antagonistas colinergicos
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Farmacología del sistema nervioso autónomoTRANSCRIPT
Antagonistas colinérgicos
OROZCO RODRIGUEZ EDGAR JOSUE
Antagonistas colinérgicos • Se unen a los colinoreceptores pero no desencadenan los efectos
intracelulares habituales
• Se pueden dividir en tres principales grupos
Antimuscarínicos
Bloqueadores ganglionares
Bloqueadores neuromuscula
res
Antimuscarínicos • Bloquean los receptores muscarínicos
• Los antagonistas de receptor muscarínco comprenden
Alcaloides naturales
Derivados semisintético
s de los alcaloides
Derivados sintéticos
Historia Los antagonistas de
receptor muscarínico naturales son la
atropina y la escopolamina
Los hindúes conocían los preparados de la
belladona
Durante la época del imperio romano y en
la Edad Media, el arbusto solanáceo
letal se utilizaba para producir
envenenamiento
El nombre belladona deriva del supuesto
empleo de este preparado por las mujeres italianas para dilatar sus
pupilas
En la india se quemaba la raíz y las hojas y se inhalaba el humo para tratar el
asma
El estudio exacto de las acciones de la belladona data del aislamiento de la
atropina en su forma pura por Mein en
1831
Bezokl y Bloebaum (1867) demostraron
que la atropina bloqueaba los efectos
cardiacos de la estimulación vagal
Heidenhain (1872) descubrió que
evitaba la secreción salival
Características químicas • La atropina y la escopolamina son esteres formados por la
combinación de un ácido aromático, ácido trópico y bases orgánicas complejas
• La escopina difiere de la atropina solo por tener un puente de oxigeno entre los atomos de carbono designados como 6 y 7
• La tropina en el caso de la atropina (se encuentra en las plantas Atropa belladonna y Datura stramorium), y la escopina en el caso de la escopolamina (se encuentra en Hyoscyamus niger).
Mecanismo de acción • La atropina y sus compuestos afines compiten con la acetilcolina y
otros agonistas muscarínicos
Absorción • Los alcaloides naturales y muchos de los antimuscarínicos terciarios
se absorben con rapidez en el intestino y las membranas conjuntivales.
• También entran en la circulación cuando se aplican localmente en superficies mucosas del cuerpo
Distribución
La atropina y otros agentes terciarios se distribuyen en el organismo.
En término de 30 a 60 minutos de su administración se alcanzan niveles notables en el SNC y ello puede limitar la dosis tolerada si se utiliza el fármaco por sus efectos periféricos.
La escopolamina se distribuye en forma breve y completa en el sistema nervioso central, en el cual ejerce sus efectos de mayor cuantía, en comparación con otros antimuscarínicos.
A diferencia de lo señalado, el encéfalo casi no capta los derivados cuaternarios, y por ello, en dosis pequeñas prácticamente no ejercen efectos en el SNC.
Metabolismo y excreción • Una vez administrada la atropina, su eliminación de la sangre se
efectúa en dos fases: la duración en promedio de la fase rápida es de dos horas y de la fase lenta, de unas 13 horas.
• Casi la mitad de la dosis se excreta sin modificaciones en su forma original por la orina, y gran parte del resto se elimina por la misma vía en la forma de productos de hidrólisis y de conjugación.
• El efecto del fármaco en la función parasimpática disminuye a muy breve plazo en todos los órganos, excepto en los ojos. Los efectos en los músculos del iris y ciliar persisten 72 horas o más.
Efectos farmacológicos de los antagonistas muscarínicos
• Atropina es el prototipo de un antagonista muscarínico
Sistema cardiovascular
Su principal efecto sobre el corazón es modificar la frecuencia cardiaca
El efecto se debe al bloqueo de los receptores M1
presinapticos presentes en las terminaciones
nerviosas postganglionares
parasimpáticas en el nodo senoauricular
Las dosis elevadas de atropina producen
taquicardia al bloquear los receptores M2 en las células del marcapaso
del nódulo SA
Efectos farmacológicos de los antagonistas muscarínicos
Las glándulas secretorias y el músculo liso de vías respiratorias reciben fibras vagales y contienen receptores muscarínicos.
Incluso en personas normales, la atropina, después de administrada, puede originar broncodilatación moderada y disminuir la secreción por tales vías.
El efecto es más importante en sujetos con neumopatías, aunque los antimuscarínicos no son tan útiles como estimulantes de receptores adrenérgicos β en el tratamiento del asma
Aparato respiratorio
Efectos farmacológicos de los antagonistas muscarínicos
Los antagonistas muscarinicos bloquean las respuestas
colinérgicas del esfínter pupilar del iris y el musculo ciliar que controla
la curvatura del cristalino
Ojo
Efectos farmacológicos de los antagonistas muscarínicos
• Inhibe parcialmente la motilidad del tubo digestivo y la secreción gástrica
Tubo digestivo
Efectos farmacológicos de los antagonistas muscarínicos
• La secreción salival es muy sensible a la inhibición por lo que se puede abolir por completo
Secreciones
Efectos farmacológicos de los antagonistas muscarínicos
• Reducen el tono normal y la amplitud de las contracciones del uréter y la vejiga
• La atropina ejerce una acción antiespasmódica leve sobre la vesícula biliar y los conductos biliares en el ser humano
• Pequeñas dosis de atropina inhiben la actividad de las glándulas sudoríparas
• La sudoración puede inhibirse lo suficiente como para elevar la temperatura
Musculo liso
Efectos farmacológicos de los antagonistas muscarínicos
• La atropina tiene efectos mínimos en SNC en dosis terapéuticas, aunque puede producir una estimulación de los centros medulares parasimpáticos
• A dosis mayores la estimulación se acompaña de depresión lo que ocasiona un colapso circulatorio e insuficiencia respiratoria
• En dosis toxicas la excitación se vuelve mas notoria, lo cual desencadena inquietud, irritabilidad, alucinaciones, delirio o desorientación
• La escopolamina tiene efectos centrales en dosis terapéuticas
SNC
Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos
Enfermedad de Parkinson
El tratamiento de la enfermedad comentada
suele basarse en una estrategia de
polifarmacia, porque un fármaco solo no es
totalmente eficaz para modificar la evolución de
la enfermedad.
Trastornos en SNC
Cinetosis
Algunos trastornos vestibulares mejoran con los antimuscarínicos. La escopolamina es uno de
los fármacos más antiguos que se ha utilizado contra la
cinetosis, y tiene una eficacia similar a
cualquiera de los nuevos agentes.
Biperideno
Clorhidrato de trihexifenidilo Mesilato de benztropina
Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos
• Los antimuscarínicos administrados tópicamente en la forma de gotas o pomada oftálmicas son muy útiles para la realización de una exploración completa
Trastornos oftalmológicos
Bromhidrato de homatropina
Clorhidrato de ciclopentolato
Tropicamida
Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos
• El ipratropio y el tiotropio, análogos sintéticos de la atropina, se utilizan como fármacos importantes en el tratamiento de EPOC
• El ipratropio se administra cuatro veces al día a través de un inhalador calibrado o un nebulizador; el tiotropio en polvo se administra una vez al día a través de un inhalador
• El ipratropio también está autorizado por la FDA para su uso en inhaladores nasales en el tratamiento de la rinorrea por resfriado común o por rinitis perenne alérgica o no alérgica
Neumopatías
Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos
• Los efectos cardiovasculares de los antagonistas del receptor muscarínico tienen escasa utilidad clínica
• Por lo general estos fármacos se utilizan sólo en las unidades de cuidados coronarios para intervenciones a corto plazo o en el contexto quirúrgico
• La atropina se puede tomar en cuenta en el tratamiento inicial de los pacientes con infarto de miocardio agudo en quienes el tono vagal excesivo produce bradicardia sinusal o bloqueo del nódulo auriculoventricular
Trastornos cardiovasculares
Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos
Los antagonistas del receptor muscarínico en un tiempo se utilizaron ampliamente para el tratamiento de la úlcera péptica
La pirenzepina es un fármaco tricíclico que tiene selectividad para los receptores M1 con respecto a los receptores M2
Las afinidades de la pirenzepina por los receptores M1 y M4 son equivalentes, de manera que no posee una selectividad total por los receptores M1.
La telenzepina, un análogo de la pirenzepina, tiene más potencia y una selectividad similar para los receptores muscarínicos M1.
Los dos fármacos se utilizan para tratar la enfermedad acidopéptica
Trastornos de tubo digestivo
Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos
• La hiperactividad de la vejiga urinaria se puede tratar con antagonistas muscarínicos
• Reducen la presión intravesical, incrementan la capacidad y disminuyen la frecuencia de las contracciones
Trastornos del aparato urinario
Oxibutinina
Tolterodina
Cloruro de trospio
Darifenacina
Contraindicaciones y efectos adverso• La mayor parte de las contraindicaciones, precauciones y efectos
adversos son consecuencias previsibles del bloqueo del receptor muscarínico, a saber: xerostomía, estreñimiento, visión borrosa, dispepsia y alteraciones cognitivas.
• Son contraindicaciones importantes para el empleo de los antagonistas muscarínicos la obstrucción de las vías urinarias, la obstrucción del tubo digestivo y el glaucoma de ángulo cerrado no controlado
Bloqueadores neuromuscularesBloquean la transmisión colinérgica entre terminaciones nerviosas motoras y receptores nicotínicos sobre la placa neuronal de los músculos esqueléticos
Los bloqueantes neuromusculares de nuestros días corresponden por lo general a dos clases: a) despolarizantes y b) competitivos o no despolarizantes
Bloqueantes no despolarizantes (competitivos)
• Estructura química: Tanto el alcaloide de origen natural, d-TUBOCURARINA, como los compuestos sintéticos, GALAMINA, PANCURONIO, VECURONIO, ATRACURIO, DOXACURIO, ROCURONIO, tienen estructura de amonio cuaternario.
Mecanismo de acción
• Son antagonistas competitivos de los receptores nicotínicos de la placa motora; también pueden actuar sobre receptores nicotínicos ganglionares
Efectos farmacológicos
• Parálisis motora.El orden de afectación es: músculos extrínsecos del ojo, músculos pequeños de la cara, miembros, faringe y músculos respiratorios. La recuperación del control muscular se realiza en orden inverso.
Otros efectos
Por bloquear receptores nicotínicos ganglionares y de médula suprarrenal originan caída en la presión sanguínea y bradicardia.
Producen también liberación de histamina, lo que puede originar broncoespasmo, hipotensión y excesiva secreción bronquial y salivar.
Galamina y, en menor medida, pancuronio, bloquean los receptores muscarínicos, fundamentalmente en corazón, lo que origina taquicardia.
Farmacocinética de los bloqueantes competitivos
• Los bloquentes no despolarizantes, excepto el atracurio, son metabolizados por hígado o excretados sin cambios en la orina; su duración de acción varía de 10 a 60 minutos.
Usos terapéuticos de los bloqueantes neuromusculares
• Como coadyuvantes en la anestesia para obtener relajación del músculo esquelético.• En ortopedia para corregir dislocaciones y alinear
fracturas.• Suxametonio se usa para producir parálisis de corta
duración (para realizar intubación traqueal) o en pacientes sometidos a terapia electroconvulsiva.
Bloqueadores despolarizantes • Los bloqueadores despolarizantes actúan despolarizando la
membrana plasmática de la fibra muscular, de modo similar a como actúa la ACh
• Sin embargo, dichos fármacos son más resistentes a la degradación por AChE, y por tanto pueden despolarizar de modo más persistente las fibras musculares
Mecanismo de acción La succinilcolina, un bloqueador neuromuscular
despolarizante que se une al receptor nicotínico y actúa como la acetilcolina, despolarizando la unión neuromuscularEl fármaco despolarizante persiste a altas concentraciones en la hendidura sináptica y permanece fijado al receptor
durante un período relativamente prolongado, con estimulación constante de éste
El agente despolarizante abre el canal de sodio asociado a los receptores nicotínicos, y esto provoca la despolarización
del receptor y, finalmente, un temblor muscular (fasciculación) transitorio.
Si prosigue la fijación del fármaco despolarizante, el receptor es incapaz de seguir transmitiendo los impulsos
Acciones
La secuencia de la parálisis puede ser ligeramente
diferente, pero, al igual que ocurre con los bloqueadores competitivos, los músculos
respiratorios son los últimos en paralizarse
La succinilcolina produce inicialmente una
fasciculación muscular de corta duración, seguida
pocos minutos después de parálisis
Usos terapéuticos • Debido al comienzo rápido de su acción y a la brevedad de ésta, la
succinilcolina es útil cuando se requiere una intubación endotraqueal rápida durante la inducción anestésica
• También se emplea en el tratamiento con electrochoque
Farmacocinetica
La succinilcolina se inyecta por vía IV
La brevedad de su acción (varios minutos) se debe a su rápida redistribución e hidrólisis por la colinesterasa plasmática
Suele administrarse en infusión continua. Por ello, a veces se administra para mantener el efecto por más tiempo
Los efectos farmacológicos desaparecen pronto tras la suspensión
Efectos adversos
Apnea
La administración de succinilcolina a un paciente con deficiencia genética de
colinesterasa plasmática o con una forma atípica de la enzima puede
ocasionar una apnea prolongada por parálisis diafragmática.
La liberación rápida de potasio también puede contribuir a prolongar la apnea
en pacientes con desequilibrios electrolíticos que reciben este fármaco.
Hiperpotasemia
La succinilcolina aumenta la liberación de potasio de los
depósitos intracelulares, lo que puede ser especialmente
peligroso en pacientes quemados o con lesiones hísticas masivas, que experimentan una rápida
salida del potasio de las células.
Bloqueadores ganglionaresLos agentes de esta categoría bloquean en forma competitiva la acción de la acetilcolina y agonistas similares a nivel de los receptores nicotínicos de ganglios de tipo autónomo, parasimpático y simpático. Las respuestas observadas son complejas e impredecibles, lo que imposibilita las acciones selectivas, razón por la que el bloqueo ganglionar raras veces se utiliza terapéuticamente.
• Hay dos categorías de fármacos que bloquean los receptores nicotínicos ganglionares
1. El prototipo del primer grupo es la nicotina
2. Los compuestos de la segunda (trimetafán y hexametonio)
Respuestas adversas y reacciones graves
Alteraciones visuales,
xerostomía
Signos y síntomas de
síncope
Congestión conjuntival
Estreñimiento moderado,
diarrea, anorexia
Las reacciones graves comprenden hipotensión intensa, estreñimiento, sincope, retención urinaria y cicloplejía