INFLUENCIA DE LAS TOXINAS ANIMALES EN LOS CANALES DE

SODIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE

Nuevas Luces en el Tratamiento del Dolor

POR: PABLO E PEÑA W

Animal Toxins Can Alter the Function of Nav1.8 and Nav1.9

John Gilchrist 1 y Frank Bosmans 1,2, *1 Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina de la Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21205,

EE.UU., E-Mail: john.gilchrist @ jhmi.edu2 Salomón H. Snyder Departamento de Neurociencias de la Facultad de Medicina de la Johns Hopkins University,

Baltimore, MD 21205, EE.UU.

Hipótesis

Las toxinas animales alteran la función de Nav1.8 y Nav1.9

Objetivos 

Resumir el conocimiento actual sobre el papel de Nav1.8 y Nav1.9 en la percepción del dolor.

Profundizar en los métodos utilizados para identificar moléculas capaces de influir en la función de Nav1.8 y Nav1.9 .

IntroducciónNav 1.8 y 1.9 en Las neuronas nociceptivas DRG

Nav1.9el menos entendido

Nueve isoformas (Nav) Nav1.1-1.9

Enfoques Genéticos

Resumen de Métodos

Eliminar el Nav de su entorno nativo expresarlo en Sistemas heterologos tales como oocitos de Xenopus o células de mamíferos y registrar sus corrientes iónicas

Moléculas capaces de modular las corrientes lentas de estas

isoformas en las neuronas DRG Nativas.

Transferir el (h) Nav1.9 clon en las neuronas DRG de un ratón

knockout Nav1.9, lo que resulta en la restauración de las

sensaciones de dolor

Enfoque de ingeniería

de proteínas

para eludir los

obstáculos de

expresión heteróloga

Funciones fisiológicas de estas isoformas en

la percepción del dolor

Enfoque Mixto

Propiedades farmacológicas de Nav1.8 y Nav1.9

Influencia de ProTX-1 en Nav1.8 y 1.9

ProTx-1 en Nav1.9/Kv2.1

ProTx-1 en Nav1.8/Kv2.1

 

Influencia de ProTX-1 en Nav1.8 y 1.9

ResultadosTarántulas: Ceratogyrus cornuatus y Phrixotrichus auratus :CcoTx1, CcoTx2 y CcoTx3 y PaurTx3• inhiben Nav1.8 en ratas, aunque a altas concentraciones.• Arañas: JZTX-V [54] y JZTX-IX [55]: inhibir Nav1.8, sus efectos potenciales

aún no se han confirmado en sistemas heterólogos

Conos:Conus marmoreus: MrVIB μO-conotoxina • Es un bien caracterizado bloqueador Nav1.8 ejerce su efecto mediante la asociación

en los poros del dominio II y III dentro de Nav1.8 y Nav1.4• capaz de reducir drásticamente Nav1.8 en concentraciones nanomolares• La infusión intratecal en modelos de rata con dolor inflamatorio reduce la alodinia y

la hiperalgesia

Ranas venenosas y ciertas aves endémicas de Nueva Guinea : Batracotoxina • La función Nav1.8 es profundamente modulada por Btx• Interactúa con residuos dentro de los poros o en la interfaz de canal de

lípidos para producir la activación persistente del canal• Diseño de Fármacos

ResultadosPez Globo:Arothron nigropunctatus:TTXInteracciona potentemente con la región del canal de Nav y ocluye permeación de iones de sodio• TTX es utilizado para dividir los canales dos grupos en función de su sensibilidad

hacia la toxina;• TTX sensibles canales (Nav1.1-Nav1.4, Nav1.6-Nav1.7) son inhibidos por las

concentraciones nanomolar mientras que• TTX resistentes Nav1. 8 y Nav1.9 requieren cantidades milimolares a ser

completamente bloqueado (Nav1.5 requiere concentraciones micromolares a ser bloqueado)

Dinoflagelados:STX• Interacciona potentemente con la región del canal de Nav y ocluye

permeación de iones de sodio• Concentraciones nanomolares de STX pueden bloquear reversiblemente

BDNF-evocado resistentes TTX resistentes en neuronas piramidales, lo que sugiere que Nav1.9 puede ser sensible a esta toxina.

• Pero no inhibió TTX resistentes a las corrientes en las neuronas nociceptivas

Resultados

Nav 1.9

Canales Nav1.9 expresados en tejidos neuronales de varias

especiesInteractúan: PGE2 y

serotonina la bradicinina, histamina y norepinefrina

El descubrimiento de ligandos capaces de influir en la función de Nav1.9 se ha visto obstaculizado por la ausencia de un sistema de expresión heterólogo

fiable. El agonista de receptor de neuroquinina-3, senktide, ha

demostrado potenciar corrientes Nav1.9 en cobayo

en neuronas entéricas mecanismos no estudiado

en humanos no se ha investigado.

Conclusiones

1

•El enigmático Nav 1.9 constituye uno de los objetivos de dolor más difícil de alcanzar, debido principalmente a diversas complicaciones asociadas con la identificación de su corriente en las neuronas nativas y la falta de sistemas de expresión heterólogos fiables

2

•Nav1.8 se puede expresar en oocitos de Xenopus y líneas de células de mamíferos, sin embargo, puede ser difícil de obtener densidades de corrientes que sean prácticas para la realización de experimentos.

3

•Con la llegada de nuevos enfoques los problemas de expresión heterólogos pueden ser cuestión del pasado con el resultado que estos canales estén fácilmente disponible para estudios mecanísticos detallados de sus propiedades únicas de activación.

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