PresentaciónEl grupo de investigación en neurociencias pediátricas de la Fundación Sant Joan de Déu investiga un conjunto de enfermedades muy diverso, todas ellas asociadas a la actividad neuronal del niño y adolescente. En la mayoría de los casos se trata de enferme-dades raras, afortunadamente poco frecuentes, y por esta misma razón, con escasos fondos disponibles para su investigación. Además del estudio de las enfermedades neurometabólicas, neuromusculares y de la conexión neuronal, el grupo de neurocien-cias también engloba investigaciones en el campo de los trastornos del movimiento y, recientemente, en aspectos básicos de investigación en trastornos neurogenéticos. Tenemos otras líneas emergentes en proceso de consolidación como son la investi-gación en los defectos congénitos de la glicosilación y en la búsqueda de biomarcadores para las enfermedades raras.

Los proyectos de investigación que se llevan a cabo están claramente orientados al paciente, tanto a la mejora del diagnóstico, búsqueda de nuevos tratamientos y mejora de la calidad de vida de los niños y adolescentes afectados. Por ello, la composición del grupo es multidisciplinar, e incluye no sólo a neurólogos y pediatras, sino a otros perfiles profesionales (nutricionistas, psicólo-gos, bioquímicos, patólogos, biólogos moleculares y celulares, etc), todos ellos al servicio del paciente y de su familia.

El equipo

Grupo de investigación en neurociencias pediátricasDatos más relevantes del ejercicio 2015Información para donantes y familias de pacientes

Dr. Jaume CampistolCoordinador del grupo de investigación y jefe del servicio de neurología

“El reto principal de las enfermedades neurológicas es su diagnóstico”

Dr. Francesc Palau

Dra. Belen Pérez Dueñas

Dra. Àngels García Cazorla

Dra. Cecilia Jiménez Mallebrera

Dr. Rafael Artuch

Dr. AndrésNascimento

Dra. JanetHoenicka

Principales líneas de investigaciónPKU y otros errores congénitos del metabolismo Coordinadores: Dr. Jaume Campistol Dr. Rafael Artuch Los errores congénitos del metabolismo (ECM) son un grupo formado por más de 700 enfermedades, todas ellas raras o ultrararas. Están motivadas por alteraciones hereditarias que acaban causando el funcionamiento incorrecto de células y órganos. En el año 2014 la Unidad de enfermedades metabólicas del Hospital Sant Joan de Déu fue acreditada como centro de referencia (CSUR) a nivel español

En la mayoría de casos, los ECM suelen provocar la acumulación de sustancias tóxicas a corto o largo plazo o bien la incapacidad para sintetizar compuestos esenciales para el desarrollo normal del niño. Sus efectos en la salud y calidad de vida del paciente pueden ser muy diversos: desde la necesidad de un estricto control de su alimentación, hasta consecuencias devastadoras y altamente incapacitantes de por vida.

En función del tipo de metabolismo afectado, destacamos las siguientes líneas de investigación:

Fenilcetonuria (PKU) y otros errores del metabolismo intermedio. Investigador Principal: Dr. Jaume CampistolEstos ECM suelen causar intoxicación aguda o progresiva por la acumulación de compuestos tóxicos. Dentro de la rareza de estas enfermedades, la PKU es la más frecuente. Gracias a nuestros estudios, hemos aplicado tratamientos nuevos a los pacientes, que nos ha permitido liberar parcialmente la dieta restringida en proteínas que debían tomar de por vida. El seguimiento de este tratamiento será un punto importante de estudio para los próximos 3 años, valorando aspectos metabólicos, neurológicos y neuropsicológicos.

Como proyectos en curso y en fase de planificación, destacamos: - Estudio de la neurotransmisión en el sistema

nervioso central mediante análisis en sangre y orina, y correlación con evolución del paciente.

- Registros de pacientes: participación en varios proyectos de registros de pacientes. Destaca el seguimiento de neonatos a partir del programa de detección precoz.

- Identificación de otros ECM gracias a las nuevas tecnologías de secuenciación masiva.

- Desarrollo de dispositivos para el control de la enfermedad desde el domicilio.

Errores del metabolismo energético mitocondrialInvestigador Principal: Dr. Rafael ArtuchEn estos casos la enfermedad se caracteriza por la deficiencia en la producción o utilización de energía. Destacan los siguientes proyectos en curso:

- Encefalomiopatías mitocondriales y deficiencias secundarias de coenzima Q10.

- Ensayo clínico con ubiquinol (forma de coenzima Q1O)

- Desarrollo y validación de análisis de nuevos biomarcadores para el estudio de los ECM, tanto a nivel diagnóstico como para seguimiento de tratamientos disponibles.

- Coordinación del primer registro nacional de pacientes con enfermedades mitocondriales, en colaboración con la asociación AEPMI.

Enfermedades neuromusculares Coordinadora: Dra. Cecilia Jiménez MallebreraLa enfermedades neuromusculares son un conjunto de enfermedades que causan, en mayor o menor medida, la pérdida de fuerza muscular. Se calcula que en España existen unas 50.000 personas afectadas. Algunas aparecen en el momento del nacimiento, pero pueden manifestarse en cualquier etapa de la vida. La mayoría son hereditarias y no se pueden prevenir. Son progresivas y degenerativas. Suelen causar grandes incapacidades a los niños y niñas afectados que, en muchos casos, no logran sobrevivir.

En la actualidad nuestras líneas de investigación se centran en dos objetivos principales: - Estudio de las distrofias musculares, incluida la

distrofia muscular de Duchenne (DMD), y las distrofias musculares congénitas (DMC). En esta área la Unidad de patología neuromuscular participa en dos ensayos clínicos internacionales y multicéntricos con terapia génica para DMD.

- Estudio de miopatías mitocondriales de origen nuclear, con especial atención en las enfermedades mitocondriales con implicación muscular. Esta actividad se complementa con la desarrollada en la línea general de trastornos mitocondriales.

El estudio de estos dos grupos de enfermedades se abordan desde un punto de vista molecular. Pretendemos profundizar en el conocimiento de la fisiopatología de las enfermedades neuromusculares infantiles para identificar posibles dianas terapéuticas y mejorar el diagnóstico patológico y molecular con la obtención de un diagnóstico genético preciso en todos los pacientes e identificación de nuevos genes candidatos. Por último, como actividad transversal estamos trabajando en el desarrollo de biomarcadores en suero y tejidos para el diagnóstico de estas enfermedades y la monitorización de ensayos clínicos.

Enfermedades relacionadas con la comunicación neuronal Coordinadora: Dra. Àngels García CazorlaMuchas de las enfermedades neurológicas que afectan a la infancia tienen su origen en la falta de comunicación neuronal, causada por errores genéticos que alteran la química cerebral.Esta falta de comunicación entre las neuronas, las células que forman nuestro cerebro, provoca que los niños que la sufren presenten graves problemas de comunicación, retraso intelectual, dificultades o imposibilidad de andar y otras consecuencias que limitan enormemente su autonomía personal, su calidad de vida y la de sus familias. Con el objetivo de avanzar en esta área del conocimiento se ha creado el laboratorio para el estudio de la sinapsis neuronal en enfermedades neuropediátricas.

Como proyectos en curso más relevantes destacamos: - Estudio de neurotransmisores (dopamina,

serotonina, GABA, glicina, serina y glutamato) y pterinas: alteraciones primarias y secundarias en enfermedades neurológicas graves de la infancia. Dentro de esta línea de trabajo destaca la realización de los siguientes estudios: a) registro de pacientes con errores congénitos del metabolismo de los neurotransmisores; b) red de trabajo internacional para el estudio de los neurotransmisores (I-NTD); c) modelo celular del déficit de la tirosina hidroxilasa.

- Análisis de neuromoduladores en LCR (moléculas que regulan la neurotransmisión) y otros biomarcadores en enfermedades neurológicas graves de la infancia: proteínas sinápticas, lípidos y factores de crecimiento neuronal.

- “Connecting the growing brain”: proyecto que pretende estudiar la posible conexión de enfermedades neurometabólicas raras con otras más prevalentes como el autismo o la epilepsia.

- Deporte y función sináptica neuronal (efecto de la actividad física en el rendimiento intelectual )

- Enfermedades del desarrollo neuronal: síndrome de Rett.

Trastornos del movimiento causados por enfermedades rarasCoordinadora: Dra. Belén Pérez DueñasEsta línea de investigación se centra en el estudio de las distonías. Las distonías causan contracciones involuntarias y permanentes de los músculos. Provocan unas torsiones permanentes en los pacientes que las sufren cuya calidad de vida queda gravemente afectada. Estas enfermedades son de origen genético y en su gran mayoría hereditarias. Aparecen durante los primeros años de vida del niño (entorno a los 5 o 6 años). El paciente no puede controlar sus movimientos ni su postura física, lo que genera enormes discapacidades para poder llevar una vida normal. Las distonías son progresivas y degenerativas.A diferencia de otras enfermedades neurológicas, estos niños mantienen sus capacidades cognitivas e intelectuales totalmente intactas.

El origen de la enfermedad se localiza en los ganglios basales, unas estructuras formadas por neuronas que se encuentran en la base del cerebro y que controlan los movimientos del cuerpo, principalmente aquellos que llevamos a cabo de forma voluntaria pero inconsciente durante tareas rutinarias o cotidianas en nuestro día a día.En algunos casos, las distonías están relacionadas con problemas en el metabolismo de vitaminas y con una administración precoz de dosis elevadas puede conseguirse una mejora significativa de los pacientes.

Como proyectos en curso destacan:- Estudio de defectos en el transporte y metabolismo de tiamina asociados a encefalopatías recurrentes en la infancia.- Neurodegeneración con acumulacion cerebral de hierro: evaluación clínica y caracterización genética a través de una red de investigacion multicéntrica española.- Biomarcadores y genes en la necrosis estriatal de la infancia.

• El proyecto sobre el estudio del exoma de pacientes con síndrome de Rett liderado por la Dra. Judith Armstrong, que se realiza en colaboración con el IDIBELL, ha generado dos publicaciones científicas en Journal of Genetic Medicine.

• Nuestro centro ha sido designado como centro de referencia por la Generalitat de Catalunya para el seguimiento de pacientes neonatos detectados en el programa de diagnóstico precoz expandido, el cual se inició en febrero del 2013. Durante el año 2014, se acreditó por el CSUR nuestra Unidad de enfermedades metabólicas como centro de referencia a nivel nacional.

• A nivel de ensayos clínicos, destacamos el ensayo Kognito, de 7 años de duración, para evaluar el efecto del tratamiento con sapropterina en pacientes fenilcetonúricos.

• Recientemente hemos identificado por primera vez una deficiencia de CoQ en pacientes con defectos del transportador de GLUT1, lo que ha abierto una nueva línea en colaboración con el IBUB.

• En colaboración con la Universidad de Barcelona (IBUB) hemos descrito una función nueva para el colágeno VI en la regulación del metabolismo de la glucosa en células musculares y adipocitos. Este hallazgo es la base de una patente solicitada.

• Participamos en la red europea TREAT-NMD (www.treat-nmd.eu). A través de esta red, de la que la Dra. Jimenez Mallebrera forma parte desde el año 2012, participamos en diversas acciones, como son (www.exonskipping.eu) y un proyecto

Otros aspectos relevantes del grupo de investigación en neurociencias pediátricas

de investigación en nuevos biomarcadores (Bio-NMD, www.bio-nmd.eu).

• La Dra. Àngels García Cazorla sigue avanzando en el desarrollo del proyecto de investigación internacional titulado “Connecting the growing brain”. La idea principal del proyecto es conectar diferentes aspectos de la neurología pediátrica que actualmente están fragmentados y suponen un obstáculo a la hora de alcanzar una comprensión holística de las enfermedades cerebrales del paciente pediátrico

• Dentro del marco del proyecto “Biomarcadores y genes en la necrosis estriatal de la infancia” liderado por la Dr. Belen Pérez, hemos diseñado un estudio multicéntrico, con reclutamiento de pacientes a través de una red de 30 profesionales representando a 16 centros nacionales y un centro internacional. La realización de este proyecto permitirá en última instancia desarrollar un algoritmo diagnóstico, el cual será incorporado en una guía de práctica clínica para niños con IBSN y trastornos del movimiento.

• Durante el año 2015 se ha incorporado al grupo de neurociencias pediátricas el equipo liderado por el Dr. Francesc Palau, que pertenece al CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) como Unidad U732. Este grupo tiene como misión el estudio de las causas y los mecanismos patogénicos de las enfermedades neurológicas genéticas y de los fundamentos de los procesos biológicos que subyacen a las mismas.

Actividades solidariasEl equipo de investigación en neurociencias pediátricas se financia en gran parte gracias a las actividades solidarias organizadas por particulares, empresas y otras entidades que nos dan su apoyo. Agradecemos su ayuda a todas ellas, muy especialmente a las familias y asociaciones de pacientes, que impulsan muchas de estas acciones.Si queréis proponer alguna actividad solidaria a beneficio de la investigación de enfermedades neurológicas pediátricas, podéis llamar al 93 600 63 30 o enviar la propuesta a través del formulario que encontraréis en el apartado COLABORA de la web www.sjdhospitalbarcelona.org.