uso de agentes anti-inflamatorios para el tratamiento del síndrome metabólico: de la...

TERAPÉUTICA ANTIINFLAMATORIA EN EL

SÍNDROME METABÓLICO(Avances Moleculares SM)

Dr Antonio Gonzalez ChavezJefe del Servicio de Medicina

Interna,Hospital General de Mexico

OBESIDADACIDOS GRASOS

SATURADOS

Activación génica e inflamatoria

Trif

TbK1

IKKe

Irf3

Fosforila al inhibidor de NFkb

Myd88

Irak

Traf6

JnK

IKKbIKKaIKKg

IKba

p65 p50NFkb

Estimula la producción de genes Pro inflamatorios-citoquinas-respuesta

inflamatoria

PKCs

Fisiopatología de la DMT2 El Octeto

Aumento de laProducción Hepática

De Glucosa

Disminución de laCaptación de Glucosa

HIPERGLUCEMIAHIPERGLUCEMIA

Incremento en la Lipolisis

Disminución de Secreción de Insulina

DisminuciónEfecto Incretina

Incremento en la Secreción Glucagon

Incremento en la Reabsorción de Glucosa

Disfunción Neurotrasmisores

Inflamacion-Macrofago

OBESIDAD

ESTADO INFLAMATORIO CRÓNICO

Bajo grado inflamacionRESISTENCIA A LA

INSULINA

HIPERGLUCEMIA

DIABETES MELLITUS

GLUCOTOXICIDAD

ALTERACION EN METABOLISMO

LIPIDICO

AUMENTO DE TRIGLICÉRIDOS Y VLDL AL PLASMA

LIPOTOXICIDAD

Alteración en saciedadEn resumen

INTRODUCCIÓN

La Obesidad Abdominal:

Aumenta riesgo de desarrollar Diabetes tipo 2

Aumenta riesgo de enfermedad cardiovascular

Patogénesis asociada a:

Estado de inflamación sistémica de bajo gradoAumento en

circulación de mediadores pro inflamatorios –Nf-Kb TNFa

IL-1b

F. crecimie

nto

A. A. Bremer, S. Devaraj, A. Afify, and I. Jialal, "Adipose tissue dysregulation in patients with metabolic syndrome," The Journal of clinical endocrinology and metabolism, vol. 96, no. 11, pp. E1782-8, 2011.

Descontrol metabolico Diabetes tipo 2

INTRODUCCIÓN Drogas antiinflamatorias que interrumpan varias vias en el proceso de inflamacion

La Obesidad Abdominal:

disminuye riesgo de desarrollar Diabetes tipo 2

disminuye riesgo cardiovascular

Patogénesis asociada a:

Bloqueo Estado de inflamación sistémica de bajo gradoAumento en

circulación de mediadores pro inflamatorios –Nf-Kb TNFa

IL-1b

F. crecimie

nto

A. A. Bremer, S. Devaraj, A. Afify, and I. Jialal, "Adipose tissue dysregulation in patients with metabolic syndrome," The Journal of clinical endocrinology and metabolism, vol. 96, no. 11, pp. E1782-8, 2011.

BloqueoR-IL1

Favorece controlDe Diabetes tipo 2

Evidencias Previas

ESTUDIOS SOBRE ANTI INFLAMACIÓN

EN INVESTIGACIÓN

EN INVESTIGACIÓN

Medicamentos antiinflamatorios

• Inhibicion de IL-1 b• Bloqueo del receptor IL-1• Antagonismo del FNT• Inhibicion del FN-Kb(salicilatos).

TINSAL T2DTargeting Inflammation using Salsalate for Type –

2 Diabetes

OBJETIVO PRINCIPAL:

Determinar si el salicilato representa una nueva opción terapéutica para el manejo de diabetes

ETAPA 2Primer objetivo es modificar el nivel de hemoglobina glucosilada desde el valor basal a la semana 48

tinsal.-t2d.org/med

ETAPA 1Seleccionar una dosis de salicilato que sea bien tolerada y demuestre tener mejoría en el control glucémico

Nat Rev Drug Discov. 2012 August ; 11(8): 633–652

Canakinumab Anti inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS)

EN ESTUDIO ACTUAL

Intervención: Inhibición de IL-1b comparado a placeboReducción de tasa de recurrencia de infarto al miocardio, evento vascular cerebral Reducción de muerte cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria estable en pacientes con alto riesgo por hsCRP>2mg/L

Estudio que representan pruebas centrales en la hipótesis de la inflamación en aterotrombosis y exploran nueva fase de

terapéutica cardiovascularCurr Atheroscler Rep.2013 Jan;15(1):295

Nat Rev Drug Discov. 2012 August ; 11(8): 633–652

Acceso al compartimento vascular dañado

Aumento en número de monocitos aumenta Il-1b

Precursores de IL-1b liberado al espacio extracelular se une al serinas para general IL-1b activa

Se ataca a las células del área de penumbra

CANAKINUMAB

CANTOS

Evaluará si la inhibición de IL-1b comparada con placebo puede reducir :

Infarto al miocardio recurrenteEvento vascular cerebralMuerte cardiovascular

En pacientes con alto riesgo cardiovascular asociado a elevación de hsCRP >2mg/L

De manera aleatorizada su intervención será:

17200 pacientes post infarto estables en elevación persistente de hsCRP a placebo o canakinumab

50mg, 150mg 0 300mg cada 3 meses subcutáneos

Seguimiento 4 años

• Infarto a miocardio no fatal• Evento vascular cerebral no fatal• Muerte cardiovascular

Otros eventos cardiovascularesMortalidadEventos adversosDiagnóstico de diabetesTrombosis venosaFibrilación auricular

Objetivos primarios

Ridker P et al. Am Heart J 2011;162:597-605

)

EN ESTUDIO ACTUAL

Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)

Intervención: Metotrexate 20mg/semana comparado con placeboReducción de eventos vasculares en pacientes post infartados con diabetes o con síndrome metabólico

Tambien este estudio representan pruebas centrales en la hipótesis de la inflamación en aterotrombosis y exploran

nueva fase de terapéutica cardiovascularCurr Atheroscler Rep.2013 Jan;15(1):295

MECANISMOS ANTIINFLAMATORIOS DE METOTREXATE

Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65(3):168-73

Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65(3):168-73

Inflamación contribuye a aterotrombosis pero no se sabe si la inhibición de la inflamación disminuirá las tasas de eventos vasculares

Reclutará 7000 pacientes que tengan antecedente documentado de infarto al miocardio en los pasados 5 años

Cuidado usual (placebo) Placebo + dosis bajas de metotrexate 15-20mg/sem

Seguimiento 8 semanas 1mg folato oral 6 veces por semana Monitorización hematológica y pruebas de función hepática

ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013

ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013

Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)

ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013

ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013

ESTUDIOS SOBRE ANTI INFLAMACIÓN

EN INVESTIGACIÓN

EN INVESTIGACIÓN

SALICILATOS

Diabetología.2013Apr;56(4):714-723

HIPÓTESIS: Altas dosis de salicilatos reducen inflamación, glucosa y triacilglicerol y pueden mejorar la sensibilidad a la insulina siendo una terapéutica potencial para la glucemia alterada o alteración en la tolerancia a la glucosa

Estudio de 12 semanas aleatorizado placebo- control para valorar el efecto de salicilato (más e 4g al día) contra placebo en paciente con glucosa alterada en ayuno

• 35 pacientes en el grupo que recibe salicilatos• 36 pacientes en el grupo control con placebo

Dosis de salicilato dividida en 2 dosis al día: inicio 3g al día Semana 2 a 4 3.5g/día Posteriormente 4g/día

Diabetología.2013Apr;56(4):714-723

a)Glucosa en ayuno redujo 6% durante el estudio en el grupo de pacientes tratados con salicilato (p=0.05)

b)Disminución de péptido C en ayuno (p=0.00001)

c)Sin cambio significativo en los niveles de insulina en ayuno

d)Acidos grasos no esterificados en respuesta a curva de tolerancia a glucosa disminuyen (p=0.05)

Diabetología.2013Apr;56(4):714-723

Actividad de NF-kb en el tejido adiposo disminuyó en el grupo de salicilato

Diabetología.2013Apr;56(4):714-723

Fisiopatología de la DMT2 El Octeto

Aumento de laProducción Hepática

De Glucosa

Disminución de laCaptación de Glucosa

HIPERGLUCEMIAHIPERGLUCEMIA

Incremento en la Lipolisis

Disminución de Secreción de Insulina

DisminuciónEfecto Incretina

Incremento en la Secreción Glucagon

Incremento en la Reabsorción de Glucosa

Disfunción Neurotrasmisores

Inflamacion-Macrofago

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