Respuesta inmune en trasplantes

Qué es una respuesta inmune? •

Protege al organismo de sustancias potencialmente nocivas al reconocer y responder a los así llamados antígenos, los cuales son moléculas grandes (usualmente proteínas) que se encuentran en la superficie de las células, virus, hongos o bacterias. Algunas sustancias muertas como toxinas, sustancias químicas, drogas y partículas extrañas (como una astilla) pueden ser antígenos. Las sustancias que contienen estos antígenos son reconocidas y destruidas por el sistema inmunológico, incluso si las propias células corporales contienen proteínas que son antígenos (estos incluyen un grupo de antígenos llamados antígenos HLA). El sistema inmunológico aprende a ver estos antígenos como "normales" y usualmente no reacciona contra ellos

Por qué es importante la inmunología en los transplantes?

• De todas las limitantes que se presentan para realizar un transplante (escaces de organos, lo costoso del tratamiento etc.)la que tiene mayor reelevancia clinica es el rechazo del tejido transplantado a causa de la respuesta inmune del paciente.

Conceptos que se usaran con frecuencia:

• AUTOINJERTO: injerto transplantado de una parte del cuerpo a otra pero del mismo individuo.

• ISOINJERTO: injerto transplantado entre gemelos • ALOINJERTO: injerto transplantado entre 2 individuos

distintos pero pertenecientes a la misma especie.• XENOINJERTO: injerto transplantado entre 2

individuos distintos y pertenecientes a distintas especies.

• ALO o XENORREACTIVOS: anticuerpos o linfocitos que reaccionan contra alo o xenoinjertos

Rechazo del tejido

Los trasplantes mas comunes

PAPEL DE LOS ANTIGENOS MHC

Los antígenos que provocan el rechazo de los tejidos genéticamente diferentes se denominan antígenos de histocompatibilidad y están codificados por los genes de histocompatibilidad mayor ( MHC )

Cuando donante y receptor difieren en el MHC, la respuesta inmunitaria se conoce como respuesta alorreactiva, porque van contra antígenos que difieren entre miembros de la misma especie, y están dirigidos contra moléculas MHC no propia expresadas por el injerto.

En la mayoría de los tejidos éstas serán sobre todo antígenos MHC clase I

Mecanismos de alorreconocimiento: directo e indirecto

Reconocimiento directo Reconocimiento indirecto

Existen dos maneras de presentar aloantígenos a los linfocitos T del receptor:

1. ALORRECONOCIMIENTO DIRECTO

El trasplante constituye el único caso en que las células T pueden ser activadas directamente sobre todo por moléculas MHC clase I alogénico no compatible y que constituye una causa importante de rechazo. A esto se le conoce como alorreconocimiento directo

Los LT nativos deben ser activados previamente por APC del donante: “ linfocitos pasajeros “ que expresan MHC, tengan actividad coestimuladora y son causa de rechazo y un estímulo importante para la autorreactividad. ( Fig. 13-23 , izquierda )

MECANISMOS PARA EL RECONOCIMIENTO DE ALOANTIGENOS EN EL ORGANO TRASPLANTADO

2. ALORRECONOCIMIENTO INDIRECTO

Un segundo mecanismo que lleva al rechazo es la captación de proteínas alogénicas por las APC del propio receptor y su presentación a las células T por MHC propio ( Fig. 13-23 , derecha )

Estas son presentadas a los LT por las moléculas del MHC propio clase I y clase II alogénicas expresadas en el trasplante.

Entre los péptidos presentados están los Antígenos H menores y también péptidos de las propias moléculas del MHC extraño.

ALO - RECONOCIMIENTO

No se conoce las contribuciones relativas del alorreconocimiento directo e indirecto del rechazo. Se cree que el directo es en gran parte el responsable del rechazo agudo, sobre todo cuando las incompatibilidades en el MHC significan que la frecuencia de las células T directamente alorreactivas es alta. Además un ataque directo de las células T citotóxica contra las células del trasplante solo puede ser mediado por células T que reconozcan directamente las moléculas MHC del injerto. No obstante, las células T con alo-especificidad indirecta pueden contribuir al rechazo del trasplante activando los macrófagos que causan daño tisular y fibrosis y que probablemente son importantes en el desarrollo de una respuesta de alonticuerpos contra el injerto.

IMPORTANCIA DEL ENDOTELIO VASCULAR EN LA ACTIVACION DE LAS CELULAS ALO REACTIVAS

El endotelio vascular de los aloinjertos es el sitio en que se establece el primer contacto entre las células inmunocompotentes del huésped y las células del donante.

Uno de los primeros daños que se produce en el rechazo es la activacion del endotelio vascular que se acompaña de un aumento en la expresión de numerosas moléculas de superficie y la secreción de citocinas y quimiocinas que regulan el proceso inflamatorio.

El endotelio vascular puede influenciar en el rechazo mediado por los linfocitos T alorreactivos del huésped a través de dos mecanismos: a) Regulando la extravasación de los linfocitos al parénquima del injerto b) Activando los L.T. alorreactivos vía presentación de los aloantígenos y el suministro de señales coestimuladoras.

IMPORTANCIA DEL ENDOTELIO VASCULAR EN LA ACTIVACION DE LAS CELULAS ALO REACTIVAS

Tras la activación de L.T. virgenes se trasforman el células efectoras o de memoria. Los L.T. diferenciados son atraídos a los focos inflamatorios en un proceso de migración mediado por la interacción entre moléculas de adhesión expresadas en la superficie de las células endoteliales activadas ( selectinas E , VCAM-1, ICAM-1 ) y sus ligados respectivos en los L.T. diferenciados ( VLA-4 y FLA-1 ).

Otros de los factores que regulan el tránsito de los linfocitos al interior del injerto son las Quimiocinas que, aparte de su acción quimiotáctica, facilitan la migración al injerto de leucocitos mediante el aumento de su capacidad adhesiva de determinadas Integrinas que se expresan en la superficie de las células T y sus ligandos en la superficie endotelial.

• -Ac IgG específicos preexistentes – Activación complemento

• Oclusión trombótica de los vasos del injerto minutos u horas después del trasplante

Rechazo Hiperagudo

Prevención y tratamiento del rechazo: rechazo hiperágudo

No responde a ningún tratamiento

Se puede prevenir, no realizando transplantes entre individuos:

1. De distintas especies o grupos sanguíneos

2. O que puedan haberse inmunizado previamente en

embarazos o transfusiones sanguíneas.

Vascular-Vasculitis y necrosis mediado por Ac IgG generados posterior al trasplante. SEMANAS

Celular-Necrosis de células parenquimatosas con infiltración de células T CD8 + y macrófagos

Rechazo Agudo

Prevención y tratamiento del rechazo agudo

Se puede prevenir

Eligiendo donantes y receptores histocompatibles

Eliminando del injerto las APCs del donante.

Se puede tratar

Tratamiento inmunosupresor con altas dosis de

esteroides

Anticuerpos anti-linfocitos T (OKT-3).

Fibrosis del injerto Reacción mediada por infilrados

celulares de linfocitos y macrófagos con secreción de factores de crecimiento

Rechazo crónico

Prevención y tratamiento del rechazo crónico

Su frecuencia disminuye con :

1. Prevención: elección de donantes y receptores

histocompatibles.

2. Tratamiento inmunosupresor triple con ciclosporina A,

azatioprina y corticoesteroides.

Inmunosupresores: Ciclosporina, FK506 y

Rapamicina

◦ La ciclosporina el agente inmunosupresor más importante en la

práctica clínica con ella comienza la era moderna en el trasplante.

Inhibe la transcripción de la interleucina, bloquea el crecimiento y

diferenciación de células T dependiente de la IL-2 .

Inconveniente toxicidad renal considerable.

◦ FK506 Margen terapéutico más amplio. Streptomyces FKBP

(tacrolimus)

◦ Rapamicina Streptomyces Rapa ui inhibe transducción

desde IL-2R (Sirolimus)

Inhibición de linfocitos T

Inmunosupresión

Rapamicina (sirolimus)

DUP 785(Brequinar) un inhibidor nocompetitivo

de la dihidroorotatodeshidrogenasa

mitochondrial

15-deoxispergualina (spanidin) detiene la

maduración de linfocitos T y B

Anti-CD20 Anticuerpo especifico del antígeno

de células B CD20

Tratamientos inmunosupresores: Inhibición de linfocitos B

– La transfusión continua siendo el trasplante mas común.

– Solo requieren compatibilidad en ABD y Rh.– Si un paciente recibe una transfusión y se

expresen antígenos no expresados en los eritrocitos propios, se producirá una reacción transfusional.

– Resulta esencial tipificar el grupo ABO del donante y del receptor.

S A N G R E

TRASPLANTE DE TEJIDOS