MANIFESTACIONES CUTÁNEAS EN LAS

REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS.

AUTOR: CAROLINA REICHELTFECHA: 6 OCTUBRE 2015

INDICE

Introducción -----------------------------------------------------------------3

Exantema medicamentoso-----------------------------------------------------5

Exantema fijo ---------------------------------------------------------------------6

Urticaria ----------------------------------------------------------------------------6

Angioedema -----------------------------------------------------------------------8

Fotodermatitis……………………………………………………………………………….8

Psoriasis-----------------------------------------------------------------------------9

Vasculitis ---------------------------------------------------------------------------9

Eritema multiforme------------------------------------------------------------10

Síndrome de Stevens-Johnson-----------------------------------------------10

Necrolisis Epidérmica Tóxica-------------------------------------------------11

SCORTEN--------------------------------------------------------------------------13

DRESS------------------------------------------------------------------------------13

Pustulosis exantemática aguda----------------------------------------------14

Otros cuadros--------------------------------------------------------------------15

Gravedad de RAM---------------------------------------------------------------15

Diagnóstico y manejo-----------------------------------------------------------15

Bibliografia------------------------------------------------------------------------18

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INTRODUCCIÓN

La OMS define una reacción adversa a un medicamento (RAM) como” cualquier respuesta a un fármaco que es nociva, no intencionada y que se produce a dosis habituales para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento”.

La incidencia real de las RAM es muy difícil de estimar porque por una parte son reacciones difíciles de identificar y por otra no se notifican todas las reacciones adversas diagnosticadas. Una revisión bibliográfica de artículos publicados en Europa sobre estudios epidemiológicos de RAM durante los años 2000 hasta 2014 ha permitido estimar la incidencia de las mismas en diferentes situaciones. Se estima que el 3,6% de los ingresos hospitalarios son debidos a una RAM. El 10 % de los pacientes ingresados en un hospital presentan alguna reacción adversa a fármacos y los pacientes que fallecen por RAM durante su ingreso es menor de 0,5%.

Se pueden clasificar las reacciones adversas a medicamentos en dos categorías, en reacciones tipo A y B. Las reacciones tipo A son las más frecuentes siendo el 80 % del total de las RAM. Son reacciones previsibles, comunes y relacionadas con las acciones y las dosis del fármaco. Pueden ser debidos a sobredosis, a interacciones entre fármacos o ser un efecto secundario conocido o por toxicidad del mismo. Las reacciones tipo B no dependen de la dosis del fármaco son imprevisibles, nocivas y no están relacionado con la acción farmacológica del medicamento. Incluyen la intolerancia a un fármaco a dosis infra o terapéutica, las reacciones de idiosincrasia que dependen de cada individuo y las reacciones de hipersensibilidad.

Las reacciones de hipersensibilidad son las reacciones que clínicamente se parecen a una reacción alérgica pero hasta que no se demuestra definitivamente la implicación del sistema inmunológico no se denominan así. Los fármacos pueden desencadenar diferentes tipos de reacciones inmunológicas (anticuerpos específicos contra el medicamento y/ o excipiente y la activación de las células T) que en conjunto con las reacciones de hipersensibilidad no alérgicas comprenden el 15% del total de las reacciones adversas a medicamentos.

La clasificación de las reacciones de hipersensibilidad no es tarea fácil porque el mecanismo de acción no queda claro en muchas de las presentaciones clínicas. Las reacciones de hipersensibilidad son heterogéneas y pueden imitar otras patologías. Si nos basamos en la presentación clínica las reacciones de hipersensibilidad se pueden dividir en inmediatas y no inmediatas (tardías).

Las reacciones inmediatas son posiblemente mediadas por IgE y ocurren entre la primera y sexta hora después de la toma del fármaco responsable. Se pueden manifestar como urticaria, angioedema, rinitis, conjuntivitis, broncoespasmo, síntomas gastrointestinales y anafilaxia.

Las reacciones no inmediatas o tardías se pueden manifestar después de la primera hora de la toma del fármaco responsable pero normalmente se inician después de

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varios días de tratamiento y suelen ser mediadas por células T. Las presentaciones clínicas tardías más frecuentes son los exantemas maculopapulares y la urticaria tardía. También se pueden manifestar como exantema fijo, vasculitis, SSJ/NET, exantema pustuloso agudo generalizado, DRESS con afectación visceral.

La siguiente tabla muestra la clasificación de Gell y Coombs modificada y como se manifiesta clínicamente cada tipo de reacción inmunológica.

Tipo reacción fisiopatología Clínica Cronología de la reacción.

I IgE Degranulación de mastocitos y

basófilos

Urticaria, angioedema,

broncoespasmo, anafilaxia.

1-6 horas después de la toma del

fármaco.

II IgG y complemento

Citotoxicidad dependiente de

IgG y complemento

Citopenia 5-15 días después del inicio del tratamiento

III IgM o IgG más complemento o

FcR

Depósito de inmunocomplejos

UrticariaVasculitis

Enfermedad del suero

7-8 días para la urticaria y la

enfermedad del suero

7-21 días para la vasculitis

IVa Th1 (IFN-c) Inflamación por monocitosis

Eccema 1-21 días tras el inicio del

tratamientoIVb TH2 (IL-4 y IL-5) Inflamación por

eosinofíliaExantema

maculopapularDRESS

1 a varios días para el exantema

2-6 semanas tras el inicio del fármaco

para DRESSIVc células T citotóxicas

Muerte de queratinocitos

mediado por CD4 o CD 8

Exantema maculopapularSSJ*/NET** y

exantema pustuloso

1-2 días para exantema fijo4-28 días para

SJS/NET

IVd Células T (IL-8/CXCL 8)

Inflamación por neutrófilos

Exantema pustuloso agudo

generalizado

1-2 días después del inicio del

tratamiento con el fármaco

responsable pero podría ser más

tiempo.Tabla 1: Clasificación de Gell y Coombs (modificada)*Síndrome de Stevens-Johnson. ** Necrolisis epidérmica toxica.

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Las erupciones cutáneas son una de las manifestaciones más frecuentes de las reacciones adversas a fármacos. Ninguna erupción es específica para un fármaco aunque hay fármacos que producen más frecuentemente algunos de los cuadros que se detalla a continuación.

EXANTEMA MEDICAMENTOSO

Son las erupciones cutáneas más frecuentes en las RAM ( 95%).Aparecen entre el primer día y las 3 semanas siguientes al inicio del tratamiento con el fármaco involucrado. Se puede presentar como un exantema morbiliforme con lesiones maculopapulares que se agrupan de forma parcheada respetando grandes zonas de piel similar a la erupción en el sarampion. El exantema roseoliforme se presenta con lesiones no confluyentes distribuidos por el tronco, que recuerdan a la erupción en la sífilis y en el tifus exantémico. El exantema escarlatiniforme tiene pequeñas pápulas que tienden a unirse en grandes placas de bordes irregulares ocupando una gran superficie cutánea que se parece a la erupción en la escarlatina. Las lesiones en general suelen ser muy eritematosas, pruriginosas y se inician en el tronco para posteriormente extenderse por las extremidades. La afectación de la cara, mucosas, palmas de las manos y plantas de los pies es poco frecuente. Las lesiones desaparecen de forma progresiva al suspender el fármaco causante. La fiebre no descarta la causa medicamentosa. Las infecciones virales pueden aumentar la incidencia del exantema morbiliforme por fármacos.

Fármacos que causan reacciones exantemáticas

AlopurinolAntibióticos: Penicilina, cefalosporinas, cloramfenicol, eritromicina, gentamicina, amfotericina, sulfamidas.BarbitúricosCaptoprilCarbamazepinaFurosemidaSales de oroLitioFenotiazidasfenilbutazonasFenitoinaTiazidas

Hay que realizar el diagnóstico diferencial con el exantema vírico, la escarlatina, la enfermedad de Kawasaki y el síndrome de shock tóxico.

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El manejo del cuadro consiste en retirar el fármaco responsable, antihistamínicos (nunca tópicos) para controlar el prurito y corticoides tópicos para disminuir la inflamación.

EXANTEMA FIJO MEDICAMENTOSO

El Exantema fijo, es una erupción debida solamente a fármacos o productos químicos. Aparece un día hasta varias semanas después de iniciar tratamiento con el fármaco causante. Habitualmente se presenta como una lesión única pruriginosa ovalada oscura que reaparece en el mismo sitio cada vez que se toma el fármaco responsable. Las áreas más afectadas son las manos, pies, lengua, pene y zona perianal. La, o las, lesiones se curan en 7-10 días tras la retirada del fármaco causante pero puede persistir una zona hiperpigmentada residual.

Fármacos que producen exantema fijo medicamentosaIECAAINES incluido AASAlopurinolAntibióticos: cotrimoxazol, sulfamidas, tetraciclinas, cefalosporinas, penicilina, clindamicina, metronidazolBarbitúricosBenzodiacepinasCalcio antagonistas (amlodipina, diltiazem)CarbamazepinaDextrometorfanoFluconazolLamotriginaParacetamolInhibidores de la pompa de protonesQuininaterbinafina

Cuando se sospecha un exantema fijo medicamentoso se puede realizar una prueba de provocación oral con el fármaco que se sospecha para confirmar el diagnóstico. Para aliviar la intensidad de la reacción se puede aplicar corticoides tópicos.

URTICARIA

La urticaria es la segunda manifestación cutánea más frecuente en las reacciones adversas por medicamentos. Se puede acompañar de angioedema, enfermedad de suero o anafilaxia. Las lesiones son idénticas a las lesiones de las urticarias producidas por otras causas. Las lesiones habonosas de la urticaria son pruriginosas y se

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caracterizan por tener edema central de tamaño variable rodeado por eritema. Son de naturaleza fluctuante, evanescentes, volviendo la piel a su normalidad en 1 a 24 horas.Los mecanismos implicados en la producción de la urticaria pueden ser inmunológicos, mediado por IgE y por inmunocomplejos o no inmunológicos. Las reacciones no inmunológicas son debidas a la activación del complemento, liberación de mediadores de los mastocitos o por alteración del metabolismo del ácido aracnidónico.

Mecanismos de urticaria inducido por fármacos

Mecanismo Ejemplo de fármacos

IgE

Degranulación de mastocitos

Fármacos que provocan y exacerben la urticaria.

Inmunocomplejos y activación del complemento.

Excipientes que provocan reacciones pseudoallergicas

Antibióticos (penicilinas, cefalosporinas, sulfamidas y tetraciclinas)

antiepilépticos.

Codeína, opiáceos, atropina, quinina, hidralazina, medios de contraste,

pentamidina, vancomicina.

AAS, AINES, IECA, anticuerpos monoclonales.

Penicilina, sulfamidas, tiouracilos.

Acido benzoico, sulfitos, aspartame, tartrazina, colorantes…

Para manejar correctamente la urticaria, lo primero es intentar averiguar la causa desencadenante. La causa más frecuente son las infecciones víricas del tracto respiratorio. No obstante si se sospecha un fármaco como responsable, hay que suspenderlo. Recordar que los AINES y los IECA pueden provocar o empeorar una urticaria existente.

Se pueden dar antihistamínicos IV o IM pero no antagonizará la histamina ya en los receptores H1 ni tendrá efecto sobre los mediadores liberados como los leucotrienos y el PAF. Por eso si hay señales de reacción grave hay que administrar adrenalina IM. También se pueden administrar corticoides IM o IV pero tardan en hacer efecto. Una inyección intramuscular de corticoides aislada es pasajera y posteriormente las

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lesiones habonosas pueden reaparecer de nuevo y en algunas ocasiones de manera más virulenta. Por eso es mejor dar pautas cortas de corticoides por vía oral.

ANGIOEDEMA

El angioedema se caracteriza por la presencia de edema en la dermis y tejido subcutáneo el cual se puede observar más fácilmente en los párpados, labios, lengua y genitales. Afecta frecuentemente las mucosas y ocasiona más dolor que prurito. Si el angioedema afecta la lengua y glotis puede haber obstrucción de la vía aérea y el paciente necesitaría atención urgente. Las lesiones se resuelven más lentamente que los habones de la urticaria, pudiendo durar unas 72 horas.

Los fármacos con mayor implicación en la producción de angioedema son los IECA que aumentan los niveles de bradicinina, causando vasodilatación por medio de secreción de prostaciclinas y óxido nítrico. Se ha observado que aunque no aumentan las bradicinina los ARA II también producen angioedema, así que no son una alternativa terapéutica a los IECA. La reacción a los IECA normalmente se da al iniciar el tratamiento pero hay casos que inician con síntomas tras años de toma del fármaco. Recientemente se han descubiertos otros fármacos relacionados con el angioedema. Unos son los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV que son fármacos utilizados en el control de la diabetes tipo II. Se ha observado que pacientes que tomaban de forma simultánea IECA y IDPP 4, tenían 4 veces más riesgo de desarrollar angioedema .El sacubitril, un nuevo fármaco que se empleará en conjunto con el valsartan para tratar pacientes con insuficiencia cardiaca y baja fracción de eyección , también puede causar angioedema.

FOTODERMATITIS

Las fotodermatitis incluyen las reacciones de fotosensibilidad por fármacos u otros agentes químicos. La sustancia sensibilizante (tópica o sistémica) absorbe la energía lumínica de una determinada longitud de onda (UVA) y libera esa energía produciendo dos posibles reacciones; la fototóxica y la fotoalérgica.

La reacción fototóxica ocurre cuando se crean radicales libres y especies de reactivos de oxigeno que producen daño celular. No está implicado un mecanismo inmunológico pero hay susceptibilidad personal. En la reacción fototóxica tras la exposición durante unos minutos al sol, aparece un eritema oscuro con edema y vesículas como si fuera una quemadura que se asocia a prurito, quemazón y dolor. Puede haber afectación de las uñas con onicolisis. Las lesiones se dan solamente en zonas de piel expuestas a la luz solar. Los fármacos más frecuentemente involucrados en las reacciones fototóxicas son los AINES de aplicación tópica o sistémica, los diuréticos, las fluoroquinolonas, las tetraciclinas , los retinoides orales y colorantes como la fluoresceína. La amiodarona también puede producir pigmentación grisácea en las zonas expuestas al sol y persiste a veces hasta 4 meses después de interrumpir la toma del fármaco.

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La reacción fotoalérgica consiste en la transformación de la sustancia sensibilizante en neoantigeno a la exposición de la luz solar, la cual va a desencadenar una reacción inmunológica similar a la dermatitis de contacto. La dermatitis fotoalérgica es una reacción de hipersensibilidad retardada de tipo IV de Gell y Coombs, pero solamente ocurre con la radiación solar. Es menos frecuente y precisa una sensibilización previa. Es más frecuente que se produzca con agentes tópicos que por vía sistémica. Suele dar una reacción tipo eccematosa con eritema, vesículas y descamación aunque también se han visto lesiones de tipo prurigo o lesiones liquenoides. Las reacción tipo fotoalérgica afecta a la piel expuesta pero también a la no expuesta, lo que la diferencia de la reacción fototóxica.

Los agentes más frecuentemente responsables son los fármacos, como los AINES, las sulfamidas, fenotiazinas y antibióticos. No hay que olvidar las fragancias y las cremas solares. El diagnóstico es clínico y en el caso de la dermatitis fotoalérgica se puede confirmar con realizar el test del fotoparche. Esta es una prueba epicutánea la cual consiste en aplicar dos juegos de antígenos a estudiar en la espalda; una aplicación se cubre y la otra se expone a la radiación ultravioleta. Si se forman lesiones eritematosas y vesiculosas en la zona irradiada se da como resultado positivo.

El manejo de la fotodermatitis consiste en suspender el fármaco causal y aplicar sobre las lesiones exudativas lociones astringentes antimicrobianas en fomentos como el sulfato de cobre al 1/1000. El paciente tendrá que llevar siempre protección solar.

PSORIASIS

Algunos fármacos pueden desencadenar un cuadro clínico que se asemeja a la psoriasis idiopática con la formación de placas eritematosas cubiertas de descamación blanquecina. También pueden empeorar a psoriasis existente. Un fármaco causal muy documentado es el litio. También se mencionan el interferón alfa, beta bloqueantes, la cloroquina, IECA s, AINES y digoxina. El tiempo entre el inicio de la toma del fármaco responsable y la clínica es de entre menos de 1 mes hasta 3 meses.

VASCULITIS

La vasculitis se define como inflamación de los vasos y puede afectar a la piel y otros órganos. Un 10 % de las vasculitis son inducidas por fármacos. Se produce por el depósito de inmunocomplejos en los vasos sanguíneos mediante la reacción de hipersensibilidad tipo III de Gell y Coombs. La vasculitis cutánea se presenta con lesiones purpúricas en las extremidades inferiores aunque pueden verse afectadas las nalgas, tronco y extremidades superiores. Síntomas acompañantes como malestar, artralgia y, fiebre son menos frecuentes. Las lesiones se desarrollan en las semanas después del inicio de la toma del fármaco responsable.

Se debe realizar el diagnóstico diferencial con infecciones, neoplasias o enfermedades del tejido conectivo. Para realizar un diagnóstico adecuado se puede hacer una biopsia

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que se caracteriza por la presencia de necrosis de las paredes vasculares acompañado de infiltración de neutrófilos y hemorragia. La purpura de Schonlein Henoch es una vasculitis que afecta piel, articulaciones, sistema gastrointestinal, renal, cardiaco y sistema nervioso. Se puede asociar con la toma de penicilina, quinidina y AAS.

Después de retirar el fármaco responsable las lesiones suelen remitir. No obstante, en algunos casos puede ser necesario el tratamiento con corticoides o inmunosupresores.

ERITEMA MULTIFORME (EM)

El eritema multiforme es una enfermedad cutánea aguda y autolimitada que se produce principalmente por infecciones, asociándose en un 50 % de los casos con el virus herpes simple. Por lo que nos interesa, en un 20 % el EM se puede producir por una reacción adversa a fármacos siendo involucrados sobre todo los AINES y algunos antibióticos.

Se caracteriza por la aparición de forma brusca de lesiones eritematopapulosas que pueden evolucionar a las típicas lesiones en diana. Las lesiones permanecen fijas durante más de 7 días. Se localizan sobre todo en las manos y antebrazos, pero también pueden aparecer en tronco, cara y cuello. Puede haber afectación oral leve.Se dice que el EM es una forma menos grave del Síndrome de Stevens- Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica, siendo la reacción inmunológica involucrada la misma para los tres cuadros pero con diferente intensidad. Por eso se recomienda suspender cualquier fármaco posiblemente implicado para evitar la evolución a un cuadro más grave.

SINDROME DE STEVENS-JOHNSON (SSJ)

El sindroma de Stevens-Johnson es una enfermedad grave que afecta a 1-6 casos por millón de habitantes y año y tiene una mortalidad de hasta el 5%. Los fármacos son los principales factores precipitantes aunque también en un porcentaje pequeño se ha asociado a infecciones bacterianas (M. pneumoniae, Chlamydia y treponema pallidum), fúngicos (Histoplasmosis) o víricas (VHS, adenovirus y enterovirus). En nuestro medio el fármaco más frecuentemente relacionado con el SSJ es el alopurinol. La enfermedad se inicia con una fase prodrómica de unas 2 semanas previas a la erupción cutánea. Esta fase consiste en fiebre, malestar, artromialgias y síntomas respiratorios. Posteriormente aparecen lesiones maculares eritematosas o purpúricas en tronco, cara y cuello que pueden extenderse hasta las extremidades. Se forman ampollas y erosiones a nivel de las mucosas (al menos dos territorios) y piel que cubre hasta el 10% de la superficie corporal. La afectación de la mucosa oral es constante con formación de costras hemorrágicas en labios y estomatitis.

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Fármacos asociados al síndrome de Stevens- Johnson

AlopurinolBarbitúricosBetalactámicosCarbamazepinaCotrimoxazolClorpropamidaOroAnti H2LamotriginaLeflunomida

MacrolidosMefloquineFenotiazinasFenitoinaRifampicinaSulfonamidasTetraciclinasTiazidas

Se ha visto que pacientes con HIV tienen mayor riesgo de desarrollar SSJ con cotrimoxazol. Se ha encontrado una asociación entre el alelo HLA –B 57:01 con el SSJ inducido por abacavir un inhibidor de la transcriptasa inversa.

NECROLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA (NET)

NET también conocido como síndrome de Lyell , es una emergencia médica. Tiene una incidencia del 0.4- 1.2 por millón de habitantes y año con una mortalidad muy alta del 25- 50%. Los fármacos son la causa en más del 95% de los casos. Se caracteriza por necrosis epidérmica de más de 30% de la superficie corporal y con afectación frecuente de las mucosas de la orofaringe, ojos y genitales. Cuando hay afectación cutánea de entre el 10 y 30 % se considera un cuadro de superposición entre TEN/SSJ .

Como el síndrome de Stevens-Johnson el cuadro inicia con una fase prodrómica que consiste en nauseas, vómitos, faringitis, conjuntivitis, artromialgias y dolor torácico. Esta fase puede durar hasta 14 días para dar paso a la fase aguda que consiste en una erupción cutánea dolorosa y fiebre persistente. La erupción suele iniciar en la cara y parte superior del tronco con lesiones maculares eritematosas o pardas, lesiones en diana o eritema difuso. Posteriormente aparece desprendimiento epidérmico extenso con formación de ampollas fláccidas de contenido seroso o serohemático. El signo de Nikolsky es positivo que consiste en desprendimiento cutánea al roce tangencial de la piel. Las consecuencias del desprendimiento cutáneo son la deshidratación, dificultad para la termorregulación e infección que puede evolucionar a la sepsis. En casos aún más severos puede haber afectación hepatocelular, miocárdica, pulmonar y renal. En general el fármaco causante se ha administrado en las 3 semanas previas.

El tratamiento tanto para TEN como SSJ, consiste en suspender el fármaco causante y mantener un tratamiento de sostén con fluidoterápia , electrolitos , cura de las heridas y calor. Se puede administrar inmunoglobulinas IV a dosis altas o ciclosporina para frenar el proceso citotóxico. Se ha realizado un estudio por parte de Paradisi et al. con

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el antagonista de TNF , Etanercept, como tratamiento de 10 pacientes diagnosticados de NET. Todos los pacientes respondieron favorablemente, así que es un fármaco que se tendrá en cuenta en el futuro. El uso de corticoides es controvertido porque se ha visto que puede aumentar la mortalidad.

La recuperación puede tardar de entre 10 días y 3 semanas .Estos pacientes benefician de un ingreso en una unidad de quemados. Se ha visto que los pacientes ingresados en una unidad de quemados tenían mayor supervivencia si se ingresaban en los primeros 7 días de la enfermedad.

Se debe de hacer el diagnóstico diferencial con otras enfermedades como la dermatitis lineal por IgA, pénfigo paraneoplásico, pénfigo vulgaris y bulloso, exantema pustuloso agudo generalizado, síndrome escaldado estafilocócica.

En diversos estudios se han asociado factores genéticos con el SSJ y TEN. La relación entre el HLA, hipersensibilidad a fármacos y etnicidad fue descubierto por Chung et al. que demostró una asociación en los Chinos “Han” con el HLA-B* 1502 y el SSJ por la toma de carbamazepina. Otro estudio demostró la asociación del mismo HLA con la toma de carbamazepina en la población Tai. También se demostró la asociación entre el HLA- B*5801 y el SSJ/TEN en pacientes Chinos “Han” que tomaban alopurinol. Se ha encontrado la asociación en los japoneses y en menor medida en Europeos. También se ha encontrado una asociación entre el alelo HLA –B 57:01 con el SSJ inducido por abacavir un inhibidor de la transcriptasa inversa.

Fármacos relacionados con el SSJ y TEN

AlopurinolAntibióticosAminopenicilinasSulfamidasCefalosporinaMacrólidosAINES

AntiepilépticoCarbamazepinaLamotriginaFenobarbitalFenitoinaÁcido ValproicoAntirretrovirales.

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SCORTEN

Es una escala que predice la mortalidad en el SSJ y TEN. Se ha extendido su uso para dar un pronóstico a los pacientes quemados. Se toman en cuenta siete criterios y cada uno puntúa 1 punto.

Edad > 40 años Presencia de neoplasia sólida o hematológica. Frecuencia cardiaca >120 Más del 10 % de la superficie cutánea desprendida. Urea plasmática igual o mayor a 6 mg /dl. Bicarbonato plasmático menor a 20 mEq/L. Glucemia capilar igual o mayor a 255 mg/dl

SCORTEN

SCORTEN 0-1 >3.2%SCORTEN 2 >12.1%SCORTEN 3 >35.3%SCORTEN 4 >58.3%SCORTEN 5 o más > 90%

DRESS o SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS CON EOSINOFILIA Y SÍNTOMAS SISTÉMICOS.

Este síndrome se incluye dentro de las reacciones graves a medicamentos. Se estima que este proceso tiene una incidencia de 1 cada 1000 a 1 cada 10 000 de pacientes en tratamiento con antiepilépticos. Se ha visto relación entre el alopurinol como causante del cuadro en ancianos y la minociclina en jóvenes. La mortalidad es de alrededor del 10% y la principal causa es por fallo hepático, seguido de la afectación cardiaca y renal.

La patogenia del desarrollo del síndrome de DRESS parece ser multifactorial. Algunos medicamentos actúan como antígenos desencadenando una reacción de hipersensibilidad alérgica. Los pacientes con déficit de la enzima epóxido –hidrolasa tienen predisposición hereditaria de sufrir efectos tóxicos de ciertos fármacos como los antiepilépticos aromáticos, antibióticos derivados de las sulfamidas y ciertas aminas aromáticas. Los metabolitos de estos fármacos se acumulan y tienen un efecto citotóxico que favorece el desarrollo del síndrome.

La mayoría de los pacientes presentan fiebre, exantema cutáneo, afectación hepática con elevación de las transaminasas y anomalías hematológicas sobre todo eosinofilia. Se acompaña de fiebre alta mayor de 38ºC en picos, malestar, astenia, anorexia y

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mialgias. La afectación cutánea más frecuente es un exantema morbiliforme o maculopapular que afecta sobre todo cara, tronco y extemidades. Las lesiones pueden evolucionar a una dermatitis exfoliativa generalizada. Un 30 % de los paciente afectados desarrollan edema periorbitario y facial. Un 30 – 50 % de los pacientes desarrollan afectación de mucosas con erosiones en labios, genitales y conjuntivitis. La afectación de la mucosa oral es la más frecuente. Los pacientes presentan adenopatías dolorosas a nivel laterocervical y submandibular.

Criterios diagnóstico de DRESS1. Erupción cutánea.2. Adenopatías mayor o igual de 2 cm de diámetro o hepatitis (elevación más

de dos veces el limite normal de las transaminasas) o nefritis intersticial o neumonitis intersticial o miocarditis.

3. Anomalias hematológicas: eosinofilia mayor o igual a 1,5X 10 9/L o presencia de linfocitos atípicos.

El diagnóstico se confirma por la presencia de los tres criterios.

Los fármacos más frecuentemente asociados a este síndrome son los antiepilépticos aromáticos como la fenitoina, fenobarbital y carbamazepina, el alopurinol, las sulfamidas (sulfadiazina y sulfapiridina) , el cotrimoxazol , la minociclina y dapsona. También se puede relacionar este cuadro con los antiepilépticos no aromáticos( lamotrigina y ácido valproíco) , antibióticos( vancomicina), tuberculostaticos, nevirapina, metronidazol y pirimetamina, agentes biológicos , AINES, AAS, EPO , buprion o terbinafina.

El DRESS es una reacción medicamentosa grave con un curso variable e impredecible. Lo más importante es suspender el fármaco sospechoso. Se realiza tratamiento de soporte y de las heridas presentes. No es raro que el paciente sufra recaídas tras la suspensión del fármaco. Por esto es importante realizar un seguimiento exhaustivo de los pacientes a largo plazo con control de la función renal y hepática periódica.

Hay casos familiares del síndrome por lo que es conveniente informar a los familiares de primer grado del riesgo que tienen de desarrollar reacciones similares.

PUSTULOSIS EXANTEMÁTICA AGUDA GENERALIZADA

La PEAG es un cuadro brusco con eritema y pústulas en número variable, casi siempre asociado a la toma de fármacos aunque se ha relacionado con infecciones víricas (EBV, parvovirus B 19, coxsackie), hipersensibilidad al mercurio ( vacunas) y picadura de araña.

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Tiene una incidencia de entre 1 y 5 casos por millón de habitantes y año. Se ha encontrado cierta tendencia en los antígenos leucocitarios humanos HLA B51, DR 11 y DQ3.

Los síntomas comienzan entre 1 a 3 semanas después de haber iniciado tratamiento con un fármaco por primera vez y entre unas horas y 2-3 días en las reexposiciones. El cuadro se inicia con una fase prodrómica con ardor y prurito cutáneo. Posteriormente aparecen lesiones eritematoedematosas sobre todo en cara y pliegues que posteriormente puede generalizarse. Aparecen lesiones pustulosas estériles no foliculares de menos de 5 mm de diámetro. En un 20 % puede haber afectación de las mucosas pero de forma leve. Puede haber fiebre, leucocitosis con neutrofilia, eosinofilia, adenomegalias y elevación de transaminasas. La enfermedad suele tener buen pronóstico si se suspende el fármaco.

Se debe hacer el diagnóstico diferencial con la psoriasis pustulosa de tipo von Zumbusch, pustulosis subcórnea de Sneddon Wilkinson, vasculitis pustulosa, DRESS, NET y pustulosis aguda generalizada postestreptocócica.

OTROS CUADROS

*Porfirias por tetraciclinas, furosemida y naproxeno.*Granulomas y eritema anular centrifugo con la terbinafina.*Reacciones acneiformes con esteroides, vitaminas del grupo B, halogenados y hormonas.*Atrofias tipo Lupus con tiazidas, hidralacina, anticonvulsivantes y procainamida.

GRAVEDAD DE RAM

Para determinar la gravedad de una reacción adversa a fármacos por hipersensibilidad se debe vigilar si están presentes los signos de alarma o de severidad. Los signos de severidad en las reacciones inmediatas incluyen las manifestaciones clínicas extracutáneas concomitantes como hipotensión, asma, prurito súbito generalizado, prurito en zona perioral, ingles, palmas o plantas. Para las reacciones tardías hay que valorar la fiebre, adenopatías, piel dolorosa, lesiones bullosas con desprendimiento, afectación de mucosas, edema facial, eosinofília o afectación hepática.

DIAGNOSTICO Y MANEJO

Cuando se sospecha una reacción adversa a fármacos se debe de realizar una historia clínica detallada con los siguientes puntos: 1) el tiempo de inicio de la reacción y duración de los síntomas 2) descripción de los síntomas 3) la relación temporal entre el inicio de la toma del fármaco y síntomas 4) lista de todos los medicamentos que el

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paciente está tomando o tomaba, con dosis y duración del tratamiento 5) posible RAM previos 6) manejo de RAM previos y prevención de las recurrencias.

Hay que realizar una exploración física completa ya que las reacciones adversas a fármacos pueden afectar a cualquier órgano. Cuando se sospecha una reacción compleja hay que realizar análisis de sangre.

Cuando la derivación al especialista está indicada, es recomendable no demorar la realización del estudio porque ciertas pruebas pierden sensibilidad con el tiempo, por ejemplo, las pruebas cutáneas en el estudio de alergia a penicilinas. Se recomienda enviar los pacientes a partir de las 4-6 semanas y antes de los 6 -12 meses. Con las pruebas solo se confirman cuadros alérgicos en la mitad de los casos.

Los estudios se realizan basándose en las reacciones adversas sufridas con los fármacos implicados. No hay una prueba diagnóstica única que pueda confirmar o descartar una reacción alérgica. Las pruebas “in vivo” se realizan sobre el mismo paciente; son las pruebas cutáneas y la provocación oral con el fármaco implicado. Las pruebas “in vitro “se realizan en el laboratorio como es la determinación de la IgE.

Los prick test y las pruebas intradérmicas son importantes para demonstrar las reacciones mediadas por IgE. Se realiza primero prick test y si son negativas se realizan las pruebas intradérmicas. Estas pruebas se utilizan para diagnosticar reacciones de hipersensibilidad inmediata por betalactámicos, bloqueantes neuromusculares y heparinas.

Para demonstrar una reacción mediada por células T se puede realizar un patch test (parche) y pruebas intradérmicas con lectura tardía. Para la mayoría de los fármacos no hay pruebas estandarizadas.

La provocación oral con fármacos se puede emplear para probar AINES, anestésicos locales, antibióticos cuando las pruebas cutáneas son negativas. En los casos que la historia clínica es clara se puede realizar provocación oral con un fármaco alternativo. Un ejemplo sería la provocación oral con un inhibidor de la COX 2 en el caso de reacción a AINES inhibidor de la COX 1.

Las contraindicaciones para la realización de la provocación oral son las reacciones severas como SSJ, TEN, DRESS, AGEP , vasculitis y anafilaxia. Tampoco se realizará si el fármaco no es imprescindible y hay alternativa estructuralmente no relacionada.

Las pruebas biológicas in vitro consiste en la determinación de IgE, la prueba de transformación de linfocitos y la activación de basófilos. La asociación de algunos HLA con la predisposición de presentar cuadros graves a la toma de ciertos fármacos ha instaurado la realización de pruebas predictivas en algunos países antes de recetar dichos fármacos. Esto es el caso por ejemplo para la carbamazepina en la comunidad China “Han”, en la cual hay que descartar la presencia del alelo HLA B*1502.

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Si el estudio realizado confirma alergia a un fármaco se debe de evitar a partir de ese momento. También se debe de evitar los fármacos que comparten una parte de la estructura por posibles reacciones cruzadas. En la actualidad se están haciendo estudios más selectivos para no tener que prohibir familias enteras de fármacos como por ejemplo, penicilina y cefalosporinas.

Si un fármaco es imprescindible, se puede realizar una desensibilización. La desensibilización no es indefinida y pierde su efectividad al suspender la administración por un periodo superior a 48 horas. No se puede realizar en el caso de reacciones adversas graves( SSJ, NET..)Ejemplos de casos para realizar desensibilización:

Antiretrovirales en paciente con sida. Quimioterapias en enfermos con neoplasias. Antibióticos: penicilina en alérgicos con infección muy grave y sensibilidad

únicamente a beta-lactámicos.

Se debe apuntar las reacciones adversas a medicamentos en la historia clínica electrónica y dar una hoja escrita con fármacos a evitar al paciente.

En conclusión siempre hay que preguntar por antecedentes de reacciones adversas a medicamentos antes de recetar cualquier fármaco. Siempre hay que tener en mente la posibilidad de que un paciente tenga una RAM y saber detectar síntomas de gravedad para iniciar medidas oportunas lo antes posible. La derivación al especialista no se debe demorar más de 1 año por la pérdida de la sensibilidad de algunas pruebas. Recordar que en algunos casos cuando un fármaco es imprescindible se puede realizar una desensibilización.

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BIBLIOGRAFÍA

1) Anne Lee. Adverse Drug Reactions, 2nd edition: Pharmaceutical Press 2006

2) Jacoline C. Bouvy, Marie L. De Bruin, Marc A. Koopmanschap. Epidemiology of Adverse Drug Reactions in Europe: A Review of Recent Observational Studies. Drug Saf. 2015; 38(5):437-453.

3) Benno Schnyder MD. Approach to the Patient with Drug Allergy. Med Clin N Am. 94(2010); 665-679.

4) Tomas Harr and Lars E. French. Toxic Epidermal Necrolysis and Stevens-Johnson Syndrome. Orphanet J. Rare Dis. 2010; 5:39.Frances.

5) Lebrun-Vignes B., Valeyrie –Allanore L. Cutaneous Adverse Drug Reactions. Rev. Med. Interne 2015 Apr; 36(4):256-70.

6) I.Doña, E. Barrionuevo, N. Blanca- Lopez, MJ Torres , TD Fernandez, C. Mayorga et al.. Trends in Hypersensitivity Drug Reactions: More drugs, More Response Patterns, More Heterogeneity. J Investig Allergol Clin Immunol 2014; Vol.24(3):143-153.

7) A. Paradisi, D. Abeni, F. Bergamo, F. Ricci, D. Didona. Etanercept Therapy for Toxic Epidermal Necrolysis. J. Am. Acad Dermatol, 71(2014);278-283.

8) P. Demoly, N.F. Adkinson, K. Brockow, M. Castills, A.M. Chinac, P.A. Greenberger et al.. International Consensus on Drug Allergy. 69(2014);420-437.

9) Bas M., Greve J., Strassen U., Khosravani F., Hoffman TK, Kojda G. Angioedema induced by cardiovascular drugs: new players join old Friends. Review Article.Allergy 2015; DOI: 10.1111/all.12680.

10) R.Suarez –Fernandez, M. Campos, V.M. Leis. Dermatología en Urgencias. Guía Práctica. Editorial Médica Panamericana 2012.

11) Lee, Anne. Drug Induced Skin Reactions. Adverse Drug Reactions. Pharmaceutical Press. 2nd edition. 2006.

12) Lourdes Alonso, Larissa Dorina López Cepeda. Diagnóstico Diferencial de Reacciones Medicamentosas adversas.Rev Cent Dermatol Pascua. 5(2000);120-125.

13) Munir Pirmohamed, PhD, FRCP, David A. Ostrov, PhD and Kevin Park PhD. New genetic findings lead the way to better understanding of fundamental mechanisms of drug hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol. 2015; Volumen 136(2)); 236-244.

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