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TRASPLANTES

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TRASPLANTES

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INTRODUCCION

La fibrosis quística (FQ) es laenfermedad hereditaria letal másfrecuente en la raza caucásica. Aunquepuede afectar a diversos órganos, laprincipal causa de mortalidad es laafección pulmonar, provocada por laproducción de moco espeso que obstruyelas vías aéreas facilitando la infección y laproducción de bronquiectasiasdiseminadas. Aunque en el momentoactual se están consiguiendo mejoresresultados en el manejo de estaenfermedad, en los estadíos másavanzados el trasplante pulmonar es elúnico tratamiento.

OBJETIVO

Proporcionar una muestra del manejoterapéutico de un paciente después de untrasplante de pulmón basado en nuestra

experiencia.

METODOLOGIA

– Obtener e interpretar los datos de lahistoria clínica del paciente.

– Identificar los problemas potencialesque se pueden producir en el enfermosometido a trasplante de pulmón.

– Conocer los medicamentos quehabitualmente se utilizan en un trasplantede pulmón. Y especialmente aquellos querequieren monitorización farmacocinética.

– Conocer las especialesconsideraciones farmacocinéticas yfarmacológicas en pacientes con fibrosisquística, y cómo afectan a la dosificación delos fármacos.

– Recomendar soluciones y proponeralternativas a los problemas planteados.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

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MANEJO TERAPEUTICO Y COMPLICACIONES DEL PACIENTE TRASPLANTADO DE PULMON

AUMENTE RUBIO, M.a D., LAMA MARTINEZ, R.

Coordinadora: AUMENTE RUBIO, M.a D.Hospital Universitario Reina Sofía

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GROOT, R., y SMITH, A. «Antibiotic Pharmacokineticsin Cystic Fibrosis. Differences and ClinicalSignificance». Clinical Pharmacokinetics, 1987; 13:228-253.

KANJ, S.S.; TAPSON, V.; DAVIS, D.; MADDEN, J., yBROWNING, I. «Infections in Patients with CysticFibrosis Following Lung Transplantation». Chest,1997; 112(4): 924-930.

KEENAN, R.J.; KONISHI, H.; HAWAI, A.; PARADIS,L.; NUNLEY, D.R.; IACONO, A.T.; HARDESTY,R.J.; WEYANT, R.J., y GRIFFITH, B.P. «ClinicalTrial of tracrolimus versus cycosporine in lungtransplantation». Ann Thorac Surg, 1995; 60: 580-585.

KOTLOFF, R.M., y ZUCKERMAN, J.B. «LungTransplantion for Cystic Fibrosis. SpecialConsiderations». Chest, 1996; 109(3): 787-797.

LORBERBOYM, M.; BRONSTER, D.J.; LIDOV, M. yPANDIT, N. «Reversible Cerebral PerfusionAbnormalities Associated with CyclosporineTherapy in Orthopic Liver Transplantation». J NuclMed, 1996; 37(3): 467-469.

MIDTHUM, D.E; McDOUGALL, J.C.; PETERS, S.G., ySCOOT, J.P. «Medical Management andComplications in the Lung Transplant Recipient».Mayo Clin Proc, 1997; 72: 175-184.

MILLER, L.W. «Cyclosporine-Associated Neurotoxicity.The Need for a Better Guide for ImmunosuppresiveTherapy». Circulation, 1996; 94(6): 1209-1211.

TODD, T.R.J. «Early Postoperative ManagementFollowing Lung Transplantion». Clinics in ChestMedicine, 1990; 11(2): 259-267.

TRULOCK, E.P. et al. «Lung Trasplantion». Am J RespirCrit Care Med, 1997; 155: 489-818.

CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Antecedentes

Paciente mujer, de 19 años,diagnosticada de fibrosis quística cuandotenía 15 años. Varios ingresoshospitalarios por sobreinfeccionesrespiratorias con colonización bronquialpor Pseudomonas aeruginosamultirresistente, Ps. fluorescens yCandida Sp., y bronquiectasias quísticas

diseminadas en ambos pulmones. Ensituación de oxigenoterapia crónica porinsuficiencia respiratoria, presentó en losúltimos meses deterioro progresivo de suestado clínico y funcional, siendosometida el 15 de diciembre de 1997 a untrasplante bipulmonar secuencial.

La enferma permaneció en la Unidadde Cuidados Intensivos 7 días siendoextubada a las 63 horas y fue dada dealta a los 23 días del trasplante. El manejopostoperatorio se enfoca hacia elmantenimiento de la ventilación, el manejode fluidos y hemodinamia, el manejo de lainmunosupresión, la detección tempranadel rechazo, y la prevención o tratamientode la infección.

Manejo postrasplante: complicacionesy evolución

Inmunosupresión: En el intraoperatoriose le administró un bolus de 500 mg demetilprednisolona antes de la reperfusiónde cada pulmón trasplantado, siguiendo enel postrasplante con metilprednisolona 125mg/8 h, al día siguiente cada 12 h y luegocada 24, sustituyéndose al cuarto día pordeflazacort 1,5 mg/kg/d, dosis que sereduce hasta 0,75 mg/kg/d en el tercermes. Además de los corticoides el régimeninmunosupresor comenzó con ciclosporina(CsA) 50 mg IV en infusión continua(alcanzado un nivel de 146 ng/ml ensangre, Inmunoensayo de FluorescenciaPolarizada) presentando crisis convulsivasgeneralizadas con escasa respuesta aldiazepam y a la fenitoína. Se le administrótiopental IV y se le retiró la CsA,sustituyéndola por tacrolimus,permaneciendo sin síntomas de

Manual de Farmacia Hospitalaria

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neurotoxicidad desde entonces.En la figura I, se representa la dosis

total diaria de tacrolimus y los niveles quese alcanzaron tras cada dosis. La dosisinicial fue de 0,1 mg/kg/d oral,incrementándose progresivamente hastaalcanzar concentraciones terapéuticas ensangre (10-15 ng/ml, Abbott IMxtacrolimus II) a dosis de 0,3 mg/kg/d.

A los 10 días comenzó con azatioprina2 mg/kg/d manteniendo la inmunosupresióndesde este momento con la triple terapia:deflazacort, tacrolimus y azatioprina.

La Profilaxis antimicrobiana se realizahabitualmente en base a los cultivos previosde recepor y donante, si los hubiera. Enausencia de orientación se comienza conceftazidima y clindamicina, hasta la llegadade los cultivos del aspirado bronquial (BAS)del donante y receptor realizados durante elacto quirúrgico del trasplante, modificandola antibioterapia si fuera preciso.

Antes del trasplante la pacientepresentaba cultivos de esputo positivos aPs Fluorescens (sensible a ceftazidima ytobramicina), Ps Aeruginosamultirresistente (únicamente sensible atobramicina) y Candida Sp. Por lo que laprofilaxis antimicrobiana comenzó conceftazidima 2 g IV/8 h, tobramicina 200mg IV/12 h y clindamicina 600 mg IV/6 h,10 días. A las 48 horas se dispone decultivo de BAS del donante constaphylococus aureus y un hongolevaduriforme y BAS del receptor conAlcaligenes xiloxidans y Corinebacteriumviolaceum sensibles asulfametoxazol/trimetoprim adicionandopor tanto este antibiótico a la profilaxismicrobiana.

El cotrimoxazol se inicia por vía IV auna dosis de 800/160 mg/8 h, 10 días,cambiando a vía oral cada 12 h yreduciendo la dosis a los 14 días para

Trasplantes

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Figura IREPRESENTACIÓN DE LA DOSIS TOTAL DIARIA DE TACROLIMUS

Y LOS NIVELES MÍNIMOS ALCANZADOS EN SANGRE TRAS CADA DOSIS

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DOSIS Y NIVEL

DOSIS (mg/d) NIVEL (ng/ml)

DIAS POSTRASPLANTE

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administrarlo sólo tres veces por semanacomo profilaxis contra la pneumonía porPneumocystis carinii.

La paciente recibe además desde elprincipio aerosolización con colimicina1.000.000 UI/12 h, tratamiento que seutiliza de forma sistemática en todos lospacientes infectados con bacterias gram (-) multirresistentes.

En la profilaxis de la infección porhongos (Candida Albicans y Aspergillus) seutilizó fluconazol IV 400 mg/24 h durante10 días, cambiando a 200 mg/12 vía oral,y aerosolización con anfotericina B 5 mg/8h.

Los tratamientos con aerosoles(colimicina y anfotericina B) se continúanhasta que tres cultivos de esputosconsecutivos den resultados negativos.

La Profilaxis antivírica depende de laserología del donante y receptor. En estecaso el donante es CMV –sero(-) y elreceptor es CMV –sero(+). Por lo que secomienza profilaxis con ganciclovir 200 mgIV/12 h (5 mg/kg/12 h), 2 semanas,seguido luego por ganciclovir oral 1g/8 h.Además, recibe profilaxis congammaglobulina anti-CMV 125mg/kg/semanal, durante siete semanasconsecutivas, y aciclovir oral 200 mg/12 h,como profilaxis del virus Herpes simple.

Otros fármacos: La paciente requiriósoporte inotrópico, dopamina y adrenalina,y diuréticos. Pero además, como todos losenfermos trasplantados de pulmón recibiótratamiento con N-acetilcisteína y aerosolesde salbutamol.

CUESTIONES

– En caso de toxicidad por CsA, ¿cuáles la mejor alternativa terapéutica? ¿Qué

ventajas e inconvenientes presenta eltacrolimus frente a la CsA?

– Comenta la profilaxis bacteriana.– Comenta la profilaxis frente al CMV.

DISCUSION

El régimen inmunosupresor óptimo sedesconoce. El único ensayo clínicocontrolado con asignación aleatoria quecompara la eficacia del tacrolimus vesusCsA como inmunosupresor primario tras untrasplante de pulmón, no halló diferenciassignificativas en la incidencia y prevalenciade rechazo agudo entre ambos grupos. Sinembargo, la prevalencia de bronquiolitisobliterante (manifestación histológica derechazo crónico) fue significativamente másbaja en el grupo de tacrolimus (22% frentea 38%). Esto quizás contribuya a una mejorsupervivencia (aunque sin diferenciassignificativas) en este grupo, ya que labronquiolitis obliterante es la mayorcomplicación a largo plazo después deltrasplante. Un análisis retrospectivoposterior con mayor número de pacientessí demostró mejor supervivencia al año ylos dos años en el grupo de tacrolimus.

En nuestro caso el tacrolimus no seutilizó como inmunosupresor primario sinocomo rescate debido a neurotoxicidad porCsA. Otros pacientes al igual que estecaso se han cambiado a tacrolimus sinvolver a tener síntomas neurológicos apesar de que la neurotoxicidad es másfrecuente que con CsA.

La neurotoxicidad inducida por CsA nose relaciona ni con la dosis ni con suconcentración en sangre, presentándosecomo en este caso en pacientes conniveles normales. Su incidencia es de un10% a un 25% siendo mayor en el

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postrasplante inmediato. Se presentanormalmente como alteración del estadomental y convulsiones, pero también sehan descrito, ceguera, visión borrosa,déficit sensorial y motor, cuadriparesias,coma, ataxia, espasticidad, psicosis, dolorde cabeza e incontinencia. La etiología sedesconoce, en principio se pensó que sedebía a un proceso de desmielinización,pero se rechazó a la luz de diversosinformes patológicos. Posteriormente seha sugerido que la neurotoxicidad inducidapor CsA puede estar mediada por laliberación de endotelina, un neuropéptidocon potente acción vasoconstrictora, queprovocaría vasoconstricción focal dandolugar a isquemia moderada y reversible.Alternativamente se ha sugerido que laCsA puede producir vasoconstriccióncerebral por alterar el balance entreprostaciclina y tromboxano A2.

Entre los factores que puedenpredisponer a neurotoxicidad por CsA seencuentran la hipocolesterolemia y lahipomagnesemia. La CsA es un fármacolipofílico, que se une en un 55% a un60% a las lipoproteínas y sólo un 10% eslibre. Niveles bajos de colesterol puedenincrementar el porcentaje de fármacolibre, favoreciendo su paso a través de labarrera hematoencefálica y su captaciónpor el cerebro. La hipomagnesemia se haasociado con convulsiones en pacientesque reciben CsA. El tratamiento con Mgpuede mejorar los síntomas y prevenir larecurrencia de convulsiones sin necesidadde usar fármacos antiepilépticos.

Aunque es necesario la realización demás estudios para que el tacrolimus puedadesplazar a la CsA como inmunosupresorprimario en el trasplante de pulmón, locierto es que representa una clara

alternativa a la CsA como terapia derescate en rechazo agudocorticorresistente y/o toxicidad por CsA.

Al igual que la CsA el tacrolimuspresenta una gran variabilidadfarmacocinética por lo que lamonitorización de su concentración ensangre es fundamental para unadosificación adecuada. La figura 1 es unamuestra de la variabilidad intraindividualque exige cambios continuos de dosis paramantener niveles terapéuticos. Uno de losaspectos a resaltar en los enfermos de FQes que usualmente precisan dosis másaltas de la mayoría de los fármacos,posiblemente debido a más pobreabsorción, mayor volumen de distribucióny más rápido aclaramiento. La dosis actualde tacrolimus es de 0,5 mg/kg/d, siendo0,15 mg/kg/d la dosis inicial descrita en laliteratura.

La presencia de infección crónica delas vías aéreas distingue la fibrosisquística de otras enfermedades de pulmónen las que se realiza trasplante. Dado queel pulmón trasplantado, además de ser ladiana de la mayor parte de lascomplicaciones (rechazo, respuesta alimplante, estenosis bronquial, etc.) estambién el lugar de la infección en un90% de los casos, se hace necesariosiempre la profilaxis frente a cualquierbacteria, virus y hongo detectado, inclusoen pacientes asintomáticos, ya que unainfección respiratoria comprometeríadefinitivamente la vida del enfermo.

La neumonía bacteriana es la infecciónmás frecuente después del trasplante depulmón. Bacterias gram(-) y entre estasPs aeruginosa son los aislados másfrecuentes. El tratamiento se debe basaren cultivos y resultados de

Trasplantes

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susceptibilidad de los especímenesaislados. Pero hasta disponer de estosdatos, la terapia empírica debe iniciarsecon antibióticos de amplio espectroactivos contra bacterias gram(-),incluyendo Ps aeruginosa, comoceftazidima. Cobertura anaerobia, comoclindamicina, se suele añadir en algunosregímenes, especialmente en el períodopostrasplante inmediato cuando elaspirado del donante puede ser la causade la neumonía.

La profilaxis anti-CMV depende de laserología donante y receptor. Aunque nohay consenso en la profilaxis más eficaz,casi todos los centros coinciden enadministrar ganciclovir IV en todos lospacientes, y además en los que son delalto riesgo donante (+)/receptor(-) asociargammaglobulina anti-CMV.

Pero además de la serología hay quedistinguir entre infección por CMV yenfermedad, porque no todos lospacientes con infección desarrollan laenfermedad. En caso de disponer debuenos métodos de diagnóstico como laPCR (Polimerase Change Reaction),ensayo capaz de demostrar entre 2-7 díasantes de los síntomas la evidencia deviremia, se debe tratar sólo los pacientescon infección. La ventaja sobre laprofilaxis universal es el menor número depacientes en tratamiento y durante menostiempo, por lo que decrece el costo, latoxicidad relacionada con el fármaco y laevolución de cepas resistentes al CMV.

Finalmente, los pacientes sometidos a

trasplante bipulmonar son muy inestableslas primeras 24 horas requiriendo soporteinotrópico (dopamina y adrenalina) paramantener una perfusión sistémicaadecuada, y además presentan una mayorpredisposición a las infecciones. Entre losmotivos está el deterioro del clearancemucociliar, la depresión del reflejo de latos por denervación del pulmón, el dañode la barrera mecánica por anastomosisbronquial, el drenaje linfático interrumpidoy la inmunosupresión. Aerosoles consalbutamol se administran para favorecerel clearance mucociliar. En caso de FQ, sepuede presentar un cuadro de obstrucciónintestinal similar al íleo meconial, que sepuede evitar manteniendo una correctahidratación, alimentación por sonda lomás precoz posible, suplementoenzimático correcto y tratamiento con N-acetilcisteína, que, además actúa comoantioxidante, barredor de los radicaleslibres.

El trasplante pulmonar es un excelentetratamiento para pacientes con FQ enestadío avanzado, a los que puedeproporcionar una vida activa sinrestricciones. Complicaciones comoinfección, rechazo y bronquiolitis obliterantecontinúan siendo los mayores problemas enel período postrasplante inmediato. Elfarmacéutico clínico debe ser consciente deque el conocimiento de la patogénesissubyacente puede ser muy útil para eldesarrollo de estrategias terapéuticasadecuadas a cada paciente.

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INTRODUCCION

El trasplante renal de cadáver haevolucionado considerablemente en losúltimos treinta años, hasta el punto deconseguir una supervivencia superior a unaño del 90% de los pacientes y de losinjertos. Sin embargo, el éxito y la eficaciade estos trasplantes todavía dependen engran medida del rechazo agudo del injerto.

El rechazo agudo es una respuestainmune primaria (celular) que sueledesarrollarse antes de los tres primerosmeses postrasplante. Transcurrido esteperiodo, si aparece rechazo esfundamentalmente crónico (humoral), y supronóstico es peor cuanto más tardía essu aparición. El rechazo agudo es laprincipal causa de la pérdida del injerto yparece aumentar el riesgo de rechazocrónico.

La incidencia del rechazo agudo estárelacionada con la eficacia de la terapiainmunosupresora utilizada. El objetivo delos tratamientos inmunosupresores es

prevenir o revertir los episodios de rechazomediante la combinación de fármacos queactúan por distintos mecanismos deacción. Con esta terapia combinada seconsigue inhibir la respuesta inmune delpaciente de forma parcial, manteniendouna cierta capacidad de respuesta paraminimizar la aparición de efectos adversos,como infecciones por microorganismosoportunistas, cáncer o daño vasculargeneralizado, las cuales constituyen lasprincipales causas de muerte durante elprimer año postrasplante.

OBJETIVO

Describir y evaluar la terapiainmunosupresora en el trasplante renal,así como la profilaxis y el tratamiento delas complicaciones infecciosas ycardiovasculares derivadas de lautilización de fármacos inmunosupresores.

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FARMACOTERAPIA POSTRASPLANTE: TRATAMIENTOINMUNOSUPRESOR Y DE OTRAS COMPLICACIONES

CUELLAR MONREAL, M.J., MONSERRAT PRATS, V.

Coordinador: LOPEZ BRIZ, E.Hospital Universitari La Fe (Valencia)

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METODOLOGIA

– Revisar el tratamientoinmunosupresor en trasplante renal.

– Acceso a la historia clínica delpaciente.

– Elaborar el perfil farmacoterapéuticodel paciente.

– Valorar los parámetros analíticos.– Evaluar el tratamiento

inmunosupresor.– Identificar las complicaciones y

efectos adversos. Tratamiento.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

CHICANO, P.V.; MONTE, E., y GARCIA, J.«Ganciclovir oral en la profilaxis de la infección porcitomegalovirus en pacientes sometidos atrasplante renal», Farm Clin, 1996; 13: 617-23.

FULTON, B., y MARKHAM, A. «MycophenolateMofetil. A review of its pharmacodynamic andpharmacokinetic properties and clinical efficacy inrenal transplantation», Drugs, 1996; 51: 278-298.

MATESANZ, R., y MIRANDA, B., editores. Trasplanterenal: Algunos aspectos prácticos, Grupo AulaMédica, Madrid, 1994.

MORALES, J.M., y ANDRES, A. «Trasplante renal».En: CUERVAS-MONS, V., y DEL CASTILLO-OLIVARES, J.L., editores. Introducción altrasplante de órganos y tejidos, Ela, Madrid, 1994,pp. 199-253.

JORDAN, M.L.; NARAGHI, R.; SHAPIRO, R.; SMITH, D.;VIVAS, C.A.; SCANTLEBURY, V.P., et al.«Tacrolimus rescue therapy for renal allograftrejection. Five-year experience», Transplantation,1997; 63: 223-228.

SUTHANTHIRAN, M., y STROM, T.B. «Renaltransplantation», N Engl J Med, 1994; 331: 365-376.

WINKLER, M., y CHRISTIANS, U. «A risk-benefitassessment of tacrolimus in transplantation», DrugSafety, 1995; 12: 348-357.

CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Mujer de 34 años, 75 kg de peso, conantecedentes de hipertensión arterial(HTA) e infecciones urinarias,diagnosticada en 1987 de insuficienciarenal crónica (IRC) secundaria apielonefritis crónica, en programa dehemodiálisis desde junio del 96. Sesomete a trasplante renal en marzo del97: recibe aloinjerto procedente decadáver de 22 años. Donantecitomegalovirus (CMV) +, A +; receptorCMV -, A -, por lo que se le administrainmunoglobulina anti Rh(D).

Días 1-4 postrasplante (PTR): post-operatorio sin complicaciones. La pacientepresenta buena diuresis, aunque contendencia a la hipertensión. Creatininasérica (Cr): 1,4 mg/dl.

Tratamiento. Inmunosupresores:metilprednisolona/prednisona (15 mg/12h), azatioprina (75 mg/24 h) y ciclosporina(CyA) (300 mg/12 h). Profilaxisantiinfecciosa: cefotaxima, cotrimoxazol,inmunoglobulinas inespecíficas yganciclovir IV/oral. Otros: dopamina,ranitidina, furosemida, seroalbúmina ynifedipino. La dosis de CyA se ajustó entodo momento en función de los nivelesen sangre total determinados medianteinmunofluorescencia polarizada.

Día 5: La paciente sufre anuria deinstauración brusca (diuresis en 24horas: 120 ml). Cr: 9,6 mg/dl. Ecografía-doppler normal. Ante la sospecha derechazo agudo se administran 500 mgde metilprednisolona. El informe deanatomía patológica confirma rechazomoderado-alto, con afectación vascular.CyA: 228 ng/ml.

Días 6-10: Se inicia tratamiento conmuromonab CD3 y se reanuda lahemodiálisis (3 sesiones), recuperando la

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diuresis el día 10 PTR (Cr: 2,6 mg/dl). Eldía 8 PTR, la paciente presentaleucopenia, por lo que se decidesuspender la azatioprina e iniciar pauta de1g/12 h de micofenolato mofetilo (MMF).Las cifras de leucocitos se normalizan alos dos días.

Día 16-20: El hemograma muestra unnuevo descenso de la cifra de leucocitos,acompañado de trombopenia. Sedisminuyen las dosis de ganciclovir yMMF; ante la persistencia de labicitopenia, se suspenden ambos ademásdel cotrimoxazol, con lo que los valoresde leucocitos y plaquetas empiezan anormalizarse.

Tratamiento: Prednisona (12,5 mg/12h), ciclosporina (225 mg/12 h), nifedipino,

atenolol y furosemida. En días posteriores,únicamente reseñar HTA elevada querequiere intensificar la medicaciónantihipertensiva.

Dos meses PTR reingresa consíndrome febril, anemia y trombocitopeniaen el seno de un episodio de rechazoagudo (Cr: 4,5mg/dl). Se suspende laciclosporina y se inicia tratamiento contacrolimus (8 mg/12 h), con evoluciónfavorable (Cr: 1,8 mg/dl). Además, sedetecta el Ag precoz CMV en sangre y orina.Tratamiento: Prednisona (10 mg/12 h),tacrólimo (6 mg/12 h), cotrimoxazol (400/80mg/24 h), ganciclovir oral (500 mg/8 h),furosemida (40 mg/12 h), nifedipino (30mg/día) y atenolol (100 mg/día).

En la última revisión (5 meses PTR) la

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PrednisonaCiclosporina

Bolo 500 mgmetilprednisolona

AzatioprinaMuromonab CD3Micofenolato mofetilo

Tacrolimo

Creatinina sérica (mg/dl)Tratamiento inmunosupresor

Figura ITRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR Y EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES DE CREATININA SÉRICA

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paciente presenta un excelente estadogeneral, con función renal estable (Cr: 1,5mg/dl) y normotensa. Tratamiento igual.(Figura I)

CUESTIONES

– Comentar el protocolo deinmunosupresión.

– Diagnóstico diferencial entre rechazoagudo y nefrotoxicidad por CyA.Tratamiento del primer rechazo agudo.

– ¿La leucopenia es de origenyatrógeno?

– ¿Por qué se utiliza el tacrólimo comorescate del segundo rechazo y no comoterapia inicial?

– ¿La profilaxis antiinfecciosa utilizadaes correcta?

– Ventajas del tratamientoconcomitante de CyA con antagonistasdel calcio como antihipertensivos.

DISCUSION

Los protocolos actuales deinmunosupresión PTR giran en torno a laciclosporina, fármaco que ha contribuidode manera decisiva a la reducción de laincidencia de rechazo y ha supuesto unaimportante mejora de la calidad de vidadel paciente trasplantado. En laactualidad, no existe un protocoloinmunosupresor aceptado universalmenteya que pueden obtenerse buenosresultados con diversos regímenes. Elesquema inmunosupresor utilizado ennuestro caso ha sido la denominada tripleterapia: CyA, esteroides y azatioprina. Elobjetivo de esta asociación es reducir la

nefrotoxicidad por CyA, utilizando dosismás bajas que en la doble terapia (CyA yesteroides), a la vez que se mantiene elmismo efecto inmunosupresor. Lacuádruple terapia (CyA, esteroides,azatioprina y muromonab CD3 ó Igantitimocítica) se reserva para pacientesde alto riesgo (hiperinmunizados ysegundos trasplantes), ya que suutilización ocasiona una mayor frecuenciay gravedad de las complicacionesinfecciosas y la posible aparición deneoplasias a más largo plazo.

La sintomatología clínica del rechazoagudo es similar a la observada en lanefrotoxicidad por CyA, por lo que esimportante realizar un buen diagnósticodiferencial: en el rechazo se produce unaumento brusco de la Cr sérica y la biopsiarenal pone de manifiesto cambioshistológicos aparentes; en la nefrotoxicidadpor CyA el aumento de la Cr es progresivo,no hay cambios histológicos y,generalmente, los niveles en sangre delfármaco son elevados. La paciente presentael 5.° día PTR un rechazo agudo que setrata con dosis altas de corticoides, peroante la falta de efectividad se inicia untratamiento con muromonab CD3 (5 mg/24h, durante 14 días) con buenos resultados.

La causa más probable de la leucopeniaque sufre la paciente es la azatioprina,fármaco cuyo principal efecto adverso esla toxicidad medular, que se traducefundamentalmente en leucopenia. Laazatioprina se sustituye por el MMF,nuevo inmunosupresor que inhibe laproliferación de los linfocitos T y B, y cuyaúnica indicación actual es la profilaxis delrechazo agudo en pacientes sometidos atrasplante renal alogénico. En diversosensayos clínicos se ha puesto de

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manifiesto que una pauta de 2 g/día es taneficaz como 3 g/día, siendo su perfil deseguridad superior. Sus principalesefectos adversos son alteracionesgastrointestinales, leucopenia y producemayor incidencia de infecciones que conazatioprina. Por ello ante un segundoepisodio de leucopenia se suspende elMMF, además del ganciclovir ycotrimoxazol, todos ellos posiblescausantes de esta complicación.

El segundo episodio de rechazo agudose trata con tacrólimo con evoluciónaceptable de la paciente. En este caso, eltacrólimo se utiliza como fármaco derescate para el tratamiento del rechazoresistente a la terapia convencional,aunque la utilización de este fármaco enla inmunosupresión primaria PTR es yauna práctica habitual en otros países. LaCyA y el tacrólimo poseen un mecanismode acción similar y ambos sonnefrotóxicos, sin embargo, su toxicidaddifiere en algunos aspectos; por ejemplo,la CyA produce mayor alteración delmetabolismo lipídico y mayor incidenciade HTA, mientras que el tacrólimo es másneurotóxico. Esta diferencia ofrece laposibilidad de utilizar uno u otro enfunción de los efectos secundariosobservados.

Los pacientes trasplantados con mayorriesgo de sufrir infección por CMV sonaquellos seronegativos que reciben uninjerto de un donante seropositivo. En talcaso se recomienda la instauración de una

pauta profiláctica con ganciclovir IV, sibien se tiende a la utilización deganciclovir oral por las ventajas que ellosupone para el paciente. La obtención delganciclovir oral se realiza vía usocompasivo, pues la profilaxis deinfecciones por CMV PTR no es unaindicación aprobada. En nuestro caso setrata de una paciente de alto riesgo a laque se suspende prematuramente laprofilaxis con ganciclovir. Este hechopuede haber desencadenado la apariciónde un síndrome CMV, caracterizado porfiebre, leucopenia y la detección del Agprecoz CMV en orina y/o sangre, y no entejidos. Es discutible el hecho de que estainfección se tratara con ganciclovir oral yno IV, puesto que en estos casos serecomienda la utilización de la vía IV.

La HTA es una de las complicacionesmás frecuentes PTR, estimándose unaincidencia del 80%. El tratamientoinmunosupresor, fundamentalmente CyAy esteroides, contribuye de formaimportante al desarrollo de HTA. Losantagonistas del calcio además de suefecto antihipertensor atenúan la acciónvasoconstrictora de la CyA responsable desu nefrotoxicidad.

Trasplantes

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INTRODUCCION

El trasplante cardíaco se ha convertidoen la principal terapéutica paradeterminados pacientes que padecen unaenfermedad cardíaca. La mejora en losdiferentes aspectos relativos al trasplante,como los criterios de selección, lavigilancia del rechazo, el diagnóstico,profilaxis y tratamiento de las infecciones,así como la introducción de nuevosfármacos inmunosupresores, contribuyena una mejora significativa de lasupervivencia situándose la tasa actualtras un trasplante cardíaco en 80 y 77%al año y dos años respectivamente.

Se presenta a continuación el caso deuna paciente de 16 años, sometida atrasplante cardíaco ortotópico debido auna severa complicación gastrointestinal,enteropatía pierde proteínas (PLE)secundaria a cirugía cardíaca(Procedimiento Fontán) y refractaria atratamiento médico.

La causa de la aparición de la PLE

después del Fontán se desconoce, peropuede ser debido a un aumento de lapresión venosa central que comprometeel drenaje linfático. Este incremento de lapresión linfática puede facilitar el paso deproteínas plasmáticas hacia la luzintestinal. La PLE cursa con edemas,ascitis y malnutrición y el tratamientoestándar se realiza con infusionesintermitentes de albúmina y diuréticos.

OBJETIVO

Valorar la contribución delfarmacéutico clínico al cuidado delpaciente trasplantado, a través derecomendaciones que resulten en unaoptimización de la terapia, yespecialmente de aquellos fármacos querequieren monitorización farmacocinética.

METODOLOGIA

– Obtener e interpretar los datos de la

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TRASPLANTE CARDIACO

ARIZON DEL PRADO, J.M.; SEGURA SAINT-GERONS, J.M.

Coordinadora: AUMENTE RUBIO, M.a DOLORESHospital Universitario Reina Sofía (Córdoba)

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historia clínica del paciente.– Identificar los problemas potenciales

que se pueden producir en el enfermosometido a trasplante cardíaco.

– Conocer los medicamentos quehabitualmente se utilizan en el trasplantecardíaco, su toxicidad y manejo. Y,especialmente aquellos que requierenmonitorizacion farmacocinética.

– Conocer las especialesconsideraciones farmacocinéticas yfarmacológicas en pacientes con cambiosrápidos de la función cardíaca, y en cómoafectan a la dosificación de los fármacos.

– Recomendar soluciones y proponeralternativas a los problemas planteados.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

ARIZON, J.M.; ANGUITA, M.; VALLES, F.; MONTERO,A.; SANCHO, M.; LOPEZ-RUBIO, F.; LATRE, J.M.;CALLEJA, F.; CASARES, J., ROMAN, M.; SEGURA,C., y CONCHA, M. «Preliminary Experience withDeflazacort, A new Synthetic Steroid with FewerUndesirableSide Effect in Heart TransplantPatients». J Heart Lung Transpl, 1993; 12(3): 445-449.

BEST, N.G.; TRULL, A.K.; TAN, K.; SPIEGLEHALTER,D.J.; CARY, N., y WALLWORK, J.«Pharmacodynamics of cyclosporine in Heart andHeart-Lung transplant recipients». Transplantation,1996; 62(10): 1429-1435.

CANTAROVICH, M.; FITCHETT, D., y LATTER, D.A.«Cyclosporine Trough levels, acute rejection, andrenal dysfuntion after Heart Transplantation».Transplantation, 1995; 59(3): 444-447.

DIPIRO, J.T.; TALBERT, R.L.; YEE, G.; MATZQUE,G.R.; WELLS, B.G., y POSEY, L.M.Pharmacotherapy. A pathophysiologic Approach.Third Edition. Appleton & Lange, Stamford,Connecticut, 1997.

DUNN, M.D., y DONNER, R.M. Heart Transplantationin children. Futura Publishing company Inc. MountKisco NY, 1990.

MARTIN, M. «Prophylactic CytomegalovirusManagement Strategies». TransplantationProceedings, 1995; 27(5), Suppl1: 23-27.

OPIE, L.H. Fármacos en cardiología. Cuarta edición.Interamericana-McGraw-Hill. Phyladelphia, 1995.

RYCHIK, J.; ROME, J.J., y JACOBS, M.L. «LateSurgical Fenestration for Complications after theFontan Operation». Circulation 1997; 96(1): 33-6.

SIERRA, C.; CALLEJA, F.; PICAZO, B., y MARTINEZ-VALVERDE, A. «Protein-losing EnteropathySecondary to Fontan Procedure Resolved AfterCardiac Transplantation», J Pediatr GastroenterolNutr, 1997; 24(2): 229-30.

CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Antecedentes

Paciente de 16 años de edad y 37 kgde peso, diagnosticada de ventrículoúnico izquierdo con L-malposición aórticaa la que se le efectuó un Banding de laarteria pulmonar a los 5 meses de edad yuna conexión atrio-pulmonar tipo Fontána los 10 años (enero/88). Posteriormentepresenta insuficiencia cardíaca congestiva(ICC) con edemas generalizados y trasestudio hemodinámico se objetivaestenosis subaórtica de tipo moderado-severo. Se remite a la Clinica Mayo(Rochester. Minnesota) donde se lerealiza resección de la obstrucciónsubaórtica con buen resultado (abril/90).En el preoperatorio se observa laexistencia de una PLE severa,complicación que puede afectartardíamente a algunos niños después dela técnica Fontán. Y, aunque no existeuna solución clara a este problema,excepto deshacer el Fontán o trasplantecardíaco (ambos procedimientos conriesgo quirúrgico significativo y sinevidencia en la literatura médica de quese pueda resolver el problema de la PLE)

Trasplantes

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tras sucesivos episodios de ascitis,edemas y derrames pleurales derepetición se remite a nuestro hospitaldonde se le realiza un trasplante cardíacoortotópico en julio del 93.

Manejo post-trasplante: Problemáticay evolución

El tratamiento farmacológicoadministrado a esta paciente se orienta,por una parte, hacia el manejohemodinámico de la ICC, agravada por laPLE, y por la otra, a la prevención delrechazo y la infección, principalesdeterminantes de la supervivenciadespués del trasplante.

a) Hemodinámico: tras la intervenciónse inicia tratamiento con inotropospositivos: isoproterenol 0,1 µg/kg/min ydopamina 5 µg/kg/min. A las 48 horascomienza con captopril 3 mg/8 h, yposteriormente dobutamina 5 µg/kg/minmanteniéndose estable en ritmo sinusal. Eluso de catecolaminas IV se mantienedurante 10 días.

Durante el postoperatorio inmediato laenferma continuó con hipoproteinemiasevera (Proteínas totales en 3,2 g/dl) hastael día +11 postrasplante. Esto le originóderrames pleurales de repetición y edemapulmonar precisando toracocentesis ydrenaje. El tratamiento sintomático serealizó con seroalbúmina y diuréticos segúnse describe a continuación: perfusión defurosemida: 0,5 mg/kg/d el día +1postrasplante y tras seis días detratamiento, debido a hipokalemia severase asocia espironolactona 18 mg/6 h ymetalazona 5 mg/12 h, suspendiéndose la

furosemida. Dada la poca efectividad de lametalazona dos días después se reinicia laperfusión de furosemida, se mantiene laespironolactona 100 mg/12 h y comienzatratamiento con bumetanida 2 mg/12 h.Posteriormente las proteínas totales serecuperan progresivamente conformemejora su función cardíaca y se normalizantotalmente 2 meses después del trasplante(proteínas totales en 7,8 g/dl).

b) Inmunosupresión: El tratamientoinmunosupresor se realizó con la tripleterapia: corticoides (deflazacort),azatioprina y ciclosporina. En elpreoperatorio se administró azatioprina2 mg/kg, 4 horas antes de la intervencióny un bolus de 500 mg de metilprednisolonajusto antes de discontinuar el by-passcardiopulmonar. Inmediatamente despuésdel trasplante, como terapia de inducción,se utilizó globulina antitimocítica (ATGAM):250 mg/d, sólo durante 48 horas,metilprednisolona 125 mg/8 h, sólo 36horas, y azatioprina: 30 mg/12 h.

Posteriormente la metilprednisolona sesustituyó por deflazacort 1,5 mg/kg/d,bajando progresivamente la dosis hasta0,3 mg/kg/d al mes postrasplante. Eltratamiento con ciclosporina (CsA) nocomenzó hasta 24 h después deltrasplante para decrecer el riesgo denefrotoxicidad. La dosis inicial fue de8 mg/kg/12 h, ajustándoseposteriormente para mantener unaconcentración mínima en sangre entre200-400 ng/ml (Inmunoensayo deFluorescencia polarizada, Monoclonal).

En la figura 1, se representasimultáneamente la dosis total diaria deCsA, y los niveles mínimos que sealcanzaron tras cada dosis. La CsA sepautó inicialmente cada 12 h, pero ante la

Manual de Farmacia Hospitalaria

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imposibilidad de alcanzar nivelesterapéuticos en sangre a pesar delaumento progresivo de la dosis, el día+10 postrasplante se modificó el régimende dosificación a cada 8 h, y se solicitóun perfil farmacocinético de confirmación.El día +13 postrasplante se suspendierondos dosis de CsA, debido a un incrementode la urea y creatinina en sangre condisminución de la diuresis e hipertensión,por lo que el estudio farmacocinético nose pudo realizar hasta el día +15 (fig. 2).En este estudio se objetiva la presencia depicos de concentración(Cmax = 1.105 ng/ml) y mínimos(Cmin = 353 ng/ml) terapéuticos, lo quejustifica el mantenimiento de un régimende 8 h, consiguiendo con esto los nivelesdeseados al alta de la paciente. Duranteel ingreso se le practicaron biopsiasendomiocárdicas y estudio isotópico conanticuerpos antimiosina no

evidenciándose signos de rechazo.c) Profilaxis infecciosa: La profilaxis

bacteriana se realizó con cefotaxima1 g/6 h IV y cloxacilina 1 g/6 h IV durante5 días (pauta habitual en cirugía conextracorpórea). Al día siguiente de laintervención comenzó la profilaxis frente alcitomegalovirus (CMV) con ganciclovir150 mg/12 h (5 mg/kg/d) durante 11 días.

La enferma se fue de alta el día +18postrasplante con tratamientoinmunosupresor (deflazacort, azatioprinay CsA), diuréticos (furosemida,espironolactona y bumetanida), ysuplementos de potasio.

CUESTIONES

– ¿Por qué no se utiliza la digoxinacomo inotropo positivo tras el trasplante?,¿qué inotropos te parecen más adecuados

Trasplantes

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Día

s po

stra

spla

nte

1.200

1.000

800

600

400

200

01 2 3 4 6 7 8 9 10 11 13 14 15 17 18 19

Dosis CsA c/12 h Dosis CsA c/8 h

Curva

Días postrasplante

Dosis y nivel

Dosis (mg/d) Nivel (ng/ml)

Figura 1REPRESENTACIÓN DE LA DOSIS TOTAL DIARIA DE CSA Y LOS NIVELES MÍNIMOS ALCANZADOS

EN SANGRE TRAS CADA DOSIS

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AUC

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AUC

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AUC

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para el manejo hemodinámico en elpostrasplante inmediato?

– En caso de resistencia a losdiuréticos, ¿qué combinación de diuréticosconsideras de efecto máximo?

– En caso de no poder adecuar la dosisde ciclosporina, ¿qué estrategia demonitorización utilizarías?

– Comentar la profilaxis frente al CMV.

DISCUSION

La fisiología peculiar del corazóntrasplantado (corazón denervado), tienealgunas implicaciones sobre la terapiafarmacológica. Fármacos como digoxinay atropina (cuyo mecanismo de acción es

mediado por el sistema nerviososimpático) tienen poco efecto sobre elcorazón trasplantado. El uso de inotropospositivos, como dopamina, es necesariodebido a la depresión del miocardio que seproduce después del trasplante. Peroademás el uso de isoproterenol es muyútil por la necesidad de aumentar lafrecuencia cardiaca, ya que inicialmenteel gasto cardiaco viene mediado por unincremento de ésta. Esta incompetenciacronotrópica hace que muchos pacientesrequieran el uso de un marcapasostemporal, si bien el uso de teofilina puedeaumentar la respuesta ventricular y obviarla necesidad de un marcapasospermanente. La adición de dobutaminapuede ser necesaria cuando se quiere

Manual de Farmacia Hospitalaria

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1.200

1.000

800

600

400

200

0

1.093 1.0491.105

910

677

446

366313

260

361

353

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Horas Post-dosis

AUC = 4,3 mg.h/mlCmax = 1.105Cav = 537 ng/ml

Cic

losp

orin

a (n

g/m

l)

AUC

Figura 2PERFIL FARMACOCINÉTICO DURANTE UN INTERVALO DE DOSIFICACIÓN DE 8 HORAS

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aumentar la contractilidad miocárdica ydisminuir la hipertensión pulmonarconsiguiéndose una reducción de lapostcarga del ventrículo derecho.

Un problema de importancia crucial enla ICC es la incapacidad del ventrículoizquierdo de conservar la presión arterialy la perfusión orgánica normales.Sobreviene así un incremento de laactividad del sistema renina-angiotensinacomo consecuencia de la hipotensión ydisminución de la perfusión renal. Poresto, la utilización de inhibidores de laECA, como el captoprilo, es fundamental.Pero además, Los ECA tienen otro efectobeneficioso, ayudar a minimizar lahipokalemia inducida por diuréticos, alincrementar la concentración sérica depotasio a través de su efecto sobre laaldosterona. Pero, a pesar de esto,suplementos de potasio y la asociación deun diurético ahorrador de potasio suele sernecesaria.

El principal objetivo de la terapia condiuréticos en la ICC es decrecer el edemay la congestión pulmonar. Pero la enfermapresenta resistencia a los diuréticos,hecho frecuente cuando se usan de formarepetida. Por ello, se utiliza la furosemidaen perfusión continua, ya que el efectonatriurético es un 30% más fuerte que lamisma dosis administrada por vía oral o enbolus IV, no existiendo diferencias encuanto a los efectos adversos.Posteriormente se busca la asociación conotro diurético de diferente mecanismo deacción, la metalazona, única tiazida queactúa cuando la filtración glomerular esbaja. La combinación de un diurético deasa con uno que actúa sobre el túbulodistal produce un efecto diuréticosinérgico, cuyo mecanismo es el bloqueo

secuencial en la nefrona de la reabsorciónde sodio. Sin embargo, la aparición dehipokalemia en esta enferma condicionael uso de espironolactona en lugar defurosemida restando efectividad a lacombinación, ya que la combinación deefecto máximo sería una tiacida, undiurético de asa y un ahorrador depotasio, según el principio del «bloqueosecuencial de la nefrona». Finalmente seconsigue forzar la diuresis por laasociación de dos diuréticos de asa:furosemida y bumetanida y un ahorradorde potasio, espironolactona.

En cuanto a la inmunosupersión elrechazo agudo es el mayor determinantede la supervivencia después del trasplante(17% de las muertes). Produciéndose un90% de los rechazos en los primeros 6meses. Por esto, se deben realizar biopsiasendomiocárdicas a tiempos regularmenteprogramados y controlar muy bien lainmunosupresión. La introducción de la CsAen el régimen inmunosupresor estándar hareducido indudablemente la incidencia derechazo en el trasplante cardíaco, pero sumanejo es muy complicado,particularmente en el período postrasplanteinmediato. La gran variabilidad intra einterindividual en su cinética hace necesariala determinación de su concentración ensangre para el establecimiento de unadosificación adecuada.

Los pacientes más jóvenes requierenfrecuentemente una dosis de CsA dos otres veces mayor que la de un adulto(dosis máxima en esta paciente28 mg/kg/d), debido posiblemente a unmetabolismo más rápido. Esto, puedeoriginar picos de concentraciónexcesivamente altos y niveles mínimosbajos, que se podrían evitar al cambiar en

Trasplantes

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Manual de Farmacia Hospitalaria

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los niños el régimen de dosificación a 8 h.Esta paciente tiene 16 años por lo que alprincipio la CsA se pautó cada 12 h,demostrándose posteriormente tras elanálisis del área bajo la curva (AUC) laimposibilidad de este régimen paramantener una inmunosupresión adecuada.

Aunque el método más habitual demonitorización es la determinación delnivel mínimo en sangre (niveles mínimosbajos se han correlacionado con el rechazoagudo y altos con nefrotoxicidad), lamonitorización de la concentraciónmáxima puede ser en algunos casosaconsejable, ya que picos deconcentración excesivamente altos (picosde 1.200-1.500 ng/ml) se han asociado ariesgo de hipertensión. Pero no hay dudaque el parámetro que mejor explica laexposición total al fármaco, es el AUC,que además puede ser de utilidad paraidentificar a los pacientes que presentanuna farmacocinética atípica. En aquellassituaciones en que es difícil mantener unnivel mínimo terapéutico, obtener un perfilfarmacocinético ha ayudado a definir lanaturaleza del problema, pobre absorcióno rápido aclaramiento, y establecer unrégimen de dosificación más efectivo.

En cuanto a la profilaxis antiinfecciosael citomegalovirus (CMV) es el agentecausal de infecciones más importantedespués del trasplante. La profilaxis y eltratamiento no pueden ser generalizadospara todos los tipos de trasplantes, ya quela susceptibilidad a la infección y a laenfermedad es distinta según el órgano

trasplantado y la serología del donante yreceptor. En el trasplante cardíaco se deberealizar profilaxis con ganciclovir IV entodos los pacientes, pero además enaquellos que son de alto riesgo (Donantesero(+)/Receptor sero(-)) se debe asociargammaglobulina anti-CMV. Esta pacientey el donante son sero(-), con la profilaxisindicada no desarrolló infección. En laactualidad disponemos en nuestro hospitaldel ensayo de la PCR (polimerase changereaction). Este ensayo muestra claramenteentre 2-7 días antes del principio de lossíntomas la evidencia de viremia y dan laposibilidad de usar terapia preventiva, porlo que en la actualidad ya no se realizaprofilaxis sistemática a todos lospacientes, sólo a los de alto riesgo.

Los enfermos pediátricos, sobre todoen las edades más tempranas, se debenconsiderar como de alto riesgo y realizarprofilaxis sistemática en todos ellos,debido a que suelen ser sero(-) y recibenmuchas transfusiones de sangre. Peroademás el ganciclovir protege frente a lainfección por virus de Epstein-Barr,infección que se ha asociado a más riesgode desarrollar síndrome linfoproliferativoen pacientes inmunodeprimidos.

En conclusión, el farmacéutico clínicoha de ser consciente de que la compresiónde la patogénesis subyacente puederesultar muy útil para desarrollarestrategias terapéuticas adecuadas encada paciente.

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INTRODUCCION

Se utiliza genéricamente la acepciónTrasplante de Médula Ósea (TMO) paradesignar toda maniobra terapéutica quetrate de rescatar la hemopoyesis en unpaciente e implica no sólo el trasplante delos sistemas mieloide, eritroide ymegacariocítico del donante, sino tambiénlos sistemas linfoide y macrófago-monocítico de dicho donante.

El TMO es una técnica terapéuticacompleja destinada a lograr la curación enpacientes con enfermedades malignas perosolamente constituye una opción racional sila enfermedad del paciente afecta a lamédula o si los riesgos para la médulanormal constituyen el factor limitante parael tratamiento enérgico de una enfermedad.La racionalidad viene ilustrada por los 3tipos de enfermedad en los que se hautilizado el TMO: enfermedades genéticas,anemia aplásica y enfermedades malignas.

El propósito de esta unidad es conocerla técnica del TMO, las necesidades

farmacoterapéuticas del paciente que vaa ser objeto de un TMO en función deltipo de trasplante (singénico, alogénico oautólogo) y la terapéutica empleada parala prevención de las posiblescomplicaciones tras el mismo.

OBJETIVOS

Conocer las bases en las cuales sefundamenta el TMO con el objeto departicipar en la elaboración de losprotocolos farmacoterapéuticos de lasdistintas patologías objeto de TMO.

METODOLOGIA

– Conocer las distintas modalidadesde TMO: en función de la fuentehemopoyética y del modo de obtenciónde la misma.

– Indicaciones del TMO en función dela patología de base, las condiciones que

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TRASPLANTE DE MEDULA OSEA AUTOLOGO EN ENFERMEDAD NEOPLASICA MALIGNA

ARENOS MONZO, M.C. (BECARIA)

Coordinador: JIMENEZ CABALLERO, M. E.Hospital Universitario La Paz (Madrid)

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intervienen en la selección del donante,los criterios que debe reunir el receptor enfunción del tipo de TMO.

– Identificar las distintas fases delproceso de TMO: extracción de la médulaósea, procesado y conservación de la MO,acondicionamiento del paciente, infusiónde la médula, período de aplasia,recuperación medular y alta clínica,período de observación y control delpaciente en consultas externas y altadefinitiva.

– Conocer la farmacoterapia utilizadaen cada fase del proceso.

– Identificar los factores de riesgo deeste tipo de pacientes.

– Realizar el seguimiento clínico de lospacientes y detectar efectos tóxicosyatrogénicos.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

BRAUNWALD, E. et al. (eds.). Harrison: Principios deMedicina Interna, 12.a ed. (castellano). McGraw-Hill Interamericana, Madrid, 1991.

DI PIRO, J.T.; TALBERT, R.L.; HAYES, P.E.; YEE, G.C.;MATZKE, G.R., y POSEY, L.M. (eds.).Pharmacotherapy. A Pathophysiologic Approach,2.a ed., Norwalk, Connecticut, Appleton andLange; 1993.

DORR, R.T., y VON HOFF, D.D. (eds.). Cancer Chemo-therapy Handbook, 2.a ed., Norwalk, Connecticut,Appleton and Lange, 1994.

ENGELHARDT, M.; WINKLER, J.; WALLER, C.;LANGE, W.; MERTELSMANN, R., y HENSCHLER,R. «Blood progenitor cell (BPC) mobilization studiedin multiple myeloma, solid tumor and non-Hodgkin’s lymphoma after combinationchemotherapy and G-CSF». Bone MarrowTransplant, 1997; 19: 529-537.

FARRERAS-ROZMAN. Medicina Interna (formato CD-ROM), 13.a ed., AVT Consultores, productosmultimedia. Mosby-Doyma Libros SS y EdicionesDoyma, S.A., 1996.

GRADISHAR, W.J.; TALLMAN, M.S., y ABRAMS, J.S.«High-dose chemotherapy for breast cancer». AnnIntern Med, 1996; 125(7): 599-604.

HARTMANN, O.; LE CORROLLER, A.G.; BLAISE, D.;MICHON. J.; PHILIP, I., y NOROL, F. et al.«Peripheral blood stem cell and bone marrowtransplantation for solid tumors and lymphomas:hematologic recovery and costs. A randomized,controlled trial». Ann Intern Med, 1997;126:600-607.

KOLBE, K.; DOMKIN, D.; DERIGS, H.G.; BHAKDI, S.;HUBER, C., y AULITZKY, W.E. «Infectiouscomplications during neutropenia subsequent toperipheral blood stem cell transplantation». BoneMarrow Transplant, 1997; 19:143-147.

MUNOZ, B., y VILLA, L.F. Manual de Medicina Clínica.Diagnóstico y Terapéutica, 2.a ed., Ediciones Díazde Santos, Madrid, 1993.

SPEIGHT, T.M., y HOLFORD, N.H.G. (eds.). Avery'sDrug Treatment, 4.a ed., New Zealand. AdisInternational Limited, 1997.

CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Al Servicio de Hematología de tuhospital le han remitido desde otrohospital a una paciente intervenida decarcinoma mamario lobulillar infiltrante. Lapaciente ha recibido tratamiento dequimioterapia con ciclofosfamida,adriamicina y 5-fluorouracilo. Dada laafectación masiva axilar (9 gangliosafectados de metástasis de 9 aislados),se envía a la paciente para tratamientocon quimioterapia intensiva con soportemedular autólogo.

El Grupo de Trasplantes de MédulaOsea, del cual forma parte elfarmacéutico, ha decidido emplear comotratamiento quimioterápico agresivo elprotocolo Stamp V o Dana-Farbermodificado (Carboplatino 320 mg/24horas 4 días, Ciclofosfamida 2.400 mg/24horas 4 días, tiotepa 200 mg/24 horas 4días) y propone al farmacéutico que

Manual de Farmacia Hospitalaria

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elabore un protocolo farmacoterapéuticopara la prevención y tratamiento de lascomplicaciones más frecuentes en estospacientes.

CUESTIONES

– ¿En qué consiste la técnica del TMOautólogo? ¿Qué ventajas presenta sobre elTMO alogénico? ¿Cuál es su papel en eltratamiento de un tumor sólido?

– ¿Por qué se administra quimioterapiaa dosis estándar previamente a laintensiva?

– ¿Qué otro/otros regímenesquimioterápicos agresivos podrían haberutilizado?

– Identificar las medidasfarmacoterapéuticas que precisará estapaciente en la fase de acondicionamientoprevia al TMO.

– Enumerar las principalescomplicaciones que puede presentar lapaciente durante la fase de aplasiamedular y fase de recuperación y proponerun esquema terapéutico para la profilaxisy/o tratamiento de las mismas.

DISCUSION

a) El TMO autólogo consistebásicamente en obtener médula ósea delpropio paciente, siempre y cuando no estécontaminada por células malignas,administrarle quimio o radioterapia a muyaltas dosis para finalmente reinfundir lamédula ósea que habíamos conservadofuera del paciente. En las leucemias, debellevarse a cabo primero un tratamiento deinducción a la remisión por estar afectada

la médula ósea.El atractivo del TMO autólogo radica

en que la utilización de la propia méduladel paciente evita el riesgo de enfermedadinjerto contra huésped. Además, el TMOautólogo que emplea células sanguíneasprogenitoras de sangre periférica es másseguro para el donante, la recogida decélulas es más fácil y provoca un injertomás rápido de la médula, apareciendo mástempranamente neutrófilos y plaquetas.Aún más, los costes globales son menoresy más costo-efectivos.

En las neoplasias malignas, eltratamiento verdaderamente curativo es laquimiorradioterapia. El TMO se realizacomo terapia de soporte para mitigar losefectos hematotóxicos dosis-limitantes dedicha terapia mieloablativa. Si laquimiorradioterapia supone toxicidad letalpara otros sistemas orgánicos el TMOautólogo no será beneficioso.

b) La experiencia obtenida en los TMOen situaciones de leucemia o linfomasdemuestra que el tratamiento conquimioterapia a altas dosis con TMO esmás efectivo cuando se aplica a pacientescon una enfermedad incipiente o demínima afectación. Esta aproximación seha utilizado en pacientes con metástasis,la quimioterapia intensiva con TMO seadministran al paciente tras haber recibidoéste un tratamiento de consolidación conquimioterapia a dosis estándar con el finde eliminar la masa tumoral residual quepese a la intervención quirúrgicapermanece en la mayoría de tumoressólidos.

c) Las neoplasias de mama presentanuna curva dosis-respuesta a variosfármacos citotóxicos que habitualmentese administran en regímenes combinados.

Trasplantes

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Éstos pueden ser ciclofosfamida +etopósido + carmustina + citarabina ociclofosfamida + busulfán o melfalán +mitoxantrona + ciclofosfamida opaclitaxel + dosis altas de fluorouracilo.

d) En la fase de acondicionamiento (8-10 días previos a la reinfusión de médula):Algunos protocolos incluyen la utilizaciónde factores estimulantes de coloniashematopoyéticas durante esta fase parainducir la movilización de las célulasprogenitoras desde la médula ósea a lasangre periférica antes de someter alpaciente a la leucaféresis. Solamente elfilgrastim y lenograstim tiene indicaciónaprobada por la DGFyPS. Si el protocolode quimioterapia a dosis altas incluyeciclofosfamida, se administrará mesna porvía intravenosa (20% de la dosis deciclofosfamida a las 0, 4, y 8 h) paraprevenir la ciscitis hemorrágica. Duranteestos días el paciente necesita hidrataciónque normalmente es administrada por víaendovenosa junto con diuréticos. Se debemantener una diuresis de 150 ml/hmientras se infunde la ciclofosfamida. Lasnáuseas y vómitos provocados por laquimioterapia pueden ser tratados conantieméticos bloqueantes de losreceptores 5-HT3 (por ejemplo,ondansetrón 4-8 mg/8 h intravenoso).

Para prevenir las infeccionesoportunistas todo el proceso serecomienda que se realice en unidadesespecializadas, con aislamiento invertidosimple, como mínimo, y aire filtrado conpresión positiva, dieta descontaminada(microondas) y administración deantibióticos orales no absorbibles(quinolonas) para la descontaminación deltracto gastrointestinal. También seaconseja la administración antes y después

del prendimiento de la médula profilaxiscon cotrimoxazol, aciclovir y fluconazol.

e) En la fase de aplasia medular (2-4semanas antes de que la médulatrasplantada comience a producir loselementos formes fundamentales de lasangre periférica) las complicaciones másfrecuentes son: hemorragias, anemia,infecciones oportunistas, mucositis,náuseas y vómitos, dolor, reaccionescutáneas yatrogénicas y enfermedadvenooclusiva hepática; por ello soncruciales las medidas de sostén para lasupervivencia.

Si las plaquetas son inferiores a20.000/µL se realizarán transfusiones deplaquetas.

Se administrarán concentrados dehematíes según las necesidades paracontrolar los síntomas de anemia con elfin de mantener un hematocrito superioral 25%.

Dado que la infección es un peligrosiempre presente, deben obtenerse confrecuencia cultivos bacteriológicos.Normalmente se instaura un régimenantimicrobiano después del trasplanteque suele incluir un aminoglucósidoactivo frente a Pseudomonas(gentamicina, tobramicina o amikacina),un antifúngico (fluconazol oanfotericina), un antivírico (aciclovir) ypueden incluir también una cefalosporinade tercera generación, vancomicina oteicoplanina o una carbapenem. Eltratamiento antibiótico de amplioespectro debe continuarse hasta que elrecuento de granulocitos sea superior a200 células/µL. En pacientesgranulocitopénicos con infeccionesrefractarias, puede estar indicada laadministración de transfusiones de

Manual de Farmacia Hospitalaria

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granulocitos.Al igual que la médula ósea, otros

tejidos de crecimiento rápido como lasmucosas del tracto digestivo retrasan surenovación y crecimiento ocasionando laaparición de mucositis que incapacitanuna normal alimentación por vía oral. Estehecho unido a las náuseas y vómitosderivados de la preparación para el injertomedular hacen necesaria la administraciónde nutrición parenteral y fármacosantieméticos (antagonistas de losreceptores 5-HT3).

Para la analgesia, se administranpotentes analgésicos como morfina eninfusión continua.

Las reacciones cutáneas secundarias afármacos pueden tratarse con corticoidesintravenosos.

La enfermedad venooclusiva hepáticaes una alteración bastante infrecuenteaunque de carácter grave. Carece detratamiento eficaz.

Durante la fase de aplasia, la mayoríade los protocolos farmacoterapéuticoscontemplan la administración de factorestimulante de colonias hematopoyéticaspara una más pronta recuperaciónmedular. Sin embargo, existe ciertacontroversia acerca del momento de suadministración. Unos autores proponenadministrarlos a partir del día +2 post-TMO, otros proponen el día +5 e inclusohay autores que prescinden de suutilización.

Trasplantes

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INTRODUCCION

El trasplante de órganos comenzóhacia 1900, y es actualmente eltratamiento de elección en pacientes conenfermedad hepática, cardíaca o renal enestadío final.

Los avances en este campo han sidoposibles, entre otros, gracias aldescubrimiento de fármacos comoazatioprina, primer inmunosupresorutilizado en la práctica clínica, y suerosantilinfocitarios, así como su combinacióncon esteroides. El descubrimiento de laciclosporina en los años 70 supuso elinicio de una nueva era en los trasplantes,contribuyendo significativamente a lamejoría de los resultados globales.

Otros medicamentos de más recienteaparición como micofenolato mofetilo, yotros en investigación (mizoribina,guspérimus, sirólimus), pueden variar lasterapias de inmunosupresión actualmenteutilizadas.

Cada año aumenta el número detrasplantes realizados, así como el númerode centros capacitados para realizarlos,aunque no hay que olvidar que el factorlimitante continúa siendo la disponibilidadde donantes de órganos. Por esto,previamente al trasplante, debe realizarseuna minuciosa selección y estudio tantode los receptores como de los donantes,con objeto de conseguir el máximo gradode compatibilidad entre ellos.

El problema de la escasez de órganos,exige la adopción de una serie de criterioséticos a la hora de incluir pacientes en lalista de espera, así como en la selecciónfinal del receptor más idóneo. En cualquiercaso, se deben cumplir las indicacionesdel trasplante, que quedan resumidas enla tabla I.

Para la realización del trasplantehepático se requiere la colaboración de unequipo multidisciplinar constituido porvarios servicios con funciones biendiferenciadas (tabla II), sin olvidar la

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TRASPLANTE HEPATICO

PEREZ-HIDALGO GARACH, M.a A. (FIR II), CARO GONZALEZ, L. (FIR III)

Coordinador: CRESPO HERVAS, E.Hospital General Univ. Gregorio Marañón (Madrid)

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Trasplantes

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Enfermedad hepática crónica avanzada– Hepatocelular: viral, alcohólica,

autoinmune...– Colestásica: cirrosis biliar primaria, colangitis

esclerosante, síndromes colestásicosfamiliares, atresia de vías biliares.

– Vasculares: Síndrome de Budd-Chiari,enfermedad venoclusiva.

Tumores hepáticos no resecables:Hepatocarcinoma, colangiocarcinoma,metástasis (carcinoide insular)

Fallo hepático fulminante:Viral, drogas, enfermedades metabólicas.

Enfermedades metabólicas:Déficit de α-1-antitripsina, enfermedad deWilson, tirosinemia, hipercolesterolemia familarhomocigota.

Retrasplante

Cirrosis descompensadaAtresia biliarDéficit de α-1-antitripsinaTrastornos metabólicos o genéticosHepatitis viral crónicaCarcinoma no metastásico de hígadoFallo hepático fulminanteSobredosificación de medicamentosHepatitis A

Tabla IINDICACIONES PARA EL TRASPLANTE EN ADULTOS Y NIÑOS

Adultos Niños

Hepatología

– Selección de pacientes.– Coordinación de donaciones.– Seguimiento de pacientes post-trasplantados,

etc.

Cirugía– Selección de pacientes.– Selección de donantes.– Realización de la técnica quirúrgica.

Anestesia– Selección de pacientes.

Banco de sangre– Selección de donantes óptimos para la

donación plaquetaria.– Realización de aféresis plaquetaria y

preparación de todos los productoshematológicos.

Reanimación– Seguimiento del paciente mientras precise

soporte respiratorio.

Farmacia– Gestión de medicamentos extranjeros y uso

compasivo.– Dispensación de medicamentos.– Información de medicamentos.

Enfermería– Asistencia a los pacientes ingresados.

Coordinación hospitalaria de trasplantes– Coordinación con la Organización Nacional

de Trasplantes.– Recepción en 1.a llamada de la oferta de

donación hepática.

Tabla IIEQUIPOS ASISTENCIALES EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO Y SUS FUNCIONES

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necesaria coordinación interhospitalaria,que se realiza a través de la OrganizaciónNacional de Trasplantes.

El trasplante hepático, y en general eltrasplante de órganos, es unprocedimiento complejo no exento deproblemas, como la técnica quirúrgica(especialmente complicada en eltrasplante hepático), posibilidad derechazo, aparición de infeccionesoportunistas y neoplasias a largo plazoderivadas del tratamientoinmunosupresor, o infecciones viralesque pueden afectar al injerto e inclusodestruirlo. Por esto, es fundamental larealización de profilaxis inmunosupresorade rechazo, así como profilaxisantibiótica, tanto pre comopostquirúrgica.

En los hospitales donde se realizantrasplantes de órganos, y en este caso detrasplante hepático, existe un protocolode actuación basado en la bibliografía yla experiencia propia, donde se recoge laforma de actuación en cada momento deltrasplante, como la selección delpaciente, tratamiento inmunosupresor yantibiótico, seguimiento postoperatorio,etc.

OBJETIVO

Conocer los principios del trasplantehepático, así como su terapia de base y eltratamiento farmacológico de las posiblescomplicaciones.

METODOLOGIA

– Estudio de la historia clínica del

paciente y sus parámetros analíticos.– Conocimiento profundo de los

fármacos inmunosupresores.– Conocimiento del sistema de

adquisición de cada uno de ellos.– Actualización permanente de los

inmunosupresores en investigación.– Conocimiento de otros

medicamentos empleados en el trasplantehepático: antibióticos, antihistamínicos,antivirales, gammaglobulinas, corticoides,etc.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

CUERVAS, V. «Trasplante hepático». Mayo, 1993.DIPIRO, J.; TALBERT, L., y HAYES, P. «Solid organ

transplantation». 2.a ed. Pharmacotherapy aPathophysiologic Approach. Elsevier New York,1992. pp. 24-1 - 24-24.

MADDREY, W.C., y SORREL, M.F. «Transplantation ofthe liver». 2.a ed. Appleton & Lange, 1995.

NEUBERGER, J., y LUCEY, M.R. «Liver transplantation.Practice and management». BMJ Publising Group,1994.

ZAKIM, M.D., y BOYER, M.D. Hepatology. 3.a ed.Saunders Company, 1996.

CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Paciente de 41 años diagnosticado decirrosis hepática HBs positivo grado B deChild con DNA-VHB negativo conepisodios previos de descompensaciónedemo-ascítica y varices esofágicasgrado III sin episodios de hemorragiadigestiva. Se realiza trasplante hepáticoortotópico sin complicaciones en latécnica quirúrgica. Precisa laadministración durante la cirugía de 10 U

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de concentrados de hematíes y 10 U decrioprecipitados.

Durante el postoperatorio inmediato suevolución fue favorable, presentandoderrame pleural derecho con desarrollo deinsuficiencia respiratoria moderada que sesupera con el tratamiento mediantetoracocentesis.

A los 6 días del trasplante presentóaumento de fosfatasa alcalina, γ-glutamiltransferasa y bilirrubina, por lo que, almantenerse, se realizó biopsia hepáticaevidenciándose cambios mínimos.

Aproximadamente al mes deltrasplante se detectó infección porCitomegalovirus (CMV), que a pesar deltratamiento recurre en diversas ocasiones.

A los 4 meses y medio del trasplantepresentó síndrome ictérico asociado arechazo moderado-severo secundario aniveles bajos de ciclosporina.

CUESTIONES

– Conocimiento del protocolo detrasplantes del hospital.

– Valoración de la necesidad dedisponer los medicamentos las 24 horasdel día.

– Identificación de las principalesreacciones adversas de losinmunosupresores y sus interacciones conotros medicamentos.

DISCUSION

La indicación del trasplante hepáticoen pacientes afectados por cirrosis deetiología viral por virus B requiere la

determinación del DNA del VHB paraconocer su estado replicativo. Si éste esnegativo cuando se determina porhibridación molecular, el paciente, comoen el caso estudiado, entra en el grupo depacientes con indicación de trasplantehepático. Si el resultado es positivo ydado que la recidiva viral es prácticamentela regla, el trasplante está contraindicado.

La medicación utilizada está todaincluida en la guía farmacoterapéutica delhospital y es de adquisición ydispensación normal, a excepción de lagammaglobulina hiperinmune antihepatitisB, que es necesario adquirir por elprocedimiento de uso compasivo paracada paciente.

En el momento del trasplante y durantela reperfusión hepática, además de losconcentrados de hematíes ycrioprecipitados que precisó el paciente,comienza la profilaxis de rechazo con laadministración de inmunosupresores,azatioprina (1,5 mg/kg I.V.) ymetilprednisolona (1 g I.V.), de acuerdocon el protocolo establecido (tabla III).

Los fármacos inmunosupresores, quese administran en combinación, presentandiferentes mecanismos de acción y actúanen diferentes puntos del sistemainmunitario. Así, la ciclosporina y loscorticoides interfieren en la transmisióndel estímulo al núcleo celular, inhibiendola liberación de interleukina-2 y otrascitokinas; la azatioprina actúa en ladivisión celular, interfiriendo laproliferación de linfocitos T, y eltacrolimus inhibe la producción de variasinterleukinas así como la proliferación delinfocitos T.

Estos fármacos presentan reaccionesadversas, algunas de ellas, graves, que

Trasplantes

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incluso pueden poner en compromiso lavida del paciente: la nefrotoxicidad de laciclosporina, que obliga a lamonitorización del paciente, lamielodepresión y toxicidad hepáticaproducida por azatioprina, las reaccionesadversas de los corticoides o los efectossecundarios renales o pancreáticospropios del tacrolimus. El uso de estosfármacos en diferentes dosis, variará enfunción de la evolución y respuestaterapéutica del paciente, no estandosujetos a pautas fijas de utilización.

Con el fin de evitar la recidiva delvirus B es necesario el tratamiento congammaglobulina hiperinmuneantihepatitis B de acuerdo con lasiguiente pauta:

Dosis de 10.000 U a administrar en:

– Reperfusión.– 1.a semana: cada 48 horas.– 1.er mes: cada semana.– Hasta el 6.° mes: cada 15 días.– Posteriormente para mantener:

HbsAg >100, de por vida.

Es necesaria también la administraciónde antibióticos en prevención deinfecciones, según el siguiente protocolo(tabla IV):

Tabla IVPROTOCOLO DE PROFILAXIS ANTIBIÓTICA

Profilaxis prequirúrgica– Ciprofloxacina; 200 mg I.V.Profilaxis postquirúrgica– Ciprofloxacina; 200 mg I.V./12 h x 5 días– Ciprofloxacina; 500 mg P.O./día hasta el día

30 del postrasplante– Vancomicina; 1 g/12 h I.V. x 5 días– Itraconazol; 1 g/12 h P.O.Profilaxis de Citomegalovirus (CMV)– Ganciclovir 5 mg/Kg/12 h I.V. x 14-21díasProfilaxis de P. carinii, Listeria, Nocardia– Sulfametoxazol + trimetoprim (800:160)/ 12

h.Profilaxis de hepatitis B– Vacuna antihepatitis B.Profilaxis de tuberculosis– Isoniacida 300 mg/día x 1 año

El tratamiento tras el trasplante fue elsiguiente:

Manual de Farmacia Hospitalaria

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Tabla IIITERAPIA DE BASE EN LA PROFILAXIS DE RECHAZO

Fármaco Dosis

Ciclosporina 15 mg/Kg cada 12 h

Metilprednisolona Dinicial: 1 g /día I.V. (bolo) 200 mg /día, en disminución progresiva hasta la suspensión total alos 90 días post-trasplante

Azatioprina Dinicial: 100 mg/día 50 mg/12 h durante el primer mes 50 mg/día a partir del primer mes

Tacrolimus (FK-506) 0,01-0,03 mg/Kg/día I.V., o bien 0,05-0,1 mg/Kg/día P.O.

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– Ciclosporina: 50 mg/12 h vía oral.– Azatioprina: 50 mg/12 h vía oral.– Ciprofloxacina: 500 mg/24 h,

durante el primes mes post-trasplante.– Itraconazol: 400 mg/24 h, durante

los tres primeros meses tras trasplante.– Cotrimoxazol: 2 comp/12 h sábados

y domingos los 6 primeros meses trastrasplante.

– Gammaglobulina hiperinmuneantihepatitis B.

– Magaldrato, después de cada comida.– Nifedipino: 20 mg (1 comp retard) 12

h.– Lorazepam: 1 mg al acostarse.– Prednisona: 20 mg/24 h.

Dado que una de las posiblescomplicaciones que pueden presentarseen el paciente trasplantado es lahipertensión arterial, como ocurre en estepaciente, cuando la TAS o TAD essuperior a 160 ó 100 mmHg,respectivamente, está indicado el uso deNifedipino 10 mg por vía sublingual/6horas, manteniéndose posteriormente conla administración de la forma retard cada12 horas.

Tras el alta, en la primera consultapost-trasplante se le detecta al pacienteantigenemia CMV, por lo que se decidetratamiento con Ganciclovir I.V. a dosisde 5 mg/kg/12 h durante dos semanas. Lafrecuencia de enfermedad CMV se sitúaalrededor del 30% de los pacientestrasplantados, normalmente producidocuando el donante es positivo, comoocurre en este caso, independientementede que el receptor sea positivo o negativo.Se procede a hacer un seguimientosemanal de IgM-CMV y títulos deanticuerpos, con cultivos semanales de

sangre, orina y esputo, y biopsia ycultivos de tejidos profundos según estéindicado.

En la siguiente consulta,aproximadamente al mes, se vuelve adetectar antigenemia CMV positiva, por loque se continúa tratamiento conGanciclovir I.V. a dosis plenas durante 3semanas. Dado el cuadro de reactivación,por volver a detectarse antigenemiapositiva CMV se decide profilaxis conGanciclovir vía oral durante tres semanasmás (1.000 mg/8 h).

Aproximadamente a los 4 meses deltrasplante el paciente ingresa por ictericiade dos días de evolución. El cuadro seacompaña de hipocolia, acluria ysensación de plenitud postprandial. Laanalítica muestra valores muy bajos deciclosporina, por lo que el síndromeictérico se asocia a rechazo severo-moderado secundario a niveles bajos deciclosporina.

Estos niveles, que se han mantenidoen el paciente dentro del rangoterapéutico durante estos meses,disminuyen hasta 17 ng/mL. Puededeberse a diferentes motivos:

– Incumplimiento de la pautaterapéutica de la ciclosporina.

– Caducidad de la medicación.– Diarrea.– Interacciones medicamentosas.

Existen numerosos medicamentos quealteran los niveles de ciclosporina (tablaV), de los cuales en el momento delrechazo, el paciente toma dos: prednisona(10 mg/24 h) y cotrimoxazol (2 comp. de160/800 mg/12 h, sábados y domingos).Estas interacciones son conocidas y estánrelacionadas en el protocolo de trasplante.

Trasplantes

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El paciente no refiere vómitos, diarrea,toma de otra medicación diferente de lahabitual, ni haber disminuido la dosis deciclosporina, por lo que el rechazo podríaser atribuido a una interacciónmedicamentosa.

El rechazo se trata con tres bolos de 1g de metilprednisolona, en días alternos,sin reciclaje posterior, obteniéndoserespuesta analítica parcial, ehistiológicamente resolución del cuadrocon persistencia de colostasis. Los niveles

de ciclosporina al alta después de esteepisodio fueron de 408 ng/mL.

El paciente debe someterse en el futuroa revisiones clínicas periódicas einmunosupresión de por vida. De igualforma requiere la administración degammaglobulina hiperinmune antihepatitisB de por vida para evitar recidiva de lainfección por el virus de la hepatitis B.

Tabla VMEDICAMENTOS QUE ALTERAN LOS NIVELES DE CICLOSPORINA

Medicamentos que aumentan Medicamentos que disminuyen los niveles de ciclosporina los niveles de ciclosporina

– Amoxicilina – Itraconazol – Etambutol– Cimetidina – Metronidazol – Isoniazida– Ciprofloxacino – Norfloxacino – Prednisona– Eritromicina – Ofloxacino – Rifampicina– Fluconazol – Omeprazol – Somatostatina

– Trimetoprim-sulfametoxazol