Ácido shikimico

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LA RUTA DEL SHIKIMATO: AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y FENILPROPANOIDES

Por: Rubén Darío Ramírez Montoya

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INTRODUCCIÓN

La vía del shikimato provee una ruta para compuestos aromáticos, particularmente los AA aromáticos: L-fenilalanina, L-tiroxina y L-triptófano. Esta vía es empleada por microorganismos y plantas, pero no por animales.

Un intermedio central en la vía es el ácido shikimico, un componente que ha sido aislado de especies de Illicium (“shikimi” Japonés) muchos años antes que su rol en el metabolismo haya sido descubierto.

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El ácido shiquímico es un precursor de:

•los aminoácidos aromáticos Fenilalanina y tirosina, •Indol, derivados del indol y el aminoácido aromático triptófano,•Alcaloides y otros metabolitos aromáticos•taninos, flavonoides, y lignina.

INTRODUCCIÓN

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Este compuesto fue aislado en 1885 y su intervención en la bioformación de fenoles naturales fue establecida en 1955

Shikimic Acid as a Precursor in Lignin Biosynthesis. Nature 175, 688 - 689 (16 April 1955)

INTRODUCCIÓN

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INTRODUCCIÓN

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• La vía del shikimato empieza con un acoplamiento de fosfoenolpiruvato (PEP) y D-eritrosa 4-fosfato para obtener una especie de 7 carbonos: Ácido 3-desoxi-D-arabino-heptulosonico 7-fosfato (DAHP)

AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES

E1: DAHP sintetasa

E1

Reacción aldólica

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SIMPLIFICACIÓN EXCESIVA

OP O

CO2H

OH

OH

O

NAD

OP O

CO2H

OH

OH

NADH

H

O

H

H

NADH H

H

NAD

H

REFERENCIA

Esto representa una simplificación excesiva. La eliminación de ácido fosfórico en realidad sigue una oxidación de NAD+- dependiente del hidroxilo central, y este vuelve a formarse en una reacción de reducción dependiente de NADH sobre el compuesto de carbonilo intermedio, antes de la reacción aldólica. Todos estos cambios se producen en la presencia de una sola enzima. 3-deshidroquinato sintetasa


NAD+: Nicotinamida adenina dinucleótidoE2: 3-deshidroquinato sintetasa

Eliminación de HOP

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• Luego de la eliminación de ácido fosfórico del DAHP se presenta una reacción aldólica intramolecular para generar el primer intermediario carboxiclico ácido 3-deshidroquinico.

Ác. 3-deshidroquinico


Reacción aldólica

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Ác.3-deshidroquínicoÁc. 3-deshidroshiquimico Ác. quínico

Encontrado en forma libre o en combinación con alcaloides como la quinina

Ác. shiquimico


E3: 3-deshidroquinasa E4: shikimato deshidrogenasaE5: quinato deshidrogenasa

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Ác. 3-deshidroshiquimico

Ác. protocatecuico Ác. gálico

CO2H

OH

OH

O

H

CO2H

OH

O

H

CO2H

OH

HO

Enolización

Deshidratación

Oxidación y enolización


E6: 3-deshidroshikimato deshidratasa

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Ac. shikimico

Adición nucleofílica

Ac. Shikimico 3-fosfato

EPSP

Eliminación de HOP

Ac. corísmico

H

Eliminación de HOP

Fosforilación


E1: shikimato quinasa E2: Ácido 5-enolpiruvilshikimico 3-fosfato (EPSP) sintetasa E3: corismato sintetasa

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Ác. corísmico

Eliminación con estereoquímica syn de ácido pirúvico como ácido enolpirúvico

Ác. 4-hidroxibenzoico


E1: corismato liasa (con este tipo de enzimas se forman frecuentemente anillos)

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Ác. corísmico Ác. isocorísmico Ác. salicilico

Isomerización Eliminación

E2: isocorismato sintetasa E3: salicilato sintetasa

La isomerización involucra una reacción tipo SN2. Una molécula de agua como nucleófilo atacando al sistema diénico, desplaza el grupo hidroxilo.


Los ácidos 2,3-dihidroxibenzoico (producido por microorganismos y no por plantas) y salicílico son derivados del ácido isocorísmico.

Los ácidos 2,3-dihidroxibenzoico (producido por microorganismos y no por plantas) y salicílico son derivados del ácido isocorísmico.

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La cadena lateral de Ác. isocorísmico es eliminada, primero por hidrólisis, luego deshidrogenación de 3-hidroxi a 3-ceto, seguido de enolización y formación del anillo aromático.

isocorismato

Ác. 2,3-dihidro-2,3-dihidroxibenzoico Ác. 2,3-dihidroxibenzoico


E8: isocorismatasa E9: 2,3-dihidro-2,3-dihidroxibenzoato deshidrogenasa

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El ácido 2,3-dihidroxibenzoico es uno de los componentes del agente quelante de hierro (sideróforo) denominado enterobactina encontrado en Escherichia coli y mucha otras bacterias Gram negativas. Este compuesto juego un papel importante en el crecimiento bacteriano, dado que hace disponible las concentraciones mínimas de hierro. Químicamente la enterobactina está compuesta por tres moléculas de ácido 2,3-dihidroxibenzoico y tres del AA L-serina, en forma de triester cíclico.


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Ácido 2,3-dihidroxibenzoico L-serina

Enterobactina como quelante de hierro

EnterobactinaEl ácido 2,3-dihidroxibenzoico y la serina se activan a través de un ATP, antes de la unión con el complejo de la enzima a través de un enlace tioéster. Un enlazador fosfopanteteína también se utiliza. Son catalizados Los pasos de formación de lactona, con una lactonización intramolecular final para dar el trímero, que se libera de la enzima

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Los compuestos aminados análogos a los ácidos fenólicos son producidos desde el ácido corísmico por transformaciones en las cuales amoniaco - aportado por la glutamina- actúa como nucleófilo. El ácido corísmico puede ser aminado en el :1. C-4 para dar ácido 4-amino-4-

desoxi corísmico y luego el ácido p-amino benzoico (PABA).

2. C-2 para obtener - el análogo del ácido isocorísmico- el ácido 2-aminobenzoico (ácido antranílico)

Aminación C-4

L-glutamina

E4

Ácido 4-amino-4-desoxicorismico

Ác. p-aminobenzoico

Eliminación syn

Ác. corísmico


E4: 4-amino-4-desoxicorismato sintetasa/glutamina aminotransferasa E5: 4-amino-4-desoxicorismato liasa PLP: piridoxal fosfato

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Aminación C-4

L-glutamina

E4

Ácido 4-amino-4-desoxicorismico

Ác. p-aminobenzoico

Eliminación syn

Ác. corísmico


E4: 4-amino-4-desoxicorismato sintetasa/glutamina aminotransferasa E5: 4-amino-4-desoxicorismato liasa PLP: piridoxal fosfato

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Aminación C-2

L-glutamina

E4Ác. corísmico


Eliminación syn

Ác. antranílico

Ác. 2-amino-2-desoxi-isocorísmico

E6: 2-amino 2-desoxi isocorismato sintetasa E7: 2-amino 2-desoxi isocorismato liasa

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Formación de Indol y triptófano

En un proceso de múltiples reacciones, el anillo indólico se forma por incorporación de dos átomos de carbono aportados por el fosforribosil difosfato, con pérdida de carboxilo en el antralinato. El resto de carbonos son removidos por una reacción retro-aldólica. Luego la estructura indólica es modificada por la incorporación de L-serina, reacción catalizada por el complejo enzimático triptófano sintetasa


Importancia: En la década de 1930, el interés por el indol se intensificó cuando se conoció que el núcleo indol está presente en muchos alcaloides, así mismo en el triptófano y las auxinas, y se mantiene todavía como tema de investigación activa

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Ác. antranílico

Fosforribosil PP

SN2

Ác. fosforribosilantranílico

Tautomería Iimina-enaminaTautomería

ceto-enol

1-(2-carboxianilino)-1-desoxirribulosa 5-P

Indol-3-glicerol PRetro-aldólica

Indol

L-triptófano


E1: antranilato fosforribosil transferasa E2: fosforribosil antranilato isomerasa E3: indol-3-glicerol fosfato sintetasa E4: triptófano sintetasa

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Volviendo a la ruta del shikimato, se produce un proceso de reordenamiento singular, la transformación de ácido corísmico en ácido prefénico. Esta reacción, denominada reordenación de Claisen, transfiere la cadena lateral derivada del PEP, al C-1. La acumulación del esqueleto C6C3 es la base de la fenilalanina y la tirosina.

Ác. corísmico Confórmero ecuatorial

Confórmero axial

Ác. prefénico

La reacción es catalizada en la naturaleza por la enzima corismato mutasa, y aunque también puede ocurrir térmicamente, la tasa aumenta al menos 106 veces en presencia de la enzima..


E1: corismato mutasa

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Aromatización descarboxilativa

Ác. prefénico

Ác. fenilpirúvico

Transaminación PLP-dependiente

L-fenilalanina

Ác. arogénico

Transaminación

Aromatización descarboxilativa

ceto-ácido amino-ácido

E2: prefenato deshidratasaE3: arogenato deshidratasaE4: prefenato deshidrogenasaE5: arogenato deshidrogenasaE6: fenilpiruvato aminotransferasaE7: prefenato aminotransferasaE8: 4-hidroxifenilpiruvato aminotransferasa

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Ác. prefénico Ác. arogénico

Transaminación

L-tirosinaÁc. 4-hidroxifenil pirúvico

E2: prefenato deshidratasaE3: arogenato deshidratasaE4: prefenato deshidrogenasaE5: arogenato deshidrogenasaE6: fenilpiruvato aminotransferasaE7: prefenato aminotransferasaE8: 4-hidroxifenilpiruvato aminotransferasa

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ÁCIDOS CINÁMICOS2La L-fenilalanina y la L-tirosina como bloques C6C3, son precursores de un amplio rango de productos naturales. En plantas, una primera etapa es la eliminación de amoniaco para generar el ácido trans-cinámico. En el caso de la fenilalanina se formaría ácido cinámico, mientras que desde la tirosina se produce el ácido 4-cumárico. Tambien puede generarse ácido 4-cumárico por hidroxilación de ácido cinámico en una reacción citocromo P-450 dependiente.

Cinnamomum verum

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Otros ácidos cinámicos obtenidos son el cafeico, ferúlico y el sinápico. Estos pueden ser encontrados en plantas en forma libre y en un rango de formas esterificadas, por ejemplo, con ácido quínico como el ácido clorogénico (ácido 5-O-cafeoilquinico), con glucosa como un 1-O-cinamoilglucosa, y con colina como sinapina.

ÁCIDOS CINÁMICOS2Cinnamomum verum

L-fenilalanina Ác. cinámico

Eliminación de amoniaco

Hidroxilación

L-tirosina Ác. 4-cumárico Ác. cafeico Ác. ferúlico Ác. 5-hidroxiferúlicoÁc. sinápico

Alcohol p-cumarílico Alcohol coniferílico Alcohol sinapílico

POLÍMEROS

LIGNANOS LIGNINA 27

Metilación

E1: Fenilalanina amonio liasa (PAL)E2: tirosina amonio liasa (TAL)E3: cinamato 4-hidroxilasaE4: p-cumarato 3-hidroxilasaE5: ácido cafeico O-metiltransferasa/S-adenosil-metionina (SAM)

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3LIGNANOS Y LIGNINALIGNANOS: son sustancias polifenólicas, relacionadas con el metabolismo de la fenilalanina a través de la dimerización de alcoholes cinámicos sustituidos.La estructura básica de estas sustancias son dos unidades C6C3 unidas por enlaces β,β‘Se encuentran en una gran variedad de plantas que incluyen las semillas de lino, semillas de calabaza, ajonjolí, entre otras.

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Inhibe la α-glucosidase, Agente hipoglicemiante

http://en.wikipedia.org/wiki/%CE%91-glucosidase

http://en.wikipedia.org/wiki/%CE%91-glucosidase

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3LIGNANOS Y LIGNINALIGNINA: Polímero de elevado peso molecular, que resulta de la unión de varios ácidos y alcoholes fenilpropílicos (cumarílico, coniferílico y sinapílico).Las gimnospermas polimerizan alcohol principalmente alcohol coniferílico, las plantas dicotiledóneas alcohol coniferílico y sinapílico, mientras las monocotiledóneas utilizan los tres alcoholes. La lignina representa una gran reserva de materiales aromáticos, principalmente sin explotar debido a las dificultades asociadas con la liberación de estos metabolitos.La acción de los hongos que pudren la madera ofrece la forma más eficaz de hacer estos productos útiles más accesible.

31Lignina

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GRACIAS POR SU ATENCIÓN

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REFERENCIAS

• DEWICK PAUL. MEDICINAL NATURAL PRODUCTS A BIOSYNTHETIC APPROACH. 3ª EDICIÓN. 2009

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ANEXOS

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CATECOLAMINAS Y MELANINAS

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Cloranfenicol Producidos por L-fenilalanina y L-tirosina, como bloques C6C3

El Streptomyces venezuelae fue aislado en 1947 de una muestra de tierra obtenida en Perú. A fines del mismo año se utilizó la escasa reserva del fármaco que se disponía para tratar un brote de tifus endémico en Bolivia y se obtuvieron resultados impresionantes.

http://es.wikipedia.org/wiki/Streptomyces



http://es.wikipedia.org/wiki/1947

http://es.wikipedia.org/wiki/Per%C3%BA

http://es.wikipedia.org/wiki/Tifus

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PLP (PIRIDOXAL FOSFATO)

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Ácido fólico

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LIGNANOS

Ácido shikimico

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