Inmunología de transplantes

Dra. Cecilia Sepúlveda C.2 mayo 2001

Definiciones básicas

• Transplante: proceso de tomar cél, tejidos u órganos (el Tx o injerto) de un individuo y colocarlos en otro diferente (generalmente)

• Donante: individuo del cual proviene el Tx• Receptor: individuo que recibe el Tx• Tx ortotópico: ubicación anatómica normal• Tx heterotópico: ubicación diferente• Procuramiento: proceso obtención órganos

Inmunología de Transplantes

• RI del receptor a los tejidos del donantees una limitante mayor al éxito de los Tx

• Fracaso Tx de piel de donantes no relacionados a receptores quemados, en 1-2 semanas----> necrosis del Tx

• Modelos experimentales: Falla del Tx se debe a reacción inflamatoria que se denomina rechazo

Estudios de Medawar: Tx piel en modelos animales

• Rechazo es una forma de inmunidad adaptativa

• Primer Tx piel de cepa A a cepa B: rechazo en 7-10 días: RI primaria

• Segundo Tx: rechazo en 2-3 días. RI secundaria= memoria inmunológica

• Nuevo Tx de otro donante, nuevo primer rechazo= RI específica

Estudios de Medawar: Tx piel en modelos animales

• Capacidad de montar segundo rechazo puede ser transferida adoptivamente: linfocitos de cepa A previamente transplantada a cepa A naîve

Respuesta inmune a aloinjerto

• RI a aloAg es tanto humoral como celular. En general más importante la RI celular

• ¿Qué Ag de Tx estimulan la alorreactividad?

• ¿Qué tipos de linfocitos responden?• ¿Porqué los individuos reaccionan tan

fuertemente a los aloAg?

Vocabulario básico • Tx autólogo o autotransplante• Tx singeneico: entre individuos

genéticamente idénticos o singeneicos• Tx alogeneico o alotransplante: entre

individuos de la misma especie genéticamente diferentes

• Tx xenogeneico o xenotransplante: entre inidivicuos de especies diferentes

• Aloantígenos: moléculas aloTx reconocidas como extrañas. XenoAg

Vocabulario básico

• Aloantígenos: moléculas aloTx reconocidas como extrañas

• Xenoantígenos: moléculas de los xenoTx reconocidas como extrañas

• Linfocitos y Ac que reconocen a los aloantígenos= alorreactivos

• Linfocitos y Ac que reconocen los xenoantígenos= xenorreactivos

Inmunología del Tx alogeneico

• Es muy intensa• Tanto celular como humoral• Bases moleculares: reconocimiento del Tx

como propio o extraño está determinado por genes MHC

• Genes MHC se expresan codominantemente y son polimórficos

Inmunología del Tx alogeneico

• Cél u órganos transplantados entre individuos de una misma cepa pura nunca se rechazan

• Cél u órganos transplantados entre individuos de diferentes cepas puras casi siempre son rechazados

• La descendencia de dos cepas puras diferentes nunca rechaza Tx parentales, pero padres rechazan los de hijos mezclas

¿Qué ocurre en el transplante?

• Los transplantes expresan las mol MHC del donante: 2 vías de reconocimiento Ag

• Presentación directa: reconocimiento mol MHC intactas del donante mostradas por las CPA del donante

• Presentación indirecta: hay procesamiento proteínas MHC del donante por las CPA del receptor y presentación con sus MHC

Presentación directa dealoantígenos

• El reconocimiento directo de mol MHC extrañas ocurre por reacción cruzada de un TCR que fue seleccionado para reconocer un MHC propio más un péptido extraño

• MHC alogeneico con péptido unido puede imitar el determinante formado por un MHC propio más un péptido extraño

• Mol MHC expresadas en mbs normalmente tiene péptidos unidos. Hay evidencias experimentales que esto ocurre

Presentación indirecta del aloantígeno

• MHC alogeneicas son reconocidas como Agproteicos extraños convencionales

• Son procesadas y presentadas igual que, por ej., Ag proteicos microbianos.

• Son procesadas por CPA del receptor vía vesículas endosómicas y presentados por MHC clase II a cél CD4+. También vía MHC clase I a cél CD8+

• Cada MHC --> múltiples péptidos, cada uno reconocido por diferentes cél T

Mecanismos efectores del rechazo de aloTx

• Participan cél TCD4+, TCD8+ y Ac• Por razones históricas, rechazo se clasifica

sobre base histopatología y curso temporal• Rechazo hiperagudo• Rechazo agudo • Rechazo crónico

Rechazo hiperagudo

• Se caracteriza por hemorragia y oclusión trombótica circulación Tx en min/horas de las anastomosis doanate/receptor

• Mediado por Ac preexistentes en la circulación del receptor que se unen a Agendotelio donante

• Unión del Ac al endotelio activa el C---> daño endotelial, inflamación y trombosis

Rechazo agudo

• Proceso de injuria vascular y parénquima, mediado por cél T, macrófagos y Ac

• Usualmente después de primera semana• Rol principal cél T CD4+ y CD8+ activadas

---> lisis directa o por citoquinas que reclutan y activan cél inflamatorias

Rechazo crónico

• Se caracteriza por fibrosis con pérdida de la estructura normal del órgano o tejido, en un período de tiempo más prolongado, generalmente 6 meses-1 año después

• Patogénesis se conoce poco: proliferación cél musculares íntima=arterioesclerosis acelerada o de injerto

• ¿Forma especializada de DTH?

Rechazo crónico

• ¿Forma especializada de DTH?: linfocitos activados por aloAg de pared vascular inducen a macrófagos a secretar factores crecimiento músculo liso

• ¿Cicatrización post-necrosis del rechazo agudo?. Macrófagos activados secretan factores de crecimiento como PDGF-> proliferación fibroblastos y síntesis colágeno

Prevención y tratamiento rechazo

• SI competente del receptor---> alguna forma de rechazo

• Estrategias para evitar o retardar el rechazo: inmunosupresores y mayor compatibilidad posible: minimizar la intensidad de la reacción alogeneica

Prevención y tratamiento rechazo

• Inmunosupresión.: mejor método para prevenir y manejar rechazo

• Drogas que inhiben o lisan las cél T: ciclosporina, FK-506, rapamicina, mofetil micofenolato, anti_CD3, anti-CD25, anti-Rc IL-2

• Drogas antiinflamatorias: corticosteroides

Prevención y tratamiento rechazo

• Dramática mejoría sobrevida Tx. Previo a uso ciclosporina tasa sobrevida a un año donante-cadáver era 50-60%, vs 90% con donante vivo relacionado. Ahora 90%

• Inmunosupresión aumenta susceptibilidad a infecciones virales y Tu asociados a virus

Reducción inmunogenicidad

• Mejor compatibilidad por selección donante-receptor

• Compatibilidad grupos sanguíneo ABO• Búsqueda de Ac preformados=cross-

matching• Tipificación HLA= mayor número de alelos

iguales--> mejor sobrevida, especialmente HLA-A, B y DR (6 alelos)

Inducción de tolerancia o supresión donante-específica

• Rechazo puede prevenirse haciendo receptor tolerante a los aloAg del Tx

• Experimentalmente animales neonatales toleran Tx de por vida

• Pacientes transfundidos con leucocitos alogeneicos: menor incidencia rechazo

• Bloqueo señales coestimuladoras

Facilitado por la Universidad de Chile