mesesMedia: 33

meses

Ureteroscó-pica

Retrógra-damente a través de

catéter ure-teral (3) o

transvesical (10)

8 Ta grado 1

5 Ta grado

2

88% (15 unidades renales) libres de enfer-

medad. Recurren-cias solo en grado

2

27

Clark (1999)


1,7-75,5 meses. Me-dia: 20,5

meses

Percutánea Percutánea 15 Ta

65% (11 pacien-

tes) viven libres de enferme-

dad

28

98


Liatsikos (2001) 30 pa-

cientes

11 meses-14 años

Media: 49 meses

Percutánea Percutánea

2 T11 T2

14 gra-do 1-24 grado

3

14 vs 50% re-currieron el grupo no trata-

do (bajo

grado). Beneficio estadísti-camente signifi-cativo

solo en tumores de bajo grado.

29

Rasti-nehad (2009)

50 uni-dades

renales

55-61 meses Percutánea Percutánea

La mayoría

eran Ta o T1 grado 1

No hay diferencia estadísti-camente signifi-cativa

entre el grupo de pacientes tratado y el grupo no trata-

do.

30

Gianna-rini

(2011)

22 uni-dades

renales

2-237 meses.

Mediana: 42 meses

No indicada Percutánea Todos Ta o T1

59% de recu-

rrencia (13/22)

24

Total135 unida-des renales

La mayoría eran Ta o

T1.Mas bajo grado que alto grado

Respuesta favorable observada en pacien-

tes con tumores de bajo grado

*Referencia bibliográfica

El análisis acumulativo de todos los estudios agrupados incluye un total de 135 unidades renales que recibieron BCG adyuvante tópico después de la resección endoscópica o percutánea de ltumor. Aunque la hipótesis de que la eficacia de la BCG debería ser trasladada de los tumores de vejiga a los TTUS, los estudios en general no han demostrado un claro beneficio de la BCG tópica para los TTUS. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes tratados los tumores son de alto riesgo. Si nos fijamos en los resultados y la tasa de recurrencia después de un curso de inducción de 6 semanas con BCG, nos encontramos con que la mayoría de las recidivas y la mortalidad se producen en los pacientes con tumores de alto grado. Los resultados favorables se encuentran en las pocas series donde la mayoría de los pacientes tienen tumores de bajo grado4.


99

OTROS AGENTES USADOS COMO TRATAMIENTO ADYUVANTE

Otros agentes se han utilizado también en el tratamiento adyuvante después de la resección ureteroscópica o percutánea de los tumores papilares de la pelvis renal o el uréter, siendo el más común la mitomicina C (MMC) y una combinación de BCG más interferón (IFN) (Tabla 3).

Estudio (año)

Pacientes, numero de unidades

renales tra-tadas

Seguimiento(meses)

Drogas usadas (n)

Estadio/gra-do Resultados Ref*

Elliot (1996) 18 pacientes

3 meses-11 años

Media: 5 años

BCG (9), thiotepa

(5), MMC (5)

Todos los pacientes con estadio T1 o

menos. Todos grado 3 o menos.

Menor tasa de recurrencia en el grupo trata-do (44 vs 65%) pero el tamaño de muestra muy pequeño para

llegar a conclu-siones

31

Mar-tinez-Piñeiro (1996)

28 pacientes

2-119 me-ses.

Media: 31 meses.

BCG (9), MMC (14), thiotepa

(5), IFN (1)

3 Tx grado 325 Tx grado

1-2

Las menores ta-sas de recurren-cia con la BCG (12,5%) y MMC (14,2%), pero

sin significación estadística

32

Keely (1997)

19 pacientes 821 unida-

des)

Media: 30 meses MMC

7 grado 1/1-2

12 grado 2/3

35% de respues-ta completa

Tasa de recu-rrencia mayor en los pacientes que recibieron MMC

(42 vs 18%

33

See (2000)

12 pacientes (12 unida-

des)

4-53 meses Media: 16

meses

Adriami-cina

3 Tis% Tx grado 13 Tx grado 2 1 Tx grado 3

5 de los 7 pacientes (71%)

con tumores tratados endos-cópicamente se

mantuvo libre de enfermedad des-pués de la media

de 21 meses

34

Burns (2001)

15 pacientes (23 unida-

des)

3-44 mesesMedia: 15

mesesBCG+IFN

2 ta grado 11 Ta grado 31 T1 grado 3

19 Tis

70% de respues-ta completa, ma-yor en paciente

con carcinoma in situ (74%)

35

100


Goel (2003)

17 pacientes Media: 64 +/- 15 meses

MMC (10), epirrubici-

na (7)

Todos Ta o T1 11 bajo grado

6 alto grado

60% (9 pa-cientes) de los casos conserva la unidad renal después de una

media de 64 meses (todos los de bajo grado) El resto nefrourete-

rectomía

37

Palou (2004)

19 pacientes 3-131 me-ses

Media: 51 meses

BCG (14), MMC (5)

La mayoria grado 2-3 Multifocal

Mayor tasa de recurrencia en

el grupo tratado (60 vs 27%)

38

Katz (2007)

10 pacientes 811 unida-

des)

Mediana: 24 meses

BCG + IFN 7 Ta-T1 gra-do 2-34 Tis

80% respuesta completa

36

Total 138 pacien-tes

La mayoría bajo grado, bajo estadio

*Referencia bibliográfica

El análisis acumulativo de todos los estudios agrupados incluye un total de 138 pacientes que recibieron otros agentes adyuvantes tópicos diferentes a la BCG sola. Debido a los pocos estudios disponibles, con pequeño tamaño muestral y seguimiento a corto plazo, no se pueden establecer conclusiones sobre el beneficio de instilaciones de quimioterapia (por ejemplo, MMC) para TTUS. Algunas de estas series puntualizan la posible eficacia de la vacuna BCG más IFN en el tratamiento adyuvante, sin embargo, la mayoría de los pacientes tratados con este régimen tenía CIS sólo. Hoy día se desconoce si el tratamiento con BCG más IFN es superior a la BCG sola para el tratamiento del CIS del tracto urinario4.

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO TÓPICO

Uno de los efectos secundarios más comunes con la administración de BCG es la fiebre elevada, con una incidencia en la serie percutánea de hasta un 67%. Sin embargo, la fiebre en este contexto no siempre requiere tratamiento contra la tuberculosis. Estos pacientes generalmente son tratados con antibióticos de amplio espectro que con frecuencia causa la disminución de la fiebre 39. Otras complicaciones comunes incluyen la hematuria transitoria y los síntomas urinarios irritativos, los cuales suelen ser autolimitados, pero puede tardar meses en desaparecer15, 18. Un total de cuatro pacientes en todas las series revisadas desarrollaron una septicemia aguda secundaria a la terapia con BCG y tuvieron que interrumpir el tratamiento antes de tiempo14, 21, y sólo dos pacientes desarrollaron septicemia con desenlace fatal por la BCG26.


101

Más recientemente, dos casos de septicemia por Escherichia coli (una con desenlace fatal) han sidopublicados24.

En otra serie, tres (23%) de los pacientes también experimentaron infecciones por Cándida, y en los tres pacientes la terapia, se administró a través de un catéter transvesical27. La tuberculosis renal se encontró en dos pacientes16, 17. Cinco pacientes también progresaron a enfermedad renal terminal requiriendo hemodiálisis26. Algunos autores atribuyen a sus bajos índices de complicación a mantener a los pacientes en el hospital durante la noche tras la instilación39. Hay un trabajo en la literatura que informa sobre la aparición de anemia aplásica y muerte después de la extravasación de MMC en el tracto urinario superior32. Por tanto, es aconsejable descartar la extravasación antes de la terapia, en particular durante la instilación anterógrada percutánea.

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105

CARCINOMA UROTELIAL DE TRACTO URINARIO SUPERIOR. INDICACIONES Y OPCIONES DE TRATAMIENTO EN LOS TUMORES AVANZADOS.Autores: Juan Francisco Dominguez Molinero, Cristina Paloma Vivas Flores, Guillermo Pedrajas de Torres.

INTRODUCCIÓN.

El tumor de urotelio de vía urinaria superior (TUS) es relativamente infrecuente. Se necesita recurrir a estudios prospectivos multicéntricos de grandes series para alcanzar evidencia y conclusiones válidas sobre el tratamiento.

El TUS suele afectar a pacientes octogenarios y nonagenarios; en la población general de Estados Unidos tiene una incidencia global de 2.06 por 100.000 habitantes (1); hasta el 64 % son infiltrantes en el momento del diagnóstico (2). El comportamiento biológico del TUS difiere del tumor urotelial de vejiga. Algunas series extensas publicadas muestran supervivencia cáncer especifica del 72.6% para tumores T2 y del 40.5% para T3, sin embargo la supervivencia cáncer específica media para T4 es sólo de 6 meses (3). La extensión locoregional ocurre en el 62.6% y un 16.5% presentan metástasis a distancia (4).

El tratamiento fundamental es la nefroureterectomía, asociada a linfadenectomía en ocasiones, no obstante la recidiva tumoral postcirugía ocurre en el 27% de pacientes; afecta sobre todo a vejiga urinaria, a la vía urinaria superior contralateral y con menor frecuencia a retroperitoneo, pulmón, hueso e hígado (3).

El TUS es por tanto una enfermedad oncológicamente agresiva que requiere de un tratamiento agresivo. La indicación terapéutica es a menudo compleja pues afecta a pacientes de edad avanzada con comorbilidades asociadas, algunos con insuficiencia renal previa que se puede ver agravada por el tratamiento quirúrgico y quimioterápico.

Por todo ello es necesario establecer una indicación de tratamiento, a menudo multidisciplinar, basada en las condiciones generales y pronóstico oncológico del paciente de acuerdo a los factores de riesgo establecidos, elección adecuada de la técnica y vía de abordaje quirúrgico y tratamiento oncológico teniendo en cuenta sus posibles complicaciones. El conocimiento de las expectativas del paciente así como una adecuada información es fundamental para el planteamiento terapéutico del TUS avanzado.

VALORACION PRETRATAMIENTO DEL PACIENTE.

Factores generales:

Es evidente que la correcta selección del procedimiento terapéutico y su adaptación a la enfermedad oncológica y al paciente es compleja por lo ya referido. Seguidamente se valoran factores generales y oncológicos que deben ser tenidos en cuenta dentro de la estrategia de tratamiento.

106


La edad cronológicamente avanzada. Se ha sugerido como factor que confiere un peor pronóstico en pacientes con TUS. Amplios estudios epidemiológicos también relacionan el incremento de edad con mayor presencia de formas más invasivas y tumores de alto grado (5).Tiene un impacto negativo sobre el pronóstico del TUS avanzado y se ha relacionado con un menor tiempo de recidiva y supervivencia cáncer específica. El peor status performance también condiciona mayor riesgo quirúrgico y de complicaciones derivadas de la intervención y menor probabilidad de recibir quimioterapia adyuvante (6). Chromecki et al cuestiona la edad como un factor pronóstico independiente de supervivencia y aun cuando se admite que la edad cronológica se asocia a mayor estadio local, mayor grado tumoral, extensión linfática e infiltración linfovascular, la supervivencia podría estar más relacionada con las condiciones generales del paciente, recogidas mediante escala del Eastern Cooperative Oncology Group (Escala ECOG) (7).

Los síntomas preoperatorios son infrecuentemente valorados. La presencia de síntomas generales, relacionados con la enfermedad oncológica, como: anorexia, perdida de peso, malestar, fatiga, fiebre, sudoración nocturna o tos o síntomas locales que afectan a la calidad de vida se asocian con mayor frecuencia a estadio pT3 o mayor, a alto grado citológico, a tumores sesiles, a infiltración linfovascular y necrosis tumoral y a la presencia de extensión linfática. La valoración de los síntomas sistémicos preoperatorios pueden mejorar la capacidad predictiva pronóstica basada exclusivamente en estadiaje clínico de extensión local y afectación linfático y grado citológico (8) (9). Como ya ha sido comentado, pacientes con peor puntuación en índice ECOG presenta peor supervivencia cáncer-especifica (7) (10).

La morbilidad asociada y el riesgo quirúrgico. Berodd et al concluye que la puntuación elevada de riesgo anestésico sobre la morbilidad asociada, según la American Society of Anesthesiologists (ASA), puede tener un impacto negativo en la supervivencia cáncer especifica después de nefroureterectomía (11).

La obesidad se ha contemplado recientemente como un factor general más que se relaciona con estadío más avanzado, mayor grado y posibilidad de extensión linfática y también con peor supervivencia cáncer específica y global para un índice de masa corporal > 30 kg/m 2 (12).

La esperanza de vida (considerada como la estimación promedio de años que viviría un grupo de personas nacidas en un mismo año en una determinada comunidad) resulta con frecuencia difícil de medir, especialmente porque puede verse modificada por las morbilidades asociadas o el propio TUS invasivo, la valoración de los años de vida potencialmente perdidos o que pueden ser perdidos por el tratamiento o no, son conceptos que deberían ser tenidos en cuenta. La valoración de estos conceptos es difícil, precisando de complejos modelos matemáticos lejanos al uso clínico y que posiblemente tampoco resuelva definitivamente la toma de decisiones en un caso concreto. En la práctica clínica puede ser útil la valoración de la supervivencia a largo plazo según patologías asociadas, mediante el índice de Charlson, el análisis de la calidad de vida del paciente oncológico mediante el índice ECOG y el riesgo quirúrgico según el índice ASA. Estas determinaciones pueden ser de utilidad para la valoración objetiva y toma de decisiones en el tratamiento del TUS avanzado.


107

Factores tumorales:

Es obvio que el conocimiento exacto o probable de la extensión tumoral es esencial en el diseño de una estrategia de tratamiento en el TUS avanzado; nos permitirá establecer una mejor indicación quirúrgica, indicando o no linfadenectomía extensa retroperitoneal o permitiéndonos, el uso de quimioterapia neoadyuvante. El estadiaje clínico y la determinación de factores pronósticos no es fácil en los TUS. El estadiaje clínico se basa generalmente en la valoración en conjunto de factores tumorales pronósticos. La posibilidad de error no es baja en el TUS localizado, por lo que aún en estos estadios iniciales se recomienda nefroureterectomía, pero es aún mayor en el TUS avanzado donde puede pasar desapercibida la afectación linfática y la pérdida de oportunidad de linfadenectomía o de quimioterapia adyuvante precoz.

El diagnóstico de infiltración local se basa en la biopsia endoscópica. La valoración de posible extensión, más allá del órgano, se fundamenta en cálculos probabilísticos basados en la presencia de factores de riesgos ya que las técnicas de imagen tienen un valor muy limitado.

Estudios radiologicos:

La tomografía axial computarizada es la técnica de imagen más utilizada en el estadiaje clínico, sin embargo su fiabilidad es limitada. En algunas series publicadas la TAC puede predecir el estadio patológico TNM en el 59,5% de los pacientes pero infra estadía al 16,2% o no detecta el 24,3% de tumores, no dándose el sobreestadiaje en ningún caso (13). La capacidad de la TAC para predecir el estadio patológico oscila entre el 36% al 83% en diferentes series (14)(15)(16).

Brien et al han dado gran importancia diagnóstica y pronóstica a la presencia de hidronefrosis relacionándola con TUS musculo invasivo (hazard ratio: 12) muy por encima del valor concedido a la biopsia endoscópica o grado citológico (17). Estos datos no se corresponden con los obtenidos en otras series donde la hidronefrosis no se asocia a infiltración muscular (pT2) ni a tumor no órgano confinado (18).

Favaretto, en su análisis de factores preoperatorios, estudia las imágenes de infiltración local; el engrosamiento del tejido peritumoral o de la grasa próxima también puede ser considerado de interés en la correlación con el estadío patológico. La presencia de las imágenes de infiltración local se relaciona un mayor riesgo de infiltración local (pT2) y tumor no órgano confinado (pT3 -4 y/o N+) con una odd ratio de 3.61 y 5.39 respectivamente (18).

Un análisis global de la cuestión nos debe hacer pensar en el valor limitado de la TAC en el estadiaje TNM del TUS. La valoración de riesgo de TUS avanzado se basa en el análisis multifactorial de acuerdo, además, a otras características tumorales tales como la biopsia endoscópica, grado citológico, alcanzando entonces un valor predictivo positivo de 89% para diagnostico de TUS invasivo. Tabla 1 (17).

108


Modelo multivariante preoperatorio en la prediccion de tumor musculoinvasivo o no organo confinado.

Variable Musculo invasivo No órgano confinado

HR (95% CI) HR(95% CI)

Hidronefrosis ipsilateral 12.0(5.1-28.2) p<0.001 5.1(2.3-11.5) p<0.001

Biopsia alto grado 4.5(1.9-10.4) p<0.001 3.9 (1.8-8.7) p<0.001

Citologia positiva 2.3(0.8-7.0) p=0.172 3.1(1.0-10.0) p=0.035

Localizacion tumoral 1.7(1.0-2.8) p=0.055 1.5(0.9-2.4) p=0.133

Sexo Edad 1.3(0.6-2.9) p=0.521 (1.0-1.1) p=0.80

1.4(0.6-3.0) p=0.471.0(1.0-1-1) p=0.91

HR: Hazard ratio. Tomado de: Journal of Urology 2010; 184(1):69-73.

La localización no parece influir en el comportamiento biológico del tumor pero sí el grado y estadio (19) (20). En estudios multicéntricos el 44,2% de los TUS de pelvis renal eran pT3 frente al 24,7%de los tumores ureterales. Los TUS piélicos presentan adenopatías en el 13.1% frente al 8%de los ureterales (21). La multifocalidad se ha asociado con antecedentes de carcinoma urotelial de vejiga, con tumores de alto grado y estadío y con afectación linfática. Es considerado un factor independiente de progresión y mortalidad cáncer específica (22).

La forma o arquitectura tumorales, otro factor clínico preoperatorio que puede ser determinado por pruebas de imagen o bien por endoscopia. Tiene interés en la determinación del carácter invasivo del TUS y puede condicionar la indicación terapéutica. Así el aspecto sésil del tumor se relaciona con mayor grado de infiltración (23). La arquitectura tumoral, conjuntamente con el estadio clínico TNM y extensión linfática, puede mejorar la predicción de mortalidad por TUS invasivo (24).

Valoracion endoscopica:

La ureteroscopia biopsia es válida para diagnóstico y visión de la arquitectura tumoral pero limitada en el estadiaje del TUS invasivo si bien puede ofrecer información histopatológica. Algunas series publicadas que estudian el valor de la biopsia con resección endoscópica del TUS le conceden valor en la capacidad de predicción del grado histopatológico en un 78% pero no es adecuada para la establecer el estadío (25). Con finalidad diagnóstica muestra un valor predictivo


109

positivo de hasta el 92 % en tumores superficiales, en tumores invasivos es del 60%. Por tanto la ureteroscopia biopsia es insuficiente por sí sola en la determinación de la invasión tumoral (26). La información histopatológica, relativa a la presencia de infiltración linfovascular y/o presencia de necrosis tumoral, orienta hacia la infiltración tumoral y posible diseminación linfática , así como a la predicción de recurrencia y supervivencia (27) (28).

La exploración endoscópica de la vía urinaria superior en presencia de TUS no está exenta de riesgos: el riesgo de perforación con extravasación de células tumorales y la denudación de la mucosa ureteral puede favorecer el desarrollo de TUS multifocal (29). Lim et al sugirieron que la ureteropieloscopia puede asociarse con la migración pielo-venosa –linfática de células cancerosas (30).

Valoracion Citologica

El valor de la citología, junto al estadío TNM, se ha considerado tradicionalmente como uno de los factores más importantes en el diagnóstico y pronóstico del TUS. Es de especial interés para predecir la enfermedad localizada de la que es posiblemente invasiva y/o no órgano confinada. Sin embargo dentro del grupo de TUS invasivo pierde capacidad discriminativa. En tumores de alto grado citológico tiene una capacidad de predicción positiva del 66% para estadio T2 y del 42% para T3 (31).También el grado citológico parece relacionarse con la afectación linfática y así la incidencia de afectación nodal para TUS grado I, II y III es del 0%, 10.8% y 35.3% respectivamente (32).

Se han desarrollado nomogramas que en la práctica clínica pueden ayudar en el cálculo del riesgo de enfermedad no órgano confinada; integran la localización, grado y arquitectura tumoral. Fig. 1.

Fig 1: Nomograma de valoración de predicción de enfermedad no órgano-confinada. Tomado de Margulis V et al en J Urol 2010;184(2):453-8.

110


Riesgo demetastasis ganglionar:

Los ganglios linfáticos son el lugar de máxima incidencia de metástasis en el TUS invasivo teniendo gran relevancia pronóstica (33); sin embargo la linfadenectomía retroperitoneal es muy controvertida así como su sistemática de realización. Resulta importante el análisis de la extensión nodal de forma preoperatoria para evitar el subestadiaje y el infratatamiento. Kondo et al después de valorar 181 pacientes con TUS encuentra un 23.2% de afectación ganglionar, todos ellos en tumores invasivos, pero sólo el 10% (19 pacientes) muestran adenopatías preoperatorias mediante estudios de imagen, un 7.7% fueron detectadas en el seguimiento postcirugía. La afectación ganglionar se presenta con más frecuencia en tumores de pelvis renal y uréter medio y superior, se relaciona con el estadio para pT2, pT3 y pT4 la metástasis ganglionar afecta al 5.5%, 24.3% y 85% respectivamente; por grado citológico GI, GII, GIII afecta al 0%, 10.8% y 35% respectivamente (32).

Roscigno, sobre una revisión de 1130 pacientes con TUS sometidos a nefroureterectomía y el 49% a linfadenectomía retroperitoneal, la afectación ganglionar se presentó en el 12.4% de casos, el estudio presenta como limitación la no realización de una técnica sistemática de linfadenectomía que fue realizada a criterio de cada cirujano en cada centro (34).

Otros factores:

Diferentes artículos analizan marcadores tumorales preoperatorios y de forma similar a los tumores de vejiga se han estudiado los antígenos sanguíneos A,B,H y antígeno de Thomse- Friedenreich (35); La citometría de flujo de DNA relacionando la ploidía con el grado y estadío (36); Marcadores de proliferación celular como la fracción sintetizadora de DNA (37); anticuerpos monoclonales MIB-I/Ki67 (38), alteración en el P53 (39)entre otros. Más recientemente se ha dado importancia a la proteína C reactiva y al antígeno CYFRA 21 en su relación con el estadio y supervivencia (40) (41). Ninguno de ellos son aplicados de forma práctica y general en la clínica.

TRATAMIENTO qUIRURGICO DEL TUMOR UROTELIAL DE TRACTO URINARIO SUPERIOR INVASIVO.

El TUS se localiza con más frecuencia en pelvis renal, en una relación 3:1 con respecto al tumor ureteral (42). En estos últimos la localización más frecuente es el uréter distal. El estadio TNM es admitido como el factor pronóstico más significativo. Actualmente la mayoría de los TUS se diagnostican en estadio invasivo, T2 o superior (43).

Nefroureterectomia.

La nefroureterectomía radical con escisión vesical ipsilateral es considerado el tratamiento quirúrgico estándar en el TUS invasivo (3) (20). La mayoría de valoraciones realizadas se basan en estudios retrospectivos y no en estudios prospectivos randomizados.


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La técnica fue descrita en 1909 por Joaquín Albarran con la escisión en bloque de riñón, uréter y pastilla vesical (44). La resección incompleta de la vía urinaria ipsilateral o el abandono de muñón ureteral reduce la supervivencia libre de recurrencia y cáncer específica (45). En 1960, Culp, describe la incisión extraperitoneal subcostal con extensión abdominal siendo posible la resección, bajo visión directa, del manguito ureteral. Esta técnica ha sufrido algunas modificaciones con la incisión supracostal para una mejor exposición de los vasos renales y polo superior renal y la posición de decúbito lateral. Las incisiones se prolongan hacia la zona media abdominal. La técnica ha evolucionado hacia incisiones de menos longitud manteniendo una incisión sub o supracostal y otra incisión en hipogastrio (incisión de Gibson o Gibson ampliada o bien en la línea media). El manejo y desinserción endoscópica del uréter distal permite la realización de una sola incisión superior, evitando la incisión en hipogastrio.

La resección debe incluir la grasa perirrenal y fascia de Gerota. Johansson compara dos grupos de pacientes sometidos a resección de riñón y grasa perirrenal en plano intrafascial con otro donde la resección es extrafacial con suprarrenal ipsilateral; la supervivencia a los 5 años fue del 51% y 84% respectivamente (46). No obstante no hay estudios que confirmen estos resultados. La adrenalectomía sistemática es controvertida pudiendo estar indicada en casos de tumores localmente avanzados (47).

La nefroureterectomía laparoscópica, descrita por Clayman en 1991, (48) total o asistida por la mano y tanto por vía retroperitoneal como transperitoneal, se esta imponiendo en los últimos años. El reducido tamaño de las incisiones, el mejor control de sangrado intraoperatorio y mejor evolución postoperatoria del paciente son sus ventajas. Actualmente las indicaciones quirúrgicas de la nefroureterectomía laparoscópica son similares a la cirugía abierta (49) (50). Históricamente la mayoría de las series publicadas con procedimiento laparoscópico se refieren a TUS no invasivos o cT2. En algunos trabajos publicados, con amplias series de casos, consideran que la nefroureterectomía laparoscópica tiene su máxima indicación para tumores localizados y cT2; en tumores estadio cT3 tendría mejor indicación la cirugía abierta (51). Chung et al publica una serie de 52 pacientes TUS invasivo T3N0 y compara cirugía abierta y laparoscópica; tras un amplio seguimiento concluye que la recurrencia a los 5 años y la supervivencia cáncer especifica es similar en ambos grupos (52). Actualmente las limitaciones de la nefroureterectomía laparoscópica, desde un punto de vista técnico, se sitúan en tumores localmente avanzados y/o con presencia de adenopatías retroperitoneales. La cirugía abierta puede ofrecer mayor seguridad oncológica al ofrecer resecciones más amplias. Inicialmente se postularon, en contra del uso de la laparoscopia, la posibilidad de diseminación tumoral por neumoperitoneo y el riesgo de metástasis en el puerto laparoscópico (53) (54) (55). Actualmente se considera que la cirugía abierta y laparoscópica ofrecen resultados similares, no obstante no hay ensayos randomizados que permitan ofrecer evidencia a favor de ninguno de los procedimientos (56). Por el momento no se puede recomendar la nefroureterectomía laparoscópica como la mejor indicación quirúrgica en el TUS avanzado (57).

Numerosos son los estudios que han comparado la nefroureterectomía laparoscópica retroperitoneal y transperitoneal; no hay diferencias significativas

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entre las técnicas si bien la vía retroperitoneal permite un más rápido control del pedículo renal y mejor recuperación de la motilidad intestinal (58).

Los resultados de la nefroureterectomía laparoscópica mano-asistida, en cuanto a recidiva intravesical comparada con cirugía abierta, son controvertidos. Katmihira et al analizan una gran serie japonesa observando mayor riesgo de recurrencia intravesical con el uso de laparoscopia mano asistida (59), comparada con cirugía abierta, en contraposición a Chung que no establece diferencias (52). Las recurrencias en el puerto laparoscópico parece relacionarse más con la agresividad tumoral y estado inmunológico del paciente y no con la técnica; de cualquier modo los casos comunicados son muy aislados (60).

La nefroureterectomía laparo endoscópica con puerto único para tumores invasivos T3 asociados a linfadenectomía se muestra como una técnica segura y factible (61). Un estudio mundial que agrupa a 1076 pacientes, utilizando puerto único, presenta un riesgo de complicaciones de solo el 3% pero con un 20% de reconversiones (62).

La cirugía robotizada presenta claras ventajas sobre la laparoscopia tradicional al ofrecer una imagen tridimensional, mayor libertad de movimientos y reducción de la fatiga del cirujano. Existe poca experiencia en nefroureterectomía asistida por robot y quizás su principal ventaja técnica, comparada a la laparoscopia, consiste en la escisión de uréter distal (63);no obstante las series publicadas son muy cortas y no se pueden obtener conclusiones a largo plazo si bien sus resultados teóricamente no tienen por qué diferir de la laparoscopia convencional (64)(65).

La técnica de ablación del uréter distal también ha suscitado controversias. Básicamente la exéresis del uréter distal con manguito y segmento vesical se puede realizar por alguno de los siguientes procedimientos (66)(67)(68):

- Objetivación cistoscópica del uréter intramural y resección previa a la nefroureterectomía.

- Visualización endoscópica vesical del uréter intramural con incisión circuferencial completa con electrodo de Bugbee o asa de Collins; sin resección, ligadura o clampaje.

- Ligadura y sección del uréter proximal y posterior intususcepción ureteral y extracción transvesical.

- Grapado extravesical laparoscópico asociado a incisión circunferencial completa del uréter intramural.

- Desinserción y ligadura cistoscópica, mediante endoloop, del uréter intramural y posterior extracción laparoscópica.

Cada técnica tiene sus ventajas e inconvenientes. De cualquier modo no hay estudios prospectivos randomizados que comparen los resultados de las diferentes técnicas. La proporción de recurrencias intravesicales comunicadas, empleando diferentes procedimientos, oscila entre 6.7% al 50%. (69).


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Ureterectomia

La ureterectomía en el TUS parece mantener cierta vigencia. En estudios multicéntricos retrospectivos de Estados Unidos, la ureterectomía se realiza en el 33% de pacientes entre 1988 a 1994 y en el 40% entre 2000 a 2004. Analizando la mortalidad cáncer específica, en pacientes sometidos a ureterectomía segmentaria frente a nefroureterectomía, la hazard ratio es 1.01; en casos seleccionados puede ser una opción válida (21).

El tratamiento conservador puede ser recomendado en tumores de uréter distal y si bien se suele seleccionar para pacientes con tumores superficiales hay experiencia en tumores invasivos, fundamentalmente T2. Tienen alto nivel de recurrencias y su seguimiento es difícil y complejo. Las recurrencias se cifran en 23%-54% (42).

La resección de un segmento ureteral es más complejo por la dificultad para restituir la continuidad ureteral. Las técnicas de ureterectomía-ureterostomía de segmento proximal o medio, de ureterectomía de tercio distal con neoureterocistostomía o ureterectomía total solo tienen indicación en casos muy seleccionados en el tumor invasivo, cuando se pretende conservar la unidad renal (29).

RESULTADOS Y FACTORES PRONOSTICOS DESPUES DE NEFROURETERECTOMIA RADICAL EN TUMOR UROTELIAL AVANZADO DE VIA URINARIA SUPERIOR.

Margulius V. et al realiza un revisión de 1363 pacientes sometidos a cirugía radical, dentro de un estudio multicéntrico retrospectivo de 12 centros hospitalarios de todo el mundo. El 77% eran pacientes sometidos a nefroureterectomía abierta, el 23% a nefrectomía laparoscópica y un 43% a linfadenectomía asociada a nefroureterectomía (media de ganglios extraídos 2) siendo positivos en el 10% de los casos. Tras un seguimiento medio de 37.2 meses, la recurrencia local aislada ocurrió en 3% de pacientes; fallecieron el 37% y de ellos el 61% lo hizo por la enfermedad. El tiempo global de supervivencia fue de 24 meses y de 18.5 meses el cáncer específico. Los factores que influyeron en la supervivencia fueron el estadío, la presencia de metástasis, la infiltración linfovascular y el patrón de crecimiento (20).

Capitanio et al, en estudio multicéntrico, hace un análisis comparativo de resultados evolutivos en pacientes sometidos a cirugía laparoscópica versus abierta; no encuentra diferencias, una vez que los pacientes son estratificados por estadio, en TUS invasivo (Fig 2) (70).

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FIG 2: Diferencia en supervivencia según técnica quirúrgica, cirugía abierta vs laparoscópica, en pacientes sometidos a nefroureterectomia en estadios avanzados. Capitanio et al; European Urology 2009(56);1-9.

Globalmente y estratificando los pacientes por estadios, Hall et al observa tras un seguimiento de medio de 64 meses una supervivencia cáncer específica a los 5 años para pT2 del 72.6%, para pT3 del 40.5% y para pT4 un 0% (3).

Wu CF et al analiza el grupo de pacientes en estadio pT3 encontrando cierta heterogeneidad evolutiva. Sobre 72 pacientes pT3 con un seguimiento medio de 66.7 meses observa mejor supervivencia en pT3 de pelvis renal con infiltración de parénquima < de 5 mm que aquellos con infiltración más profunda o con infiltración grasa o periureteral (71).

Además del estadio patológico, otros factores han de ser tenidos en cuenta en el TUS avanzado. Lughezzani G et al sobre un estudio multicéntrico en Estados Unidos entre 1988-2004 de 9 centros (registro SEER) y tras valorar a 2299 pacientes (nefroureterectomía 2077 y ureterectomía 222) encuentra una peor supervivencia según avanza el estadio pT2 versus pT3 versus pT4 pero no encuentra diferencias significativas entre pT3-pT4. Lógicamente la supervivencia también se ve influida por la presencia de adenopatías independientemente del estadío (log rank test p<0.001). En pacientes pT1-2 N1-3 y pT3-4 N1-3 la supervivencia cáncer específica a los 5 años fue del 69% y 28,7% respectivamente (log rank test p=0.006). La localización no se mostró como un factor independiente de supervivencia (Hazard ratio=0.97 p=0.8) (21).

Otros estudios han mostrado diferencias evolutivas tras cirugía según el grado y la invasión vascular y linfática; estos factores se encuentran normalmente interrelacionados presentándose frecuentemente en TUS invasivos (Fig 3) (72).


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FIG 3: Supervivencia libre de metástasis en tumor de vías urinarias superior de acuerdo a sus factores pronósticos posoperatorios: Estadio(a,b), grado tumoral moderado (G2) alto grado(G3) (c), alto versos alto grado de acuerdo a más reciente clasificación de OMS (d), infiltración micro-macroscopica en pT3(e) y afectación vascular y linfática (f) (p<0.001 en Log Rank test en a,b,c,d,e,f,). Tomado de Langner et al en Mod Pathol 2006;19:272-279.

Muy pocos estudios hacen referencia a los márgenes quirúrgicos positivos. Este factor parece influir en la supervivencia en análisis univariante pero no en análisis multivariantes (73).

Yates et al ha desarrollado recientemente un nomograma para el calculo de supervivencia cáncer específica Fig 4 (74).

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Fig 4: Nomograma de predicción de supervivencia cáncer especifica post nefroureterectomía. Tomado de: Yates DR et al BJ Cancer 2012: 106(6):1083-8.

LINFADENECTOMIA

Los ganglios linfáticos loco-regionales son el lugar de metástasis más frecuente en el TUS.Tiene una significativa importancia en la valoración de la necesidad de tratamiento adyuvante, riesgo de recurrencia y supervivencia.

El “estándar” actual de la linfadenectomia en el TUS invasivo es la cirugía abierta. Las linfadenectomías “limitadas” laparoscópicas pueden no tener efecto sobre la supervivencia ya que los TUS sometidos a este tipo de técnica son frecuentemente de buen pronóstico no siendo entonces imprescindible (70) (57).

Un 30% de los pacientes con TUS avanzado presentan afectación linfática (75). Si bien la linfadenectomía, en el tumor urotelial de vejiga, esta ampliamente aceptada para la valoración de riesgo postoperatorio e incluso por tener valor terapéutico, en el TUS tiene un valor no bien definido. Su ejecución sistemática es controvertida.

Estudios multicéntricos retrospectivos muestran una alta frecuencia de afectación linfática asociada a alto grado citológico, a la presencia de carcinoma in situ y necrosis tumoral. (32)(76). Roscigno y Kondo ponen de manifiesto la necesidad de sistematización de la linfadenectomía siguiendo un esquema anatómico predeterminado por la localización y lateralidad tumoral (77) (32).


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Lughezzani, en un amplio estudio multicéntrico, establece que la supervivencia libre de cáncer a los 10 años es del 69.3% para pN0, del 65.7% en pNx y del 31.6% en pN1-3 en tumores musculo invasivos (78). Estos datos apoyan el uso de la linfadenectomía en pacientes con TUS avanzado permitiendo la indicación de quimioterapia adyuvante, más aún cuando los estudios de imagen, citología y/o biopsia no permiten con seguridad la identificación preoperatoria de pacientes con afectación ganglionar. De cualquier modo es necesario un conocimiento extenso del drenaje linfático retroperitoneal y establecer un mínimo de ganglios extraídos necesarios para un adecuado estadiaje que se pueden situar entre 8 a 13 ganglios (79). Otro factor pronóstico es la densidad de ganglios afectados, considerándose que un porcentaje <30% presenta un mejor pronóstico (80).

En referencia al efecto terapéutico Margulis encuentra afectación linfática en el 23% de pacientes con TUS sometidos a linfadenectomía. La supervivencia libre de recurrencia a los 10 años era del 25%, concluyendo que estos datos solo pueden ser explicados por cierto efecto terapéutico de la linfadenectomía (20). Brausi demostró que en los pacientes con TUS invasivo la supervivencia libre de enfermedad y cáncer especifica era superior en pacientes con linfadenectomía (81) (82). En la serie de Kondo et al encontramos que la realización de linfadenectomía, siguiendo esquemas anatómicos, es predictor de supervivencia cáncer específica en pacientes con estadiaje pT3 cuando se compara con pT2 donde habitualmente no la realiza. En el grupo de pacientes pT3-pT4 no hay diferencias estadísticas significativas entre la realización de linfadenectomía completa o incompleta aunque la supervivencia es mejor en el primer grupo. El riesgo de recurrencia es del 7% cuando la linfadenectomía es completa frente al 14% cuando es incompleta; en cambio el riesgo de metástasis en el primer grupo es del 7% frente al 6% en el segundo. Los pacientes con linfadenectomía completa recibieron quimioterapia en mayor proporción que en las resecciones incompletas (79).

MORTALIDAD POSTOPERATORIA TRAS CIRUGIA RADICAL.

Jeldres C et al publican en 2010 una revisión sobre el riesgo postoperatorio de fallecimientos a los 90 días de la nefroureterectomía. Su estudio se basa en la valoración de 6078 pacientes cuyos datos clínicos son recogidos del sistema de registro Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) de Estados Unidos entre los años 1988-2006. La edad media fue de 71 años y eran tumores avanzados (T2-T3-T4) en el 79% de los pacientes. El 4.4% de los pacientes fallecieron a los 90 días. El riesgo se incrementó con la edad, tipo de cirugía (nefroureterectomía con o sin rodete vesical), grado tumoral, estadío y afectación ganglionar. El riesgo de muerte no se relacionó con el género, lugar de tumor o año de diagnóstico. Estos riesgos pueden ser analizados en base al nomograma que desarrollan después del análisis multivariante. Las causas de muerte más frecuentes fueron la insuficiencia renal (43.8%); enfermedad cardiovascular (18.5%); enfermedad respiratoria (5.4%); enfermedad gastrointestinal (3.8%) y otras causas desconocidas (26.9%) (83).

TRATAMIENTO qUIRURGICO DE LA RECURRENCIA TUMORAL.

El TUS avanzado se puede extender por contigüidad y a distancia por vía linfática, según ya ha sido comentado (dependiendo de la lateralidad y localización tumoral) o bien por diseminación hematógena afectando a hígado pulmón y hueso (84).

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Chang et al considera imprescindible la escisión total del uréter y de un rodete vesical, si bien en pacientes obesos puede ser difícil. El lugar de recurrencia más frecuente es a nivel vesical en el 64.04 % y a nivel extravesical en el 35.96%, afectando por orden de frecuencia a pulmón, área paravesical, fosa ipsilateral e hígado. (45).

La recurrencia en vejiga se relaciona con el género femenino, la inadecuada resección de uréter intramural y uréter distal; presenta una hazard ratio, para el desarrollo de recurrencia, de 0.49, 3.53 y 1.95 respectivamente (p<0.001, p<0.001, p=0.018). La resección incompleta del uréter distal se relaciona con la afectación tumoral de este, el número de tumores mayor de 3, el estadío patológico avanzado, el aspecto tumoral infiltrante, el alto grado tumoral, el índice de masa corporal y la técnica quirúrgica. La técnica más adecuada es utilizando la incisión de Gibson extendida (tasas de fracaso de 18%); la laparotomía media, la incisión en flanco y Gibson y laparoscopia mano asistida fracasan entre 37%-43%. (45). El tratamiento de la recurrencia vesical es la resección de la lesión.

No hay estudios que sustenten la metastasectomía en el TUS avanzado. Lehmann et al hace referencia a metastasectomía en pacientes con carcinoma urotelial de 44 pacientes con un ECOG <2, solo el 20.5% eran TUS. En este estudio multicéntrico se hizo resección de metástasis únicas y múltiples pero siempre que afectaran a un solo órgano. En un 79.5% recibieron quimioterapia adyuvante. Actualmente no se dispone de estudios que determinen que factores pronósticos se relacionarían con adecuada indicación de metasectomía. La supervivencia media cáncer especifica tras resección fue de 34.4 meses con una probabilidad del 53.7% a los 2 años tras resección (85).

TRATAMIENTO ADYUVANTE.

El TUS avanzado se contemplan dos modalidades de tratamiento adyuvante; la quimioterapia y la radioterapia de forma combinada o no. En general sus resultados son limitados y solo la quimioterapia neoadyuvante parece mostrar cierto beneficio aun cuando no existe todavía un protocolo definido de uso.

Diferentes estudios muestran una tasa de recurrencia locorregional del 45%-60% a los 5 años en pacientes con TUS avanzado (86) (87).

qUIMIOTERAPIA ADYUVANTE.

La experiencia de quimioterapia adyuvante y neoadyuvante en los tumores uroteliales de vejiga (88) animó a su uso en el TUS invasivo. Los regímenes de poliquimioterapia más utilizados han sido: cisplatino, methotrexate, vinblastina (CMV); methotrexate, vinblastina, epirrubicina, cisplatino (M-VEC); gencitabina, cisplatino (GC); gencitabina-paclitaxel. En casos de insuficiencia renal se puede sustituir cisplatino por carboplatino.

El uso de la quimioterapia postcirugía en el TUS avanzado está limitado, ya que muchos pacientes desarrollarán insuficiencia renal postcirugía (89). Hellenthal NJ et al analizan retrospectivamente a 1390 pacientes sometidos a nefroureterectomía, de


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ellos el 39% eran de alto riesgo (pT3N0, pT4N0 y/o afectación ganglionar). De los pacientes de alto riesgo el 22% (121 pacientes) recibieron quimioterapia adyuvante; la media de supervivencia fue de 24 meses. No hubo diferencias globales ni de supervivencia cáncer-específica entre los que recibieron o no quimioterapia adyuvante (90). Otro estudio similar realizado sobre 46 pacientes no encontraron diferencias en la supervivencia a los 10 años recibiendo o no quimioterapia adyuvante, si bien la recurrencia fue significativamente más baja (log Rank test p<0.0001). Solo la no adyuvancia fue un factor significativamente independiente para el desarrollo de recidiva vesical (hazard ratio 6.97) (91).

Esta falta de respuesta satisfactoria y también el uso lógico de la quimioterapia, cuando el paciente presenta mejor función renal, apoyó el uso en neoadyuvancia. Algunos estudios observan que la quimioterapia en neoadyuvancia a la cirugía en TUS de alto riesgo se relaciona con una infraestadificación postoperatoria y respuesta completa del 15% (92). Youssef RF et al realiza un análisis de 313 pacientes y los divide en tres grupos: Grupo I pacientes con N+ que reciben quimioterapia neoadyuvante y adyuvante en algún caso, grupo II pacientes con N+ que no reciben tratamiento oncológico y grupo III pacientes sin afectación linfática. La supervivencia libre de enfermedad a los 5 años fue del 49%, 30% y 64% y la supervivencia cáncer especifica a los 5 años fue del 44%, 36% y 69% para los grupo I, II y III respectivamente. El análisis de supervivencia de Kaplan Meier mostró igual recurrencia y supervivencia en el grupo que recibió quimioterapia que en el grupo N0. El grupo que no recibió tratamiento oncológico tuvo más baja supervivencia libre de enfermedad y cáncer especifica (p<0.001 y p<0.001) (93).

Aún cuando los beneficios de la quimioterapia neoadyuvante a cirugía puedan existir su uso de estar equilibrado, evitando el sobretratamiento mediante el empleo de nomogramas preoperatorios que valoren el riesgo de recurrencia y/o afectación linfática y que no demoren significativamente el tratamiento quirúrgico a la vez que no conlleven mayor riesgo de complicación quirúrgica. Raiput MC et al valoraron el riesgo de complicaciones quirúrgicas tras quimioterapia neoadyuvante. Tras una demora media de 46 días para recuperación de parámetros hematológicos y del status performance del paciente sometido a quimioterapia; no encontraron diferencias en complicaciones intraoperatorias o postoperatorias (94).

RADIOTERAPIA ADYUVANTE.

La radioterapia externa sobre lecho quirúrgico y espacio retroperitoneal tiene un valor muy limitado en el TUS avanzado y no está exenta de posibles efectos adversos a nivel intestinal. Maulard Durclux et al comunican su experiencia, en 1996, sobre 26 pacientes y con TUS de alto riesgo. Después de un seguimiento de 45 meses mostraba una supervivencia global a los 5 años de 49% y libres de enfermedad el 30%; no obstante concluyen que la radioterapia adyuvante no mejora significativamente la supervivencia (95). Otras revisiones conceden cierto beneficio a la radioterapia en el control de la recurrencia locorregional. En pacientes sometido a radioterapia la recurrencia local es del 9% - 38% en oposición al 45%-65% de los no sometidos a (86) (33) (95). Estudios más recientes muestran mejora global de la supervivencia en pacientes T3/T4 con la asociación de nefroureterectomía y radioterapia (96).

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ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE RESULTADOS DE LA BASE DE DATOS MULTICÉNTRICA SOBRE NEOPLASIAS UROTELIALES DE TRACTO URINARIO SUPERIOR.Autores: Alberto Alonso Carrillo, Eugenio Carmona Campos, Juan Francisco Domínguez Molinero, Carlos Fuentes Lupiañez, Ángel Navarro Sánchez-Ortiz, Antonio Jiménez Pacheco, Elisabeth Muñoz Fernández, Ignacio Osman García, Manuel Pareja Vilchez, Javier Rico López, Javier Rodríguez Corchero, Francisco Rivera Muñoz, Manuel Soto Delgado.

INTRODUCCIÓN:

Desde la AAU se cursó petición de colaboración a todos los socios y a todas las unidades de urología de los distintos hospitales andaluces. Se recibió contestación de un total de 14 hospitales, que han aportado 631 pacientes. La población de las áreas hospitalarias que cubren los hospitales participantes supone aproximadamente el 40% de la andaluza.

HOSPITAL PACIENTES PORCENTAJE

VIRGEN DE LA VICTORIA 97 15,4

REINA SOFÍA 97 15,4

CARLOS HAYA. 93 14,7

VIRGEN DEL ROCÍO 88 13,9

SAN CECILIO 51 8,1

C H JAÉN 50 7.9

JUAN RAMON JIMENEZ 37 5,9

VIRGEN DE VALME 36 5,7

MOTRIL 23 3,6

INFANTA ELENA 21 3,3

AXARQUÍA 19 3,0

ANTEQUERA 11 1,7

H.JEREZ 8 1,3

Total 631 100,0

130


ANTECEDENTES:

En la recogida de datos se preguntaba sobre hábitos tóxicos y antecedentes patológicos que pudieran tener relación con la enfermedad.

En nuestra serie casi un 50% de pacientes eran fumadores. Sin embargo, cabe reseñar que un 44.5% de pacientes fueron diagnosticados de la enfermedad sin que concurriera el riesgo asociado al tabaquismo.

TABAQUISMO FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 281 44,5

SI 311 49,3

NO DATOS 39 6,2

TOTAL 631 100,0

Sólo un 12.2% de pacientes eran bebedores excesivos en el momento del diagnóstico.

OTROS TÓXICOS FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 447 70,8

ALCOHOL 77 12,2

HEROINA 1 0,2

EXBEBEDOR 1 0,2

NO SE CONOCE EL DATO 105 16,6

TOTAL 631 100,0


131

Prácticamente la mitad de los pacientes estaban en tratamiento por HTA.

HTA FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 305 48,3

SI 315 49,9


Total 631 100,0

El 38% de los pacientes fueron diagnosticados de una neoplasia vesical, sincrónica o metacrónica. Una asociación superior a la comunicada en las series publicadas previamente.

NEO VESICAL FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 388 61,5

SI 240 38,0


Total 631 100,0

De los que un 20.9% fueron músculo invasivos.

TNM NEO VESICAL FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 385 61,0

TA 68 10,8

T1 119 18,9

T2 35 5,5

T3 1 0,2

T4 4 0,6

CIS AISLADO 3 0,5

132


PAPILOMA UROTELIAL 1 0,2


TOTAL 631 100,0

Aunque es un dato probablemente no relacionado con la enfermedad, un 10.9% son diagnosticados en algún momento del seguimiento de una neoplasia en otra ubicación.

NEOPLASIA OTRA LOCALIZACIÓN FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 457 72,4

SI 69 10,9


TOTAL 631 100,0

CLÍNICA

Sólo el 12.7% fueron diagnosticados de forma incidental.

DCO INCIDENTAL FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 541 85,7

SI 80 12,7


Total 631 100,0

Un 24,7% fueron diagnosticados durante el seguimiento de una neoplasia vesical.

SEGUIMIENTO NEO VESICAL FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 469 74,3

SI 156 24,7


TOTAL 631 100,0


133

LOCALIZACIÓN

Los tumores son de localización preferentemente piélica y ureteral. En un 18% de casos se recogen varias localizaciones simultáneas, al tratarse de neoplasias extensas o multicéntricas.

CALICIAL Frecuencia Porcentaje

NO 505 80,0

SI 124 19,7


Total 631 100,0

PIÉLICA FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 277 43,9

SI 352 55,8


TOTAL 631 100,0

URETERAL FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 335 53,1

SI 294 46,6


TOTAL 631 100,0

134


ESTADÍO

Un 52.1% de los pacientes fueron diagnosticados de una neoplasia no superficial. En el 6,3% presentaban afectación de estructuras vecinas.

T FRECUENCIA PORCENTAJE

TA 98 15,5

T1 175 27,7

T2 122 19,3

T3 167 26,5

T4 40 6,3

ANTOPOL-GOLDMAN 2 0,3

DISPLASIA MODERADA 1 0,2

CIS AISLADO 5 0,8

DISPLASIA 1 0,2


PAPILOMA INVERTIDO 1 0,2

FIBROSARCOMA 1 0,2

TOTAL 631 100,0

Un 9.7% de los pacientes desarrollaron metástasis en algún momento del seguimiento. La localización recogida para la enfermedad metastásica es muy variable, pero predominan las ganglionares (17 casos), pulmonares (12 casos), las hepáticas (10 casos) y óseas (7 casos).

M FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 570 90,3

PULMONARES Y HEPÁTICAS 2 0,3

PULMONARES 10 1,6

GANGLIONARES 2 0,3

HEPÁTICAS Y GANGLIONARES 1 0,2


135

BRANQUIALES Y GANGLIONARES 1 0,2

GANGLIONARES 17 2,7

OSEAS 4 0,6

HEPÁTICAS 4 0,6

RETROPERITONEAL 2 0,3

HIGADO Y COLUMNA 2 0,3

SUPRARRENAL 10 0,2

HEPÁTICA Y OSEAS 1 0,2


TOTAL 631 100,0

SUPERVIVENCIA

El seguimiento medio fue de 29,93 meses, con un máximo de 182 meses.

De los pacientes que han fallecido durante el seguimiento, la mayor supervivencia registrada ha sido de 124 meses. La supervivencia media en este grupo de pacientes ha sido de 25.6 meses.

En 94 pacientes el fallecimiento se ha atribuido a la neoplasia urotelial. Lo que corresponde a un 14,9% del total de pacientes fallecidos de causa cáncer específica.

FRECUENCIA PORCENTAJE

VIVOS/CAUSA NO RELACIONADA 528 83,7

MUERTES CE 94 14,9


TOTAL 631 100,0

TRATAMIENTO

En el 95.4% de los casos se ha realizado cirugía ablativa de la neoplasia. En el 25% de los pacientes intervenidos se practicó una nefroureterectomía laparoscópica.

136


LAPAROSCOPIA FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 475 75,3

SI 152 24,1


TOTAL 631 100,0

CIRUGÍA ABIERTA FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 177 28,1

SI 450 71,3


TOTAL 631 100,0

El recurso a la desinserción endoscópica para realizar posteriormente nefrectomía se ha aplicado en el 53% de los pacientes.

Frecuencia Porcentaje

NO 288 45,6

SI 319 50,6


Total 631 100,0

En el 26% de los pacientes sometidos a desinserción endoscópica se utilizó el apoyo de un catéter ureteral para la realización de la misma.

FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 512 81,1

SI 86 13,6


TOTAL 631 100,0


137

En 40 pacientes se optó por cirugía conservadora, resección parcial ureteral en 35 y resección endoscópica/fulguración en 5.

CIRUGÍA CONSERVADORA FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 587 93,0

RESECCIÓN PARCIAL URETERAL 35 5,5

RESECCION END/FULGURACIÓN 5 0,8


TOTAL 631 100,0

Sólo a 59 pacientes, un 9,4% del total, se les asoció quimioterapia como tratamiento adyuvante o de rescate.

QUIMIOTERAPIA FRECUENCIA PORCENTAJE

NO 464 73,5

SI 59 9,4


TOTAL 631 100,0

CURVAS DE SUPERVIVENCIA

Se han realizado las curvas de supervivencia en relación con algunas de las variables. Los resultados obtenidos hay que tomarlos con precaución, ya que se han tenido en cuenta sólo variables independientes. Posteriormente se realizará un estudio multivariante, para el que es necesario ampliar los datos obtenidos en la serie.

En relación con el consumo de tabaco se observa, en contra de lo esperable, una mejor curva de supervivencia en los fumadores. Sin embargo no existe diferencia estadísticamente significativa.

CHI-CUADRADO GL SIG.

LOG RANK (MANTEL-COX) 7,114 3 0,068

BRESLOW (GENERALIZED WILCOXON) 4,758 3 0,190

TARONE-WARE 6,156 3 0,104

138


Existe una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia según el estadío tumoral de la neoplasia de TUS al diagnóstico.

La asociación de quimioterapia supone una menor supervivencia, probablemente relacionada con la situación más avanzada del tumor.

El diagnóstico durante el seguimiento de una neoplasia vesical no supone una menor supervivencia

neoplasias de tracto urinario superior. · el patrón de extensión puede ser por invasión directa...

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