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ELABORACIÓN DEL PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DEL PROCESO DE
FABRICACIÓN DE PASIFLORA COMPUESTA (Passiflora incarnata L.)
LABORATORIOS BONTAL S.A.S.
FABIÁN ANDRÉS MASS FUENTES
Estudiante de Ingeniería de Alimentos
GUILLERMO ARRAZOLA PATERNINA, Ph.D.
Tutor docente
CARLOS ESPITIA NEGRETE,
Ingeniero de Alimentos
Tutor empresa
UNIVERSIDAD DE CÓRDOBA
FACULTAD DE INGENIERÍAS
PROGRAMA INGENIERÍA DE ALIMENTOS
06/2021
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TABLA DE CONTENIDO
Pág.
1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................... 3
2. INFORMACIÓN DE LA EMPRESA ..................................................................................... 5
3. DIAGNÓSTICO ........................................................................................................................ 8
4. OBJETIVOS .............................................................................................................................. 9
4.1. OBJETIVO GENERAL ........................................................................................................... 9
4.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................................... 9
5. ACTIVIDADES PROGRAMADAS ..................................................................................... 10
6. ACTIVIDADES DESARROLLADAS .................................................................................. 11
6.1.1. IDENTIFICACIÓN Y DESCRIPCIÓN DE LOS REQUISITOS PREVIOS A LA VALIDACIÓN DE
PROCESO
…………………………………………………………………………………………11
6.1.2. IDENTIFICACIÓN DE LAS MATERIAS PRIMAS UTILIZADAS EN LA ELABORACIÓN DEL
PRODUCTO EN ESTUDIO ................................................................................................................... 13
6.1.3. IDENTIFICACIÓN DE LAS ETAPAS Y VARIABLES DEL PROCESO AL CUAL ES SOMETIDO EL
PRODUCTO ...................................................................................................................................... 14
6.1.4. IDENTIFICACIÓN DEL NÚMERO Y FRECUENCIA DE MUESTREOS REALIZADOS EN LOS
CONTROLES EN PROCESO ................................................................................................................ 15
6.1.5. IDENTIFICACIÓN DE CRITERIOS DE ACEPTACIÓN PARA EL PROCESO Y EL PRODUCTO ............. 16
6.1.6. IDENTIFICACIÓN DE PRUEBAS DE VALIDACIÓN DE PROCESOS ................................................ 17
7. APORTES DEL ESTUDIANTE A LA EMPRESA ............................................................ 24
8. CONCLUSIONES .................................................................................................................. 25
9. RECOMENDACIONES ........................................................................................................ 26
10. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................... 27
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1. INTRODUCCIÓN
La validación de proceso se define como el establecimiento de pruebas documentales que
aportan un alto grado de seguridad de que un proceso planificado se efectuará
uniformemente en conformidad con los resultados previstos especificados. Los estudios de
validación son aplicables a las pruebas analíticas, equipos, sistemas y servicios del
establecimiento (como aire, agua, vapor) y procesos (como el de fabricación, limpieza,
esterilización, llenado estéril, liofilización, etc.) (OMS 1998). Los estudios de validación
verifican el sistema en estudio y en condiciones de pruebas extremas semejantes a las que
cabría esperar durante el proceso, a fin de comprobar que dicho sistema está bajo control.
Para la realización de una validación es necesario contar con un protocolo, que es un
conjunto de instrucciones por escrito cuyo alcance es mayor que el de un procedimiento de
operación normalizado (PON). Un protocolo describe los detalles de un estudio integral
planificado para investigar el funcionamiento uniforme de un nuevo sistema/equipo, un
nuevo procedimiento o la aceptabilidad de un nuevo proceso antes de ejecutarlo. Los
protocolos incluyen antecedentes importantes, explican el fundamento lógico y el objetivo
del estudio, ofrecen una descripción completa de los procedimientos que habrán de
seguirse, fijan los parámetros que habrán de medirse, describen como se analizarán los
resultados y facilitan criterios de aceptación determinados con anterioridad para extraer las
conclusiones. Los protocolos de validación son importantes para asegurar que se ejecuten
pruebas documentadas a fin de demostrar que un equipo, un sistema, un proceso o un
método se desempeña uniformemente en conformidad con el nivel especificado (OMS
1998).
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La FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) menciona
que la validación efectiva de los procesos contribuye significativamente a asegurar la
calidad de los medicamentos (FDA 2011), por lo cual es necesario que los laboratorios
farmacéuticos garanticen que los medicamentos sean aptos para su uso previsto, lo cual no
puede lograrse solo mediante inspección del producto en proceso y terminado. Un
programa de validación exitoso depende de la información y el conocimiento del producto
y proceso de desarrollo. Este conocimiento y comprensión es la base para establecer un
enfoque de control del proceso de fabricación que da como resultado productos con
atributos de calidad deseada, es por esto que para llevar a cabo una validación se hace
necesaria:
• Comprender las fuentes de variación
• Detectar la presencia y el grado de variación
• Comprender el impacto de la variación en el proceso y, en última instancia, en los
atributos del producto.
• Controlar la variación de manera acorde con el riesgo que representa para el proceso y
producto.
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2. INFORMACIÓN DE LA EMPRESA
Laboratorios Bontal S.A.S. es una empresa dedicada a la fabricación de productos
farmacéuticos, alimentos, sustancias químicas medicinales y productos botánicos de uso
farmacéutico, está ubicada en el kilómetro 4 vía Planeta Rica en el Centro Empresarial El
Triunfo (Bodega 20), se dedica a la fabricación de complementos nutricionales sólidos y
líquidos para empresas del sector nutricional, farmacéutico y cosmético. Brinda
acompañamiento a los clientes en el desarrollo técnico y legal de sus productos, desde la
creación de la formulación, diseño e imagen, hasta la entrega del producto terminado y
posterior capacitación. Crea en conjunto de complementos nutricionales como polvos y
bebidas que contribuyen a obtener una alimentación balanceada de acuerdo a los
requerimientos de los mercados. Laboratorios Bontal cuenta con una planta certificada con
capacidad de producción ante el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y
Alimentos (INVIMA) para la producción de alimentos sólidos y líquidos. Cada uno de los
procesos productivos trabaja bajo las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y el Sistema
de Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (HACCP) asegurando la completa
calidad e inocuidad de todos los productos fabricados y acondicionados en las líneas de
producción, esto permite a la empresa ofrecer los servicios de fabricación y
acondicionamiento de productos farmacéuticos en forma de tabletas, polvos, granulados,
suspensiones, óvulos, cremas, geles ungüentos y pomadas. La empresa cuenta con una
planta de cosméticos en la cual se ofrecen servicios de fabricación y acondicionamiento de
lociones, aceites, suspensiones, pomadas y geles.
El organigrama de la empresa se muestra en el gráfico 1, donde se identifican las cadenas
de mando, cómo se agrupan los empleados y bajo qué departamentos se encuentran; el
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trabajo de práctica empresarial se llevó a cabo en el área de control de calidad, bajo el cargo
de auxiliar de control de calidad.
El área de trabajo es la planta de medicamentos fitoterapéuticos, para la cual se necesitan
validar los procesos de fabricación para la recertificación de Buenas Prácticas de
Manufactura farmacéutica, para la ejecución de la validación de procesos de manufactura,
se contextualiza en primera instancia desde lo establecido en la norma a nivel nacional, las
tendencias mundiales en la industria farmacéutica y las referencias internacionales las
cuales definen entre otros aspectos que la calidad del medicamento se consigue en todos y
cada uno de los pasos y/o etapas de su proceso de producción y la validación de procesos
constituye uno de los principales requisitos de calidad a cumplir para garantizar evidencias
documentadas de que un proceso específico producirá consistentemente un producto
cumpliendo las especificaciones y características de calidad (INVIMA 2019).
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Gráfico 1. Organigrama de la empresa.
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3. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se realizó teniendo en cuenta lo estipulado en la guía de validación de
procesos del Invima, donde se revisaron los requisitos y los puntos a tener en cuenta para
llevar a cabo la validación de los procesos de manufactura; se concluyó que la empresa
cuenta con infraestructura apropiada y un sistema de calidad que contiene los
procedimientos, procesos, recursos y acciones para garantizar la calidad del producto, en la
Tabla 1 se muestran los requisitos a cumplir para poder realizar la validación de procesos.
Tabla 1. Prerrequisitos de validación de procesos.
REQUISITOS SI NO
¿Se tiene un plan maestro de validación donde definan la política y el enfoque de
validación de procesos?
¿Se cuenta con un análisis de riesgos donde definen los parámetros críticos de
control?
¿Los equipos, sistemas de apoyo crítico, áreas de producción y metodologías
analíticas a ser utilizados están calificados y/o validados?
¿El personal que realiza o participa en las validaciones es idóneo? ¿Está capacitado
y calificado?
¿Los lotes utilizados para llevar a cabo la validación de proceso son del mismo
tamaño a escala industrial?
¿Los sistemas de apoyo crítico están validados?
¿Los equipos de medición a utilizar en las pruebas de validación del proceso están
calibrados?
Fuente: Invima (2019).
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4. OBJETIVOS
4.1. OBJETIVO GENERAL
Elaborar un protocolo de validación del proceso de fabricación de pasiflora compuesta
(Passiflora incarnata L.).
4.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
- Identificar y describir los requisitos previos a la validación de proceso.
- Identificar las materias primas utilizadas en la elaboración del producto en estudio.
- Establecer un plan de muestreo para la validación del proceso.
- Establecer las pruebas para la validación del proceso.
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5. ACTIVIDADES PROGRAMADAS
Identificación y descripción de los requisitos previos a la validación de proceso.
Identificación de las materias primas utilizadas en la elaboración del producto en
estudio.
Identificación de las etapas y variables del proceso al cual es sometido el producto.
Identificación del número y frecuencia de muestreos realizados en los controles en
proceso.
Identificación de criterios de aceptación para el proceso y el producto.
Identificación de pruebas de validación de procesos.
Todo lo anterior se hizo con el fin de llegar al objetivo principal que es elaborar un
protocolo de validación del proceso de fabricación de pasiflora compuesta (Passiflora
incarnata L.), cumpliendo con los requisitos exigidos por Invima y la Organización
Mundial de la Salud (OMS).
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6. ACTIVIDADES DESARROLLADAS
6.1. RESULTADOS
6.1.1. Identificación y descripción de los requisitos previos a la validación de proceso
El Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA)
establece una serie de requisitos y recomendaciones para llevar a cabo una
validación de proceso, los cuales son:
Tener un plan maestro de validación donde definan la política y el enfoque
de validación de procesos, debe incluir metodologías analíticas, validación y
calificación de sistemas de apoyo crítico.
Los procesos de validación inician con los análisis de riesgos donde definen
los parámetros críticos de control.
La validación de procesos debe basarse en protocolos escritos previamente
aprobados.
Iniciar la validación de procesos una vez que la calificación de los sistemas
de apoyo crítico y equipos esté finalizada.
Todos los equipos, sistemas de apoyo crítico, áreas de producción y
metodologías analíticas a ser utilizados deben estar calificados y/o
validados.
Todos los softwares que hagan parte de los sistemas de producción, deben
contar previamente con su respectiva validación.
El personal que realiza o participa en las validaciones debe ser idóneo, estar
capacitado y calificado.
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Un proceso está validado, si los datos de al menos 3 lotes consecutivos están
dentro de los parámetros establecidos de acuerdo con los atributos de calidad
y definidos mediante una matriz de riesgos.
Los lotes deben ser del mismo tamaño a escala industrial. En el caso de que
el laboratorio defina realizar validación con lotes piloto, cuando inicie la
producción deberá incluir los primeros lotes en la validación del proceso.
Para realizar la validación deben ejecutar controles exhaustivos al producto
en las diferentes etapas del proceso de fabricación de los lotes, incluyendo al
producto final, envase y/o empaque, incluirán el plan de muestreo, puntos de
muestreo, número de muestras, y frecuencia de muestreo para cada
operación de la unidad y atributo. El número de muestras debe ser adecuado
para proporcionar suficiente confianza estadística de la calidad, tanto dentro
de un lote y entre lotes. El muestreo durante esta etapa debe ser más extenso
que el típico durante la producción de rutina.
Las conclusiones y recomendaciones serán incorporadas en los documentos
de fabricación, envase, empaque, y/o procedimientos operativos estándar
(POEs), para el uso rutinario deben especificar límites, frecuencias de
análisis, controles y las acciones a tomar en caso de que los límites sean
excedidos.
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6.1.2. Identificación de las materias primas utilizadas en la elaboración del producto
en estudio
6.1.2.1. Materias primas. En la tabla 2 se muestran las materias primas utilizadas en la
elaboración de pasiflora compuesta (Relaxus).
Tabla 2. Materias primas y funciones.
Materia prima Función
Celulosa microcristalina Agente de textura, estabilizador de espuma y
antiaglomerante.
Dióxido de silicio anhidro Agente antiaglomerante para evitar la formación de
grumos.
Talco Ayuda en la prevención del aglutinamiento.
En la Tabla 3 se presentan los extractos de plantas que contienen los principios activos de
pasiflora compuesta (Relaxus).
Tabla 3. Principios activos utilizados con fines terapéuticos.
PASSIFLORA COMPUESTA (Passiflora incarnata )
Principios activos Características
Extracto seco de hojas de Passiflora
(Passiflora incarnata L.)
Posee propiedades sedantes.
Extracto seco de raíces de Valeriana
(Valeriana officinalis)
Se utiliza para tratar los trastornos leves
del sueño y la tensión nerviosa.
Extracto seco de hojas de Toronjil
(Melissa officinalis)
Propiedades destacan sus efectos
calmante, ansiolítico y acción sedativa-
hipnótica.
Fuente: Invima (2019).
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6.1.3. Identificación de las etapas y variables del proceso al cual es sometido el
producto
El Gráfico 2 presenta el flujograma donde se muestran las etapas de fabricación de
pasiflora compuesta (Relaxus).
Gráfico 2. Descripción del proceso de fabricación de Pasiflora Compuesta
(Relaxus).
Fuente: Laboratorios Bontal.
Las etapas por las cuales pasa el producto son:
DISPENSACIÓN: En esta etapa se realiza el pesaje de las materias primas para la
elaboración del producto.
MEZCLADO: Se realiza el mezclado de las materias primas en un mezclador en V
como el que se muestra en el Gráfico 3
Variable identificada: Uniformidad de mezcla, humedad.
ENCAPSULADO: El producto es envasado en cápsulas de gelatina dura con
ayuda de una encapsuladora. El equipo es semiautomático, dosifica las cápsulas,
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las cuales son ubicadas en un plato que rota, se separan los cuerpos de las cabezas
y estas son dosificadas desde una tolva que realiza esta operación de acuerdo a la
frecuencia a la cual fue programada, una vez llenas las cápsulas. Estas se unen con
los cuerpos y luego son depositadas en un canal que las conduce a un recipiente
donde son recogidas.
Variable identificada: Peso de llenado.
BRILLADO: Se realiza el desempolvado de las cápsulas con el fin de que queden
libres de polvo, este proceso se realiza en una brilladora, la cual cuenta con un
cepillo que gira de acuerdo a la frecuencia a la cual sea programada, el equipo
cuenta con una aspiradora que recoge la polución proveniente de las cápsulas.
Variable identificada: Aspecto de cápsulas.
BLISTEADO: Se realiza el envasado de las cápsulas en blísteres de PVC, el
equipo es programado a la temperatura que indique el procedimiento de este, se
forma el alveolo en el cual son depositadas las cápsulas, luego de esto el blíster es
sellado con aluminio para darle hermeticidad para dar paso al corte de acuerdo al
tamaño programado.
Variable identificada: Llenado del blíster, hermeticidad.
6.1.4. Identificación del número y frecuencia de muestreos realizados en los
controles en proceso
Los muestreos se realizan de acuerdo a los controles realizados durante el
procesado de lotes, en el procedimiento de controles en proceso se describen los
muestreos que se realizan en la fabricación de cápsulas; para la validación se
toman estos mismos, pero la frecuencia con que son tomadas las muestras será más
exhaustiva, es decir se tendrá un número de muestras mayor al del habitual para dar
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soporte a los resultados del análisis de las etapas por las cuales pasa el producto. La
identificación del número de muestras y la frecuencia se realiza con el fin de
establecer un plan de muestreo, la realización de estos es llevada a cabo por los
auxiliares de control de calidad, quienes hacen el análisis de datos y registran en los
formatos correspondientes las pruebas realizadas.
6.1.5. Identificación de criterios de aceptación para el proceso y el producto
Para establecer los criterios de aceptación se tuvieron en cuenta las especificaciones
del producto terminado y el criterio de parámetros estadísticos, los cuales se
describen en cada una de las pruebas establecidas para llevar a cabo la validación
del proceso.
Por ejemplo: la especificación del producto terminado dice que la humedad máxima
es de 10%, este mismo criterio se utiliza para la evaluación en la validación del
proceso.
En la tabla 4 se presenta un fragmento de la especificación del producto terminado
donde se muestra la pérdida por secado, que fue tomada como variable en el
proceso.
Tabla 4. Fragmento de la especificación del producto terminado Pasiflora
compuesta.
Pérdida por
secado
Máximo 10% Proveedor de
servicio
Fuente: Laboratorios Bontal S.A.S.
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6.1.6. Identificación de pruebas de validación de procesos
6.1.6.1.Mezclado
6.1.6.1.1. Índice de mezcla
Objetivo: Determinar el grado de homogeneidad de la mezcla.
Metodología: El mezclado se realiza de acuerdo al procedimiento interno
PROCESADO DE LOTES (MP-P015, versión vigente), se determina el grado de
mezcla alcanzado, es decir el grado de homogeneidad, el número de muestras debe
ser representativas y tomarse de diferentes zonas del mezclador.
Muestreo: Se toman 3 (tres) muestras de 60 gramos del producto en proceso cada 2
(dos) minutos de diferentes puntos del mezclador (como se muestra en el Gráfico 3)
hasta que finalice el tiempo de mezclado (14 minutos). Se rotulan las muestras con
el tiempo en que fueron recogidas y se envían para análisis fisicoquímico para la
cuantificación del principio activo de Passiflora incarnata L., Valeriana officinalis
y Melissa officinalis.
Gráfico 3. Mezclador en V.
Se tabulan los resultados de los análisis fisicoquímicos con respecto al tiempo en
que fueron tomadas las muestras, para cada tiempo se halla la media y la desviación
estándar.
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Se calcula el índice de Lacey, el cual indica los límites de mezclado, y permite
conocer el tiempo de mezcla óptimo al graficarlo contra el tiempo, este índice se
calcula empleando la siguiente ecuación:
Donde:
: Es la desviación de la mezcla inicial (calculada a partir de un coeficiente
de variación de 100).
: Es la desviación real de la mezcla.
: Es la desviación ideal (calculada con un coeficiente de variación del 10%).
Criterio de aceptación: Para considerarse un nivel de mezclado aceptable el
Índice de Lacey debe encontrarse entre 0,75 y 1.
6.1.6.1.2. Tiempo de mezclado
Objetivo: Determinar el tiempo óptimo de mezclado de los componentes del
producto.
Metodología: Se realiza una gráfica de acuerdo a los resultados de la prueba del
índice de mezcla, donde se represente el índice de Lacey contra el tiempo.
Criterio de aceptación: El tiempo óptimo de mezclado es aquel en el que el
índice de Lacey se encuentre entre 0,75 y 1.
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6.1.6.1.3. Uniformidad de mezcla
Objetivo: Determinar la concentración del principio activo en la muestra que
representa el tiempo de mezcla óptimo
Metodología: De acuerdo a los resultados de la prueba del tiempo de mezcla se
utiliza la muestra escogida en esta etapa para la realización de análisis de
cuantificación del principio activo de acuerdo a la especificación del producto.
Criterio de aceptación: Cada una de las muestras de superficie, medio y fondo
debe poseer entre 90% - 110% de lo declarado en el empaque del producto.
6.1.6.1.4. Determinación de humedad
Objetivo: Determinar la humedad de la mezcla a granel en el tiempo óptimo de
mezclado.
Muestreo: Se toman 2 g de cada muestra recogida en la prueba de índice de
mezcla, de acuerdo al procedimiento interno de determinación de humedad.
Metodología: La determinación de humedad se realiza de acuerdo al
procedimiento CONTROLES EN PROCESO (MCC-P004, versión vigente),
las muestras son recogidas y rotuladas de acuerdo a cada tiempo de muestreo
durante el mezclado, y son llevadas a control en proceso para la realización del
análisis, luego de esto, los resultados son registrados en los formatos
correspondientes y en el instructivo de fabricación.
Criterio de aceptación: Cada una de las muestras de superficie medio y fondo
debe poseer no más de 10% de humedad.
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6.1.6.2. Encapsulado
6.1.6.2.1. Peso de llenado
Objetivo: Comprobar que el peso de las cápsulas cumple con la especificaciones
establecidas.
Metodología: Se realiza el encapsulado de acuerdo al procedimiento MANEJO,
LIMPIEZA Y MANTENIMIENTO DE ENCAPSULADORA
PHARMACHINE (MEP-P017 versión vigente), se determina el peso neto de
cada cápsula, la media, desviación estándar, coeficiente de variación, máximo,
mínimo, capacidad potencial y real del proceso y razón de capacidad, los cuales
comparan la capacidad del proceso con las especificaciones técnicas requeridas
(Verdoy y Mahiques 2006).
Muestreo: Se toman muestras de 20 cápsulas cada 5 (cinco) minutos.
Criterio de aceptación: El peso de las cápsulas debe cumplir con la
especificación del producto terminado (560 mg – 610 mg).
6.1.6.2.2. Aspecto de cápsulas
Objetivo: Comprobar que el aspecto de las cápsulas cumple con las
especificaciones internas establecidas.
Metodología: La determinación del aspecto se realiza de acuerdo al procedimiento
CONTROLES EN PROCESO (MCC-P004, versión vigente), las cápsulas son
formas farmacéuticas sólidas que contienen el principio activo solo o acompañado
de excipientes dentro de una cubierta soluble rígida (cápsula dura) o blanda
(cápsula blanda).
Muestreo: Tomar una muestra de 20 cápsulas cada 30 minutos.
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Criterio de aceptación: El aspecto determinado debe coincidir con lo descrito en el
instructivo de fabricación.
6.1.6.2.3. Desintegración
Objetivo: Determinar el tiempo de desintegración de las cápsulas muestreadas.
Metodología: La prueba de desintegración se realiza de acuerdo al procedimiento
interno CONTROLES EN PROCESO (MCC-P004, versión vigente), se toma
una muestra de 6 cápsulas y se coloca una cápsula en cada tubo de la canastilla del
desintegrador.
Activar el equipo y esperar a que el agua se encuentre a 37 ºC + 2 ºC.
Tomar el tiempo que tarda cada una de las 6 cápsulas para empezar a desintegrarse
y registrar cada tiempo en el formato
Muestreo: Tomar una muestra de 6 cápsulas por cada día de encapsulado.
Criterio de aceptación: El tiempo de desintegración de las cápsulas debe ser
menor a 15 minutos.
6.1.6.3. Brillado
6.1.6.3.1. Aspecto de cápsulas
Objetivo: Comprobar que las cápsulas sean libres de material particulado.
Metodología: Se realiza el brillado de cápsulas de acuerdo al procedimiento
MANEJO, LIMPIEZA Y MANTENIMIENTO DE BRILLADORA DE
CÁPSULAS PHARMACHINE (MEP-P018), las cápsulas se depositan en una
tolva que alimenta la brilladora, esta cuenta con un cepillo que gira de acuerdo a la
frecuencia a la cual sea programado el equipo, el polvo generado es absorbido por
un colector que lo aspira.
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Muestreo: Se toma una muestra cada 10 (diez) minutos de las cápsulas brilladas,
se registra evidencia de la observación con una fotografía por cada muestra.
Criterio de aceptación: Las cápsulas deben tener aspecto brillante y libre de
polvo.
6.1.6.4. Blisteado
6.1.6.4.1. Llenado del blíster
Objetivo: Comprobar el correcto llenado del blíster del producto.
Metodología: El blisteado se realiza de acuerdo al procedimiento MANEJO,
LIMPIEZA Y MANTENIMIENTO DE BLISTEADORA PHARMACHINE
(MEP-P020, versión vigente), se revisa el llenado de los alveolos.
Muestreo: Tomar una muestra de 10 blísters cada 10 minutos.
Criterio de aceptación: Todas las unidades muestreadas deben contener el
número de cápsulas completas.
6.1.6.4.2. Hermeticidad
Objetivo: Determinar el correcto sellado de los blísters.
Metodología: Se verifica la hermeticidad del blíster de acuerdo al procedimiento
interno CONTROLES EN PROCESO (MCC-P004, versión vigente), una vez
se ajusta el equipo, se toman 10 blísters vacíos y se sumergen completamente en
solución de azul de metileno al 0,1% (m/v), contenida en el desecador vacío.
Colocar la placa de porcelana, tapar el desecador y aplicar vacío hasta un
diferencial de presión de 40 kPa (-400 mbar, -300 mm Hg, -5.8 psi), Después de
obtenido el vacío indicado, se mantiene durante 1min, se deja entrar lentamente el
aire a la cámara hasta igualar la presión atmosférica, se espera 1 min, se sacan las
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muestras, se enjuagan con agua, se secan y se revisa individualmente que ninguna
de las unidades resulte con penetración de colorante en el alveolo.
Muestreo: Tomar una muestra de 10 blístesr cada 10 minutos.
Criterio de aceptación: Ninguna de las unidades debe presentar penetración de
colorante en el alveolo.
6.1.6.5. Metodología de análisis
El análisis interlote se realiza con el fin de determinar la variabilidad entre lotes a
través de tratamientos estadísticos para probar si el proceso está bajo control.
6.1.6.5.1. Análisis interlote
6.1.6.5.2. Mezclado
Los índices de mezcla obtenidos en todos los casos deben encontrarse entre 0,75 y 1.
El tiempo de mezclado corresponderá a la media de los tres lotes siempre y cuando no
haya una variación superior al 10% entre los mismos.
6.1.6.5.3. Encapsulado
Los índices de capacidad calculados durante la verificación del peso de llenado en los 3
lotes deben encontrarse dentro de los rangos de aceptación según corresponda, el
proceso debe demostrar encontrarse bajo control y se verifica si existen diferencias
significativas entre lotes utilizando una ANOVA como parámetro estadístico.
Para el peso de llenado se calcula Índices de desempeño potencial del proceso (CP) e
Índice de desempeño real del proceso (CPK), los cuales deben demostrar que el proceso
es consistente.
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7. APORTES DEL ESTUDIANTE A LA EMPRESA
En el marco de la preparación para la recertificación de la planta de fitorapéuticos se debe
presentar una validación para un producto por forma farmacéutica con lotes industriales,
cuando sea el caso, la realización de este trabajo contribuye a cumplir con el requisito de
tener un protocolo para la forma farmacéutica de cápsulas, es el primero de validación de
proceso que se elabora en la empresa, los demás realizarán en el transcurso del año, el área
de validaciones para el año 2020 tuvo un aumento significativo en la realización de
documentos necesarios para la realización de las actividades de validación como fueron:
11 Requerimientos de usuario de los equipos del laboratorio de control de calidad.
11 Especificaciones funcionales de los equipos de control de calidad.
9 Informes de calificación de diseño de los equipos del laboratorio de control de
calidad.
9 Protocolos de calificación de instalación de los equipos del laboratorio de control
de calidad.
9 Protocolos de operación de los equipos de control de calidad.
9 Protocolos de calificación de desempeño de los equipos de control de calidad.
3 Protocolos de calificación de desempeño de los sistemas de apoyo crítico (1 de
aire comprimido y 2 de sistemas de calefacción, ventilación y aire acondicionado).
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8. CONCLUSIONES
Se identificaron 7 requisitos que se deben cumplir a la hora de llevar a cabo la
validación de procesos, los cuales son establecidos por el INVIMA.
Se identificaron 6 materias primas utilizadas para la elaboración de pasiflora
compuesta (Relaxus) incluyendo los extractos que contienen los principios activos
del medicamento fitoterapéutico y se describió su función en el producto final.
El plan de muestreo se realizó con base en los controles de procesos realizados en la
fabricación de cápsulas, donde intensificó el número de muestras recogidas por cada
etapa de fabricación.
Se establecieron pruebas en cada una de las etapas de fabricación con el fin de dar
soporte a los resultados que se obtendrán, cada una de estas incluye el plan de
muestreo, puntos de muestreo, número de muestras, y frecuencia de muestreo para
cada etapa.
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9. RECOMENDACIONES
Realizar la calificación de personal, con el fin de que se tenga evidencia de que se
encuentran capacitados y calificados.
Verificar el estado validado de todos los equipos que intervienen en el proceso.
Realizar la validación de las metodologías analíticas a utilizar.
Realizar vigilancia adicional de la que se realiza durante la fabricación por parte del
auxiliar de control de calidad en todas las etapas.
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10. BIBLIOGRAFÍA
FDA. 2011. Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices.
INVIMA. 2019. Guía Validación de proceso.
INVIMA 2018. Listado de plantas medicinales con fines terapéuticos.
Organización Mundial de la Salud. 2011. Guía de la OMS sobre los requisitos de las
prácticas adecuadas de fabricación (PAF) Segunda parte: Validación.
Pablo Juan Verdoy, Jorge Mateu Mahiques, Santiago Sagasta Pellicer, 2006. Manual
de control estadístico de calidad: teoría y aplicaciones. Editor: Universitat Jaume I.