“CAMINOS A LA NEURO DEGENERACIÓN: IDEAS MECANICISTA AS DE GWAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, ENFERMEDAD DE PARKINSON, Y TRASTORNOS RELACIONADOS”

Enfermedades neuro degenerativas son:

Alzheimer: es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida de la memoria inmediata y de otras capacidades mentales, a medida que mueren las células nerviosas (neuronas) y se atrofian diferentes zonas del cerebro

Enfermedad de Parkinson:es un trastorno neurodegenerativo crónico que conduce con el tiempo a una incapacidad progresiva, producido a consecuencia de la destrucción, por causas que todavía se desconocen, de las neuronas pigmentadas de la sustancia negra. Frecuentemente clasificada como un trastorno del movimiento, la enfermedad de Parkinson también desencadena alteraciones en la función cognitiva, en la expresión de las emociones y en la función autónoma

Demenciafronto temporal: es un síndrome clínico causado por la degeneración del lóbulo frontal del cerebro humano, que puede extenderse al lóbulo temporal. Es uno de los tres síndromes provocados por la degeneración lobular frontotemporal, y la segunda causa más común de la demencia de inicio temprano tras la enfermedad de Alzheimer

Esclerosis lateral amiotrófica: es una enfermedad degenerativa de tipo neuromuscular. Se origina cuando unas células del sistema nervioso llamadas motoneuronas disminuyen gradualmente su funcionamiento y mueren, provocando una parálisis muscular progresiva de pronóstico mortal: en sus etapas avanzadas los pacientes sufren una parálisis total que se acompaña de una exaltación de los reflejos tendinosos (resultado de la pérdida de los controles musculares inhibitorios)Ejemplo :Stephen Hawking

GWAS:En genética, un estudio de asociación del genoma completo (en inglés, GWAS ( Genome-wideassociationstudy) o WGAS (Wholegenomeassociationstudy) es un análisis de una variación genética a lo largo de todo el genoma humano con el objetivo de identificar su asociación a un rasgo observable. Los GWAS suelen centrarse en asociaciones entre los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) y rasgos como las principales enfermedades.

-no se explican por la herencia Mendeliana de variantes genéticas.

-patológicamente, una característica frecuente de estas enfermedades es la acumulación y aplicación de proteínas anormales o mal plegadas, como con:

amiloideβ en Alzheimer

α-sinucleina en Parkinson

proteínahuntingtina en la enfermedad de Huntington

respuesta transactivo 43 (TDP-43) en la demencia frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrofica

Modelos conceptuales de las vías de candidatos que contribuyen a la neuro degeneración

Apoptosis:es una destrucción o muerte celular programada provocada por ella misma, con el fin de autocontrolar su desarrollo y crecimiento, está desencadenada por señales celulares controladas genéticamente.

Autofagia:es un mecanismo altamente regulado para la degradación de los componentes celulares innecesarios o disfuncionales. La activación controlada del auto y puede proporcionar una estrategia de eliminación de proteínas de larga vida, acelerado, o disfuncionales que contribuyen a la de uno de generación. En los cerebros humanos la auto fue ya el regulado durante el envejecimiento normal

La disfunción mitocondrial: las mitocondrias tiene la tarea principalmente con la producción de energía celular a través de catabolismo de azúcares, grasas y proteínas. Los mecanismos producen metabolitos con el potencial de promover el estrés oxidativo neurodegenerativo, las mitocondrias también juegan un papel importante en funciones que pueden modular la neurodegeneración, tales como la apoptosis, y la endocitosis.

Daño óxido activo del ADN y reparación: El estrés oxidativo es causado por un desequilibrio entre la producción de especies reactivas del oxígeno y la capacidad de un sistema biológico de detoxificar rápidamente los reactivos intermedios o reparar el daño resultante. Todas las formas de vida mantienen un entorno reductor dentro de sus células. Este entorno reductor es preservado por las enzimas que mantienen el estado reducido a través de un constante aporte de energía metabólica. Desbalances en este estado normal redox pueden causar efectos tóxicos a través de la producción de peróxidos y radicales libres que dañan a todos los componentes de la célula, incluyendo las proteínas, los lípidos y el ADN.

Sistema de ubiquitina-proteasoma: el sistema Ubiquitina-Proteasoma, es responsable de la degradación selectiva de proteínas mal plegadas agregados, o de otro modo anormales. El primer paso en la activación de esta vía implica etiquetado de ubiquitina en una proteína para dirigirla a proteasomas cilíndricos en el núcleo, en contraste con la autofagia, que también puede degradar las proteínas, se cree que la degradación por Ubiquitina-Proteasomal es altamente selectiva. Curiosamente, la activación de genes con funciones directas en las vías Ubiquitina-Proteasoma pueden tener efectos beneficiosos en múltiples enfermedades neurodegenerativas

La adhesión celular: implica la unión de una célula a otra célula o a una superficie extracelular. En los cerebros sanos, las vías de adhesión celular son importantes para el mantenimiento de los contactos sinápticos y hematoencefalica integridad de la barrera, así como las neurotrasmision eficiente y señalización intracelular, la expresión alterada de genes de adhesión celular puede promover a la neurodegeneración a través de objetivos de secuestro.

La endocitosis: este proceso es donde las moléculas extracelulares se envolvieron en vesículas unidas a la membrana para la internalización, es importante para la recopilación de nutrientes, lo que facilita las interacciones moleculares y la degradación de proteínas en un ambiente protegido,

en otras palabras La endocitosis es el movimiento de materiales hacia adentro de la célula, por la vía de vesículas de membrana. La exocitosis es el movimiento de materiales para afuera de la célula, por la vía de vesículas membranosas.

Neurotransmisión: los neurotransmisores son sustancias endorfinas que se utilizan para transmitir señales a través de una sinapsis. Y en este punto se ha centrado el déficit de neurotransmisores asociados a la enfermedad. La pérdida selectiva de neuronas de acetilcolina de señalización del cerebro entiende que es crucial para el aprendizaje y la memoria, la pérdida de neuronas dopaminaenérgicas de la sustancia negra también es importante.

Los priones y factores transmisibles:Un prion es una partícula infecciosa formada por una proteína denominada priónica, que produce enfermedades neurológicas degenerativas transmisibles.

La inflamación y disfunción inmune: existen sobre las perturbaciones en la inflamación y las vías inmunológicas. Niveles elevados de citoquinas pro- inflamatorias, son hallazgos comúnmente en la sangre y el liquido encefaloraquideo en cerebros post mortem.

Factores de lípidos, metabólicos y endocrinos: estudios epidemiológicos y moleculares recientes están convergiendo para apoyar la hipótesis de que la pérdida de la homeostasis de lípidos puede contribuir prominentemente a la neurodegeneración. Los hallazgos de que la aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares, es importante destacar que las membranas neuronales contienen cantidades sustanciales de colesterol y otros lípidos, y las alteraciones en las vías de lípidos se han propuesto con frecuencia para afectar la señalización sintáctica y la plasticidad neuronal y degeneración. Entre los trastornos metabólicos, una relación particularmente interesante es evidente entre la diabetes y el Azheimer. La presencia de la diabetes tipo dos duplica el riesgo de esta enfermedad

Cambios vasculares: la patología vascular, incluyendo aumentos en la rigidez pared del vaso, cambios en la adhesión de células endoteliales y el metabolismo, y la disfunción de la Barrera sangre-cerebro, puede promover a la neurodegeneración crónica a través de rendimiento y pueden modestamente ser protegidas por una propuesta de ingesta de cafeína para la enfermedad de Alzheimer.

Cambios epigenéticos: los factores epigenéticos proporcionan mecanismos de control genético que no impliquen modificaciones en la secuencia de ADN de un individuo. Estos cambios hereditarios, incluyen el silenciamiento de ARM y pueden responder de forma dinámica a los estímulos del medio ambiente también parecen aumentar en frecuencia con la edad

Factores neurotóxicos: estos secretan factores de crecimiento que promueven el desarrollo, el funcionamiento y la supervivencia de las neuronas a través de la regulación de la transcripción genética. Las neurotrofinas suelen afectar a la transcripción a través de receptores de unión en las terminales de las neuronas para estimular cáscadas de señalización de segundo mensajero o para promover su internalización y transporte directo a lo largo del axón al núcleo.

Los telómeros: los fenómenos son secuencias de ADN en los extremos de los cromosomas que proporcionan protección contra la pérdida de material genético más proximal durante la replicación del ADN en la mitosis. En la línea germinal y algunas células somáticas, la enzima telomerasa es responsable de mantener la longitud del telómero y la estructura.