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5/10/2018 esquizofrenia-proteinaG - slidepdf.com

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Cambios en la proteína reguladora de proteína G, RGS-4, en la esquizofrenia.

ResumenLa etiología de la esquizofrenia involucra una combinación de factores genéticos yepigenéticos siendo la corteza prefrontal el sitio donde ocurren las mayores alteraciones.

Los receptores presentes en esta región alterada tienen en común un componente: estánacoplados a la proteína G. En consecuencia, la cascada de eventos que modulan laformación y liberación de la señal presináptica y la transducción postsináptica mediadapor los receptores acoplados a proteína G, podría ser un punto clave que podría estar

fallando en la esquizofrenia.La activación de una proteína G es iniciada por la unión del agonista a su receptor,generándole a éste un cambio conformacional que es transmitido a la proteína G,causando que la subunidad Ga libere el GDP y se una al GTP. Posteriormente, la

subunidad a se disocia de la bg y cada uno de estos componentes es capaz de activardistintos efectores. La señalización termina cuando la subunidad a hidroliza GTP, vuelveal estado unido a GDP y se reasocia con el dímero bg para volver a formar el

heterotrímero inactivo. Las proteínas activadoras de GTPasas (GAPs o RGS), son

inducidas por la activación del receptor para "apagar" la señalización.La expresión de la RGS-4 se encontró reducida de un 50 a un 84 % en la mayoría de lospacientes esquizofrénicos. Esta proteína reduce la duración de la respuesta ya sea en

receptores acoplados a proteína G presinápticos o postsinápticos, incluyendo el receptormetabotrópico glutamatérgico (Gq y Gi), el serotonérgico 5-HT2 (Gq), el colinérgicomuscarínico M1 (Gq) y el dopaminérgico D2 (Gi).La disminución en los niveles de RGS-4 podría ser un mecanismo adaptativo para

compensar el exceso de dopamina (DA) en el paciente con esquizofrenia y así restablecerla función modulatoria normal del circuito, o podría ser un factor causal.

Palabras claveesquizofrenia • RGS-4 • proteína G

IntroducciónLa esquizofrenia afecta más del 1% de la población mundial, con síntomas clínicos queaparecen en la adolescencia tardía o la adultez temprana.La etiología de la esquizofrenia involucra una combinación de factores genéticos y

epigenéticos, en procesos del neurodesarrollo, con aproximadamente 10 sitioscromosómicos vinculados a la enfermedad, siendo la corteza prefrontal el sitio dondeocurren las mayores alteraciones (2, 15). Los cambios en la corteza prefrontal pareceríaninvolucrar una contra-adaptación neuroquímica compensatoria. En todos los casos, los

receptores involucrados tienen en común un componente: están acoplados a la proteínaG. En consecuencia, el énfasis se ha puesto en determinar algún sitio de anormalidad en

la cascada de eventos que modulan la formación y liberación de la señal presináptica y latransducción postsináptica mediada por los receptores acoplados a proteína G (1), ya quese encontró que distintas enfermedades se caracterizaban por una insuficiente o excesivatransmisión de señales. Los defectos o excesos en la activación de la proteína G y sus

proteínas reguladoras pueden causar enfermedades de distintas formas.La producción de una proteína G defectuosa, que no puede hidrolizar GTP y terminar laseñal, produce una actividad elevada y persistente del efector aún en ausencia del

estímulo. La disminución de la producción de una proteína G normal o la producción deuna proteína G inestable puede reducir la respuesta normal a la estimulación. Por



ejemplo, puede producirse una enfermedad por exceso de la señal (en el cólera, unamutación en Gas inhibe la hidrólisis del GTP; en los adenomas adrenales, una mutaciónen Gai inhibe la hidrólisis del GTP); por deficiencia de la señal (en el

pseudohipoparatiroidismo hay una disminución de la respuesta a hormonas poralteraciones en Gas) o por una señal inadecuada o excesiva (la toxina Pertussis induceuna modificación en un aminoácido del Gai, bloquea la activación por el receptor ydisminuye la señal; en la Hipertensión Esencial, una subunidad b defectuosa aumenta la

activación del receptor e incrementa la señal).En esta revisión se describirán los sistemas de recepción acoplados a proteína G, asícomo su mecanismo de acción y su regulación y su posible relación con la esquizofrenia.

Mecanismo de acción de la proteína G.Unión a receptores La señalización a través de receptores acoplados a proteína G está involucrada en las

respuestas celulares a estímulos extracelulares, lo cual debe estar muy regulado a corto ylargo plazo (5). Los receptores acoplados a proteína G juegan un rol importante en latransducción de señales y son blancos de un gran número de drogas terapéuticas (5).

Estos receptores tienen una estructura en común: poseen 7 dominios transmembranaconectados por 3 bucles extracelulares y 3 citoplasmáticos. Los bucles extracelulares ytodas las porciones de los dominios que apuntan hacia el lado extracelular son losdominios de la unión al ligando; los bucles citoplasmáticos y el extremo carboxi-terminal

contienen los sitios de unión a la proteína G y el de fosforilación para la cascada dedesensibilización (12) (Figura 1).



Receptores de familias de diversa estructura molecular y vías de señalización diferente sepueden comunicar unos con otros compartiendo componentes de señalización, como por

ejemplo una misma proteína G. Como resultado, las células pueden registrar y procesarsimultáneamente estímulos distribuidos en un complejo medio ambiente, de una manera

eficiente y ordenada (8).Las proteínas G son proteínas transductoras de señales que se ubican en la superficieinterna de las membranas celulares. Son heterotrímeros (tres subunidades diferentes) quemedian los efectos de una gran cantidad de señales biológicas y de compuestosfarmacéuticos importantes desde el punto de vista médico (13).

En su conformación inactiva contienen las subunidades a, b y g y la a está unida a laguanosina difosfato (GDP).La activación de una proteína G es iniciada por la unión del agonista a su receptor,generándole a éste un cambio conformacional que es transmitido a la proteína G

causando que la subunidad Ga libere el GDP y se una al GTP (Figura 2). Posteriormente,la subunidad a se disocia de la bg y cada uno de estos componentes es capaz de activar

distintos efectores, independientemente uno del otro. La señalización termina cuando lasubunidad a hidroliza GTP, vuelve al estado unido a GDP y se reasocia con el dímero bgpara volver a formar el heterotrímero inactivo (13). La unión del GTP a la subunidad Gaaltera la conformación de 3 regiones "interruptoras" en dicha subunidad, que son sussitios de contacto primario con Gbg, promoviendo la disociación de las subunidades. El

intercambio de nucleótidos de guanina puede ocurrir espontáneamente, pero es aceleradopor el receptor activado por el agonista y retardado por la unión a Gbg. Es decir que elreceptor es un estimulador de la disociación de los nucleótidos de guanina y la Gbg uninhibidor.

La activación de la proteína G depende de la tasa a la cual el receptor unido al ligandocataliza el intercambio de GDP por GTP en la subunidad a. Luego del intercambio, lasubunidad a se disocia del receptor y de bg. El tiempo que Ga-GTP y Gbg pueden

interactuar con los efectores, está determinado por la tasa a la cual Ga hidroliza el GTP aGDP. Luego de la hidrólisis, la Ga-GDP se une a Gbg con alta afinidad y termina su

señalización (9, 20). La inactivación requiere la hidrólisis del GTP unido a Ga,desplazando el equilibrio de la reacción a favor de la re-asociación de las subunidades(17)(Figura 3).

El tiempo de vida de Ga-GTP y sus eventos de señalización asociados, está dictado por eltiempo de vida del complejo bg (18).



Muchos de los efectos fisiológicos de las proteínas G heterotriméricas están determinadospor sus subunidades a activadas (GTP unido), las cuales interactúan con efectores talescomo la enzima adenilil ciclasa y la fosfolipasa C. A su vez, la terminación de estas

respuestas es dependiente de la tasa de desactivación de Ga, lo cual ocurre por hidrólisisde GTP a GDP, conduciendo a la re-unión con las subunidades bg y a la re-formación delheterotrímero inactivo (21).

Cómo una proteína G convierte la información temporal dinámica en respuestas celulares

apropiadas, depende de la cinética del proceso de transducción. Una cinética rápidapermite a la célula preservar información temporal, mientras que respuestas más lentaspueden ser útiles para filtrar, integrar y mediar respuestas (12).

Las proteínas G comprenden una superfamilia que incluye al menos 17 isoformas de Ga,

5 Gb y 6 Gg, permitiendo muchas combinaciones posibles (6). Se han descripto distintasfamilias de proteínas G que se acoplan a distintos receptores. Entre ellas, se puedenmencionar: la proteína Gs, que estimula la adenilil ciclasa, o sea que aumenta los niveles

de AMPc (por ejemplo, el receptor dopaminérgico D1); la Gi, que inhibe la adenilil ciclasa,o sea que disminuye los niveles de AMPc (por ejemplo, el receptor dopaminérgico D2, elreceptor metabotrópico glutamatérgico 4, 6 y 7 y el receptor muscarínico M4) y la Gq, queestimula la fosfolipasa C (PLC), la cual genera diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato

(IP3), favoreciendo la salida de Ca2+ desde el retículo endoplásmico y estimulando a laproteína kinasa C (PKC) (12) (Figura 4).

Regulación de sistemas de proteínas GLas células tienen mecanismos regulatorios que limitan la duración de la señalización:como la subunidad a de la proteína G tiene una actividad GTPásica lenta, estosmecanismos la acelerarían, disminuyendo la duración de la señal.

La regulación a corto plazo de la señalización ocurre tanto a nivel del receptor como de laproteína G. El mecanismo regulatorio a nivel del receptor, es la desconexión del agonistadependiente de la proteína G transductora a través de la fosforilación por kinasas de

receptores acoplados a proteína G (GRKs), unión de una proteína llamada arrestina, ladesfosforilación del receptor en endosomas y el reciclado del mismo a la membrana (5).



Un segundo mecanismo involucra la down-regulation del número de receptores acopladosa proteína G, conduciendo a una desensibilización a largo plazo.También la señalización por proteína G puede ser inhibida por proteínas que activan las

actividades GTPásicas para hacer que la subunidad a vuelva a su estado inactivo deunión a GDP. Las proteínas reguladoras de la señalización por proteína G se denominanRegulators of G Protein Signalling (RGS). Son elementos clave que reducen la señalgenerada por la unión de hormonas, péptidos u otros ligandos a sus respectivos

receptores acoplados a la proteína G (3).La capacidad de las células de regular la señalización a nivel del receptor y de la proteínaG parece redundante, pero juegan distintos roles: las GRKs previenen que ligandosadicionales actúen sobre los receptores, mientras que las proteínas RGS, mediante la

inactivación de las proteínas G, acortan la señal que ya fue generada (5).El "encendido" lo provee la unión del agonista al receptor y el "apagado" la RGS (19).

Familia de proteínas RGS- mecanismo de acciónEn la década de 80 se identificó la primera proteína activadora de GTPasa (GAP) en lalevadura (SST2), en la que se encontraron mutaciones que fallaban en el desarrollo de

una down-regulation de la respuesta a feromonas (hormonas de atracción sexual) que esmediada por la proteína G. La SST2 se expresa a un bajo nivel en forma continua y esactivada transcripcionalmente por la feromona. Su inducción parece ser responsable de ladesensibilización por feromonas.

La gran importancia de estas proteínas se basa en datos experimentales donde seobserva que la pérdida de la función GAP conduce a la hiperactivación de la vía deseñalización, consistente con una vía de acción primaria para suprimir la señalización porproteína G (21).

Hasta hace pocos años era aceptado que en mamíferos las hormonas y losneurotransmisores usaban un receptor acoplado a proteína G, una proteína G y un efector

para transmitir la señal a través de la membrana. Sin embargo, en 1996 se descubrió quetambién en organismos superiores había una familia de proteínas reguladoras de la

señalización por proteína G, llamadas RGS (regulators of G protein signalling) querepresentaron el cuarto componente de la vía de señalización, ya que se unen a la

subunidad Ga activada para bloquear su actividad. Hasta el momento se han descriptoaproximadamente 16 RGS diferentes (RGS 1-15 y GAIP) (13). Estas proteínas seagruparon en una familia por contener dominios RGS, los cuales consisten en un bloque

de 120 aminoácidos que está evolutivamente conservado (6, 18). Muchos miembros deesta familia poseen dominios modulares que sirven como sitios de unión para variasproteínas (10). Por la gran ubicuidad de la proteína G, las RGS estarían involucradas enmodular diferentes funciones celulares como la proliferación, la diferenciación, la

respuesta a neurotransmisores, el tráfico a través de la membrana y el desarrolloembrionario.

Al menos una RGS se expresa en cada órgano y muchos tejidos pueden expresarmúltiples RGS. En el cerebro, por ejemplo, se expresan 9 RGS diferentes, con algunas

restricciones a regiones y tipos celulares específicos. Por ejemplo, el RGS-9 estáaltamente enriquecido en las regiones estriatales, incluyendo el Caudado y el Putamen, elNúcleo Accumbens y el Tubérculo Olfatorio. Dentro de la corteza, el RGS-4 muestra una

distribución específica de capa (capas II, III y V). El RGS-3 se encuentra especialmenteen el tálamo y el RGS-10 en la capa granulosa del giro dentado del hipocampo (9).



Aunque hay distinta distribución anatómica de las RGS, no parecerían estar relacionadasa un sistema de neurotransmisión específico (15), pero sí a una determinada familia deproteína G, regulando Gi y Gq pero no Gs.

El mecanismo de activación de la actividad GTPásica parecería ser por unión yestabilización de la proteína G en su estado de transición para la reacción de hidrólisis(21) (Figura 5).

Las RGS pueden actuar como reguladores negativos, tanto activando la actividad GTPasacomo inhibiendo la liberación de GDP, para impedir que se una el GTP. Se conocen

también otros mecanismos de acción de las RGS: pueden funcionar como antagonistasde efectores y aumentando la afinidad de la subunidad Ga por bg luego de la hidrólisis delGTP, acelerando así la re-formación del heterotrímero (5).La RGS-1, la RGS-4 y la GAIP se unen con alta afinidad a las formas activadas de Gi, G0

y Gq-GDP-AIF4, una conformación que se cree que simula el complejo pentavalente delestado de transición de la reacción de GTPasa y acelera su hidrólisis (7). La RGS-4,específicamente activa la Gai y Gaq estabilizando la transición GTP-GDP y se localiza en

la membrana (4, 22). En general, las RGS son inducidas por la activación del receptorpara que se frene la señalización. Si regula Gi, acorta la duración de la señal y se va a

observar un aumento en los niveles de AMPc. Si regula Gq, acorta la duración de la señaly se va a observar una inhibición de la activación de la vía de la MAP kinasa (MAPK) (11).

RGS e intervención farmacológica en enfermedadesComo la sobreexpresión de la actividad RGS altera las cascadas de señalización, lasproteínas RGS representan potenciales blancos para agentes terapéuticos.

Por ejemplo, la administración de un compuesto que genere up regulation de una RGSpodría ser tan efectivo como administrar un antagonista para prevenir la iniciación de unavía de señalización (5).



Por otro lado, los inhibidores de RGS podrían ser utilizados como potenciadores defunciones de agonistas endógenos, para aumentar la especificidad de un agonistaexógeno o para bloquear la señalización por RGS de un efector (21).

Inhibidores de la proteína RGS-4 dirigidos a las regiones involucradas en el control deldolor (como la sustancia gris periacueductal), pueden servir como analgésicos. Al habermenos RGS-4 en zonas como el Núcleo Accumbens, los opioides podrían llegar al efectoanalgésico deseado, reduciendo el potencial riesgo de dependencia, sugiriendo la

posibilidad de requerimientos menores de dosis.Para apagar la señal, la proteína G debe clivar el a-fosfato del GTP en una reacción querequiere la asociación del dicho fosfato con el oxígeno de una molécula de agua. Paracatalizar esta reacción, los átomos deben ubicarse adyacentes a ciertos residuos de

aminoácidos de la subunidad Ga. Cuando empeora la capacidad de estos aminoácidos deestabilizar ese complejo, la hidrólisis del GTP es más lenta; por ejemplo si hay pocacantidad de proteína RGS y, en consecuencia, la terminación de la señal está retrasada,

se pueden producir trastornos caracterizados por señales excesivas y persistentes.Algunas enfermedades parecen resultar de mutaciones en genes que codifican para lasproteínas RGS.

La regionalización de las RGS en el SNC asegura la especialización ycompartimentalización de las distintas funciones proteicas y, dado su amplio rol en laseñalización celular, su selectiva disfunción puede contribuir a enfermedades específicas.

La expresión de RGS-10, por ejemplo, está reducida durante las convulsiones agudas, locual demuestra la capacidad de esta RGS de ser dinámicamente regulada.El RGS-2 presenta una up regulation luego de la inducción de convulsiones en modelosexperimentales de epilepsia (10).

Durante el stress, el CRF (factor liberador de corticotropina), actúa estimulando la adenililciclasa, lo cual implicaría un aumento en RGS-4 para que la Gi esté desactivada y por lotanto no inhiba a la adenilil ciclasa. El stress crónico disminuye el RGS-4 en el núcleo

paraventricular (PVN) pero aumenta en el locus coeruleus (LC). Lo primero potencia lafunción Gi e inhibe la adenilil ciclasa contribuyendo a la retroalimentación negativa sobre

el eje HPA (hipotálamo-pituitario-adrenal). El aumento de RGS-4 en el LC disminuye lafunción de Gi y se produce una up regulation de la vía del AMPc (17).

RGS en la esquizofreniaUtilizando la técnica de ADN microarrays, se encontró que la expresión del RGS-4 estaba

reducida (50 a 84 %) en la mayoría de los pacientes. Esta proteína reduce la duración dela respuesta de las neuronas luego de la liberación del neurotransmisor que se une a unreceptor acoplado a la proteína G, ya sea presináptico o postsináptico incluyendo elreceptor metabotrópico glutamatérgico (Gq y Gi), el 5-HT2 (Gq), el M1 (Gq) y el D2 (Gi).

Mirnics y col. (16) encontraron que el RGS-4 (entre 7800 genes evaluados) estabaalterado en la mayoría de los pacientes esquizofrénicos. Esta disminución se debe a una

disminución en el nivel de la transcripción. De 70 genes que mapean en la misma "regióncromosómica de susceptibilidad" para la esquizofrenia, el RGS-4 es el único que muestra

un cambio consistente. Esta disminución no se observó en otras enfermedadespsiquiátricas.Otros miembros de la familia de las RGS pueden "compensar" la función disminuida de

RGS-4 y puede no observarse un efecto funcional neto. El efecto de la deficiencia deRGS-4 en circuitos neurales específicos también depende del balance entre laseñalización excitatoria e inhibitoria (16).



Existen dos potenciales mecanismos que explicarían la disminución de la expresión de laproteína RGS-4 en la esquizofrenia:1) Como la esquizofrenia es una enfermedad multifactorial con múltiples loci (sitios

cromosómicos) genéticos implicados en el patrón hereditario, la disminución del RGS-4podría reflejar un factor de susceptibilidad hereditario. El RGS-4 mapea en la región 1q21-22 (2), locus de susceptibilidad de la esquizofrenia.2) La disminución en el RGS-4 podría ser una respuesta adaptativa asociada a la

esquizofrenia, para compensar la reducción en el número o funcionamiento de la sinapsis.En la infancia, la gran densidad sináptica podría compensar la eficacia sinápticaempeorada, pero al llegar a la adolescencia donde ocurre la "poda sináptica", se "haríaevidente" esa falta de sinapsis ya que quedarían menos sinapsis que lo normal. Es

probable que en la esquizofrenia las neuronas induzcan una down regulation de la RGS-4como mecanismo para restaurar los niveles de señalización por proteína G pre-poda,resultando en una pérdida de la actividad GAP de la RGS-4 y una prolongación de la

señalización a través de proteína G (16). En la esquizofrenia están disminuidos tanto losmarcadores presinápticos como los postsinápticos, lo cual refleja una reducción en elnúmero de contactos sinápticos formados. Esto se puede deber a una poda sináptica

excesiva.Los hallazgos de una disminución en los niveles de RGS-4 en la esquizofrenia, implicanque se trataría de una enfermedad con una disfunción en la comunicación sináptica.

Experimentos recientes donde se encontró una disminución en la expresión de genesrelacionados con el metabolismo celular, como la malato deshidrogenasa, apoyan la ideade la existencia de defectos en la comunicación neuronal, como factores relevantes en lapatofisiología de la enfermedad (14).

Cambios en RGS: su significado fisiológico El significado fisiológico de una reducción en RGS determina la prolongación de la

señalización pre y postsináptica. Esto ha sido asociado con la exacerbación de lossíntomas típicamente exhibidos por sujetos con esquizofrenia cuando se enfrentan a una

situación de stress.La deficiencia en RGS-4 podría ser una consecuencia de la menor eficiencia de la

liberación presináptica de neurotransmisor como mecanismo compensatorio pararestablecer la neurotransmisión normal. Esto es consistente con la eficacia terapéutica delhaloperidol y los antipsicóticos atípicos, los cuales tienen como blanco receptores

acoplados a Gi o Gq que son regulados por RGS-4.Los antipsicóticos típicos como el haloperidol son antagonistas selectivos de losreceptores D2 acoplados a Gi, mientras los atípicos antagonizan también el 5-HT2A,inhibiendo Gi y Gq. El haloperidol modula los niveles de transcripto de RGS-4, mientras

que los atípicos compensarían la capacidad del RGS-4 de actuar como GAP en laesquizofrenia, inhibiendo la señalización hiperactiva mediada por Gi y Gq (16).

¿Qué receptores podrían estar afectados en el circuito que está alterado en laesquizofrenia si la RGS-4 (reguladora de Gi y Gq) está disminuida? (Figura 2 y 6). (Ver:

Fadel D. Antipsicóticos Típicos y Atípicos. Implicancias clínicas de sus diferentesmecanismos de acción. Psicofarmacología 2002; 14: pags 15-21).Receptor D2: Como está acoplado a Gi, una disminución de RGS-4 implicaría una

prolongación de la señal, por lo cual habría una mayor inhibición de la producción deAMPc. Esto significa una menor liberación de neurotransmisores desde el punto de vistade los receptores presinápticos (dopamina, glutamato, acetilcolina) y una mayor inhibición



de la descarga de las neuronas GABAérgicas en la vía indirecta desde el punto de vistade los receptores postsinápticos, implicando una activación motora.Receptor 5-HT2A: Como está acoplado a Gq, una disminución de RGS-4 implicaría una

persistente activación de la PKC. Como son receptores presinápticos de las neuronasdopaminérgicas, que normalmente inhiben la liberación de dopamina, la reducción deRGS-4 llevaría a una aún menor liberación de DA.Receptor M1: Si bien el exceso de DA inhibe la liberación de Ach por unión al receptor D2,

el receptor M1 que está acoplado a Gq activa persistentemente a la PKC si hay déficit deRGS-4, lo cual restablecería la descarga de la neurona GABAérgica.Todos estos resultados conducen a plantear un interrogante: ¿son mecanismosadaptativos para compensar el exceso de DA y restablecer la función modulatoria normal

del circuito o son factores causales?

Conclusiones En síntesis, la cascada de eventos que modula la formación y liberación de la señalpresináptica y la transducción postsináptica mediada por los receptores acoplados aproteína G, podría ser un punto clave que estaría fallando en la esquizofrenia.

La disminución en los niveles de RGS-4 observada en la mayoría de los pacientesesquizofrénicos evaluados, podría ser un mecanismo adaptativo para compensar elexceso de dopamina (DA), de modo de restablecer la función modulatoria normal delcircuito.

Esto es consistente con la eficacia terapéutica del haloperidol y los antipsicóticos atípicos,los cuales tienen como blanco receptores acoplados a Gi o Gq, que son regulados porRGS-4.Sin embargo, no se puede descartar que estos cambios sean factores causales de la

enfermedad.

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