validaciones curso 100 d cequifar (byn)

8/12/2019 Validaciones Curso 100 d CEQUIFAR (ByN)

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Validaciones

Curso 100Formando expertos en calidad

Lima, 12 de abril de 2014

Q.F. Alfredo A. Castillo Calle


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Mdulo I

a) Generalidades Validacin Calificacin Calibracin.

b) Validacin de Procesos No Estrilesc) Validacin de Procesos Estrilesd) Validacin de Limpieza y Salas Limpias


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Objetivos Conocer los requerimientos mnimos a cubrir en un

Plan maestro de Validacin y sus Protocolos. Conocer los estndares internacionales a seguir para

programar y realizar las actividades de validacin. Establecer los elementos a tomarse en cuenta en el

desarrollo del Plan Maestro de validacin y susprotocolos.

Elaborar el Plan Maestro de validacin y Protocolos devalidacin.

Proporcionar los conocimientos mnimos para elaborarel Plan Maestro de validacin.

Elaborar el Plan Maestro de validacin.


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Cul es la meta de toda

organizacin?

Reducir costos?

Utilidades?Logra lasalud

mundial?


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Sensibilizacin hacia la

calidad

1960 1970 1990 2000

Inspecciny re-trabajo

Inspeccinpor producto

ETAPACARACTERISTICASISTEMA

Control de CalidadFoco en "Apagar incendios"

Control estadsticodel Proceso Productopor proceso Dominio de los procesos

Aseguramientode Calidad

Productopor sistema

Sistema de Calidad ISO 9000

Gestin:Satisfaccin de laspartes interesadas

Sistemas integrados de Gestin de CalidadISO 9001 Y 9004 versin 2000

Evolucin de la Calidad


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Plan Maestro Qu es? Por qu preparar el Plan Maestro de Validacin?

Cundo se hace? Cmo se hace? Para qu sirve?


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Definicin Es un documento de resumen ejecutivo aprobado,

el cual describe las intenciones de la empresa y losmtodos a ser usados, para establecer la

adecuacin del desempeo del equipo, sistema oprocesos a ser validados.

JOHN Y. LEE, PHARMACEUTICAL COMPLIANCE ASOCIATES


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Definicin Documento que especifica la informacin para la

validacin de la compaa, donde se definendetalles y escalas de tiempo para cada trabajo de

validacin a realizar. Las responsabilidadesrelacionadas con dicho Plan deben ser establecidas.

GLOSARIO-ANCF


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Finalidad Describir de manera clara, concisa y concreta la

filosofa de la empresa y sus expectativas, las cualeshan de ser seguidas durante los estudios de

validacin. Comprender todos los aspectos del proyecto,

incluyendo las CI, CO y CD, as como la capacitacin,mantenimiento, control de cambios, validacin desistemas computarizados y su integracin a larevisin anual de producto.


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Por qu preparar el Plan

maestro de Validacin? Define en trminos generales la naturaleza de laspruebas a ser realizadas e identifica los sistemas,equipos, controles, sistemas computarizados y

procesos a ser validados. Define claramente las responsabilidades de los

diversos grupos (control y aseguramiento decalidad, I&D, produccin, ingeniera, etc.) quedeben estar involucrados en la ejecucin de lavalidacin de la planta, equipo o proceso.


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Por qu preparar el Planmaestro de Validacin? Define el involucramiento de todos los miembros a lo

largo de la vida del proyecto de validacin. Es una gua y es una medicin para verificar el grado

de avance del proyecto y su terminacin. Identifica el nivel de prueba a realizarse y da

referencias de como debe muestrear y realizar laspruebas.

La validacin es un indicador que refleja el estado decompromiso de la organizacin.

Asegurar que el personal sepa que hacer, cmo ycundo hacerlo.


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EL PMV como elementoauditable

G A R A N T IZ A R L A

C ONFIANZA DE

NUESTR OS C L IENTES

DEFECTOS

PROCESOS DEFABRICACION

M. P. y M.E.E. APROBADAS

PERSONAL

DOCUMENTACION LEGAL

TECNICA

PREVENIR

CONFIABLE

PROVEEDORESCERTIFICADOS

CAPACITADO

CONFIABLE ACTUALIZADA

FALLAS

COSTOS ALTOS

DEMORAS

REPROCESOS

RETRABAJOS

ASEGUR AM IENTO

D E CA LID A D


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Propuesta multidiciplinaria

Organizacin

Compras

R. H.

Aseguramientode calidad

Ingeniera

Mantenimiento

Control de

calidad

Validacin

PMV

Produccin


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Comit de validacin

Grupo estndarNuevos procesos

o cambiosmayores

Transferencia deproducto (nuevo

en planta)

Productoexistente o

cambios menores

Departamento

de validacin Aseguramiento

de calidad /Control decalidad

Operaciones Ingeniera y

mantenimiento Compras

I&D Asuntos

regulatorios Grupo estndar

Transferencia

tcnica Operaciones

tcnicas Asuntos

regulatorios Personal de

fabricacin dela plantaoriginal

Grupo estndar

Grupo estndar

coninvolucramientointermitentecon otrosgrupos

Con cambiosmenoresinvolucrar aquienes lorecomiendan


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COMPROMISO DE LA EMPRESA CON LAVALIDACION COMO PARTE DEL A. DE CAL.

DESARROLLO DEL PMV

APROBACION DEL PMV

DESARROLLO DE LOSPROTOCOLOS REQUERIDOS

APROBACION DE LOSPROTOCOLOS REQUERIDOS

IDENTIFICACION DE NECESIDADESDE DOCTACION, CAPACIT., MANTTO

CALIBRACION

ACTIVIDADES DE VALIDACION SEGN CADA PROTOCOLO

REGISTRO DE RESULTADOS

INFORME DE VALIDACION

CUMPLE CON LOS CRITERIOS ESTABLECIDOS?

ACEPTACION

MODIFICACIONDEL EQUIPO,SISTEMA O

PROCESO

CUMPLIMIENTO DE LASNECESIDADES DETECTADAS

s

NO


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Estructura del Plan maestro deValidacin1. Introduccin

ObjetivosAlcance global de la validacin

Revisin histrica2. Definicin de conceptos de validacin

Validacin concurrente, prospectiva y revalidacinSistema y/o procesos que requieren validacinNiveles de calificacinDefinicin de CD, CI, CO, CP


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Estructura del Plan maestro deValidacin3. Descripcin del proceso

Criterio de diseoDescripcin de los procesos por etapa de fabricacin

Diagramas de flujo, personal, materiales, procesos ydesechosBalance de materialesInstrumentacin de control y procesos

Resumen de serviciosListado de equipos, sistemas y/o productos querequieren ser calificados o validadosArreglo de equipos


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Interaccin entre diseo yvalidacin Objetivos:

Asegurar que las instalaciones cumplan con losrequisitos y especificaciones de productos y procesos

Facilitar la construccinFacilitar la preparacin del protocoloOptimizar gastos innecesariosOptimizar el itinerario en tiempo proyectado


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Interaccin entre diseo yvalidacin

Fases Participacin de validaciones Conceptual:

Auditoria de GMP.Desarrollo de materiales, producto y personal.Desarrollo de clasificacin de rea.Desarrollo de diagramas de presurizacin.Preparar el Plan maestro.

Diseo detallado:Auditorias de BPFs.Comienzo de preparacin de protocolos.


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Estructura del Plan maestro deValidacin4. Descripcin de la planta

Plano de conjuntoClasificacin de las reas (HVAC, Seguridad,

Bioseguridad)Diagramas de flujo: personal, materiales proceso(producto) y desechos.Descripcin general de su planta y su localizacin.Descripcin de reas de fabricacin y de apoyo.Descripcin general de sistemas y servicios dentro de laplanta.


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Estructura del Plan maestro deValidacin4. Clasificacin de las reas:

Control de partculas

NO VIABLESPartculas de 0,5 micras

y mayores

Clase 100rea crtica asptica 3.530 / m3

(Bajo flujo unidireccional)Clase 10,000rea crtica asptica 353,000 / m3(Fuera de flujo unidireccional)

Clase 100,000(rea limpia) 3530,000 / m 3

VIABLES

Clase 100rea crtica asptica < 3 / m3(Bajo flujo unidireccional)

Clase 10,000rea asptica < 20 / m3(Fuera de flujo unidireccional)

Clase 100,000

(rea limpia) < 100 / m3


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Estructura del Plan maestro deValidacin5. Alcance de las actividades de validacin

Sistema de servicios crticos Sistema de agua desmineralizada (pre-tratamiento) Sistema de vapor puro Sistema de aire acondicionado (HVAC) Sistema de aire comprimido farmacutico Sistema de agua grado inyectable Sistema de cmputo y PLC

Resumen de servicios Agua potable Vapor industrial Aire comprimido industrial Acometida elctrica Planta de energa elctrica de emergencia Cisternas y drenajes Planta de tratamiento de aguas residuales


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Estructura del Plan maestro deValidacin

Calibracin de instrumentos de medicinSistemas automatizadosDocumentos a elaborar

Sistemas del proceso6. Organigrama de la organizacin

Comit de validacin del proyectoResponsabilidades de la empresa y de validacin

Responsabilidades de control y aseguramiento decalidad, ingeniera y mantenimiento, produccin,recursos humanos, compras, proveedores, etc.


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Estructura del Plan maestro deValidacin7. Enfoque de la validacin

Criterio de aceptacin para cada sistema DQ / IQ / OQ / PQ

Condiciones de la validacinSecuencia de actividades y sistemasMtodo de aprobacin para protocolos, trabajo decampo y sus reportesDetalles de la validacin

8. Programacin de la validacinPrograma en resumenPrograma detallado


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Estructura del Plan maestro deValidacin9. Recursos para la validacin

Equipo de medicinEquipo de calibracin

MicrobiolgicosAnlisis de laboratorioDetalles de la validacin (Nro. de corridas, retos, etc.)Organizacin del comit de validacinProtocolo de muestra

10. Metodologa de validacinEstrategia de validacinActividades programadas de validacin


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Estructura del Plan maestro deValidacin

Plan de validacin del proyectoRequerimientos de usuario (RU)Anlisis de riesgosAuditora de proveedoresCalificacin: DQ, IQ, OQ, PQValidacin: Procesos, limpieza y mtodos analticos (VP,VL, VMA)Mtodos analticos ( Fisico-qumicos y microbiolgicos)Revalidacin y control de cambiosCommissioningDefinicin de responsabilidades por etapaListado de equipos y sistemas validables


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Estructura del Plan maestro deValidacin11. Documentacin de validacin

Lista de productosLista de protocolos de validacinInstalaciones

ProcesosServiciosSistemasDictmenesReportesIdentificacin y numeracin de documentosAprobacin y emisin de documentosArchivo y control de registrosLista de procedimientos normalizados de operacin


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Estructura del Plan maestro deValidacin12. Control de cambios13. Programas de soporte

Introduccin

Programa de capacitacinPrograma de calibracin de instrumentosPrograma de mantenimiento preventivoPrograma de monitoreo ambientalPrograma de elaboracin de PNO

Programa de auditorias de calidadPrograma de evaluacin de proveedoresPrograma de revisin anual de productoPrograma de investigacin y seguimiento de desviaciones


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Estructura del Plan maestro deValidacin14. Anexos15. Referencias bibliogrficas


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Validacin de procesos defabricacinc) Documentacin.-

Debidamente documentada. Pruebas y datos obtenidos. Siguiendo protocolo de validacin.


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Validacin de procesos defabricacina) Factores que intervienen:

Materia prima. Maquinarias. Fase operativa.

b) Variabilidad propiamente dicha. Puede tener:

Efecto directo. Efecto indirecto.


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Validacin de procesos defabricacinc) Caractersticas:

No caractersticas nicas y especficas de valor. Atributos de calidad diversos. Diversas caractersticas.


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EQUIPOS / INSTRUMENTOS(Mantenimiento, Calibracin,

Capacidad, POEs)

MATERIALES(Especificaciones,

Mtodos. Proveedores)GENTE

(Entrenamiento, Evaluacin,Calificacin, POEs)

FORMULACION(Desarrollo)

SISTEMAS DE APOYOCRITICO (HAVC)

(Aire Acondicionado, Agua, Aire Comprimido,

Gases)

INSTALACIONES

(Diseo, Mantenimiento,Limpieza, POEs)

METODOS ANALITICOS(Validacin, Calificacin

Analista, POEs)

VALIDACIONDE PROCESO

DETERMINAR SI EL PROCESOESTA BAJO CONTROL

DETERMINAR CAPACIDADDEL PROCESO

OPTIMIZACION DEL PROCESO(Anlisis de Riesgo) (*)

Validacin de Procesos


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VALIDACION ESENCIALMENTE ENVUELVE LA

DETERMINACION DE LAS VARIABLESCRITICAS Y UN RANGO ACEPTABLE DE ESVARIABLES, SEGUIDO DE UN CONTROL E

PROCESO DE ESTAS VARIABLES


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Calificacin

1. Comparacin contra especificaciones pre-establecidas

2. Normas Nacionales, Internacionales3. Provee informacin bsica acerca del Diseo,

Instalacin, Operacin, Funcionamiento yMantenimiento de cualquier sistema


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Tipos de Calificacin

Calificacin Diseo (D.Q.) Calificacin de Instalacin (I.Q.)

Calificacin de Operacin (O.Q.) Calificacin de Desempeo (P.Q.)


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Calificacin de Instalacin(I.Q.) Verificacin documentada de que todos los

aspectos importantes de la instalacin estn deconformidad con las especificaciones del diseo y

con las normas reglamentarias. La documentacin necesaria puede incluir:

Diagramas del Proceso y Servicios Especificaciones del Equipo Diseos de Tuberas e Instrumentacin Documentacin del Proveedor Planos Elctricos


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Calificacin de Operacin(O.Q.) Verificacin documentada de que los sistemas y/o

sub-sistemas funcionan de la forma esperada y soncapaces de operar en los rangos operativos

anticipados. Criterios:

Toda evaluacin debe tener procedimientos escritos. Todas las secuencias automticas deben operar

repetidamente como lo especificado. Toda la instrumentacin deber calibrarse. Debe haber POEs para la operacin de cada sistema.


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V lid i d d


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Validacin de procesos defabricacin de productos no

estrilesDefinicin:Un programa diseado para establecer unaevidencia documentada que suministre un altogrado de seguridad, de que un proceso especfico oprocedimiento utilizado en la fabricacin de unaforma farmacutica de dosificacin no estril,producir de forma consistente un producto que

cumplir las especificaciones establecidaspreviamente .

V lid i d d


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Validacin de procesos defabricacin de productos no

estriles Se apoya en: Profundo estudio del proceso. Identificacin de las variables crticas.

Identificacin de los parmetros de controlsignificativos. Se intenta trabajar en:

Condiciones normales de operacin.

Condiciones ms desfavorables (worst-case)


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Protocolo de validacin del


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Protocolo de validacin delproceso de fabricacin de

slidos Monografa analtica utilizada al evaluar: Materias primas. Material de acondicionamiento. Productos a granel o intermedios. Productos terminados.

3. Cualificacin del equipo.- Certificado de cualificacin de cada equipo.



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slidos4. Descripcin de las pruebas a realizar.- Fases en que debe de ser comprobado. Pruebas a realizar en cada fase.

Nmero de lotes requeridos. En cada prueba especificar:

Objetivo. Criterio de aceptacin. Procedimiento.

Tipo de muestreo. Tratamiento estadstico (si procede).



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slidos5. Informe tcnico.-Resultado de las pruebas realizadas.a) Objetivo.-

El mismo del protocolo.b) Resultados.- Nueva frmula o procedimiento de fabricacin. Resultados obtenidos de cada una de las pruebas. Incluye. Hojas de control y grficos. Conclusin parcial por cada prueba.


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comprimidos1. Objetivo.-Asegurar que el proceso de fabricacin decomprimidos de un producto, realizado deacuerdo a su correspondiente procedimiento defabricacin, es capaz de cumplir de formaconsistente y repetitiva las especificacionesestablecidas.



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comprimidos2. Descripcin del producto o proceso.-a) Frmula cuali-cuantitativa para lote estndar.

Materias primas

Productos intermedios. Material de acondicionamiento.

b) Fases operativas (diagrama de flujo). Equipos.



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comprimidosFase operativa Equipo (modelo, tipo, etc)1. Carga Cargador automtico2. Tamizado Tamizadora3. Molienda Molino4. Mezcla Mezcladora5. Granulacin Granuladora6. Secado Estufa7. Lubricacin Mezclador8. Compresin Tableteadora9. Emblistado Emblistadora10. Acondicionado Estuchadora, encartonadora


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Diluyente 1,00 kg Tamizar Granuladora oscilanteManesty Malla #40

Colorante FD&C 12,0gDesintegrante 0,25 kgPrincipio activo 165,750 gDesintegrante 0,25 kg

TamizarTamiz

(Manual) Malla #60

MezclarMezclador rotacubo

(capacidad 1 kg)

Desintegrante 0,50 kg Tamizar Tamiz(Manual)

Mezclador Rotacubo(capacidad 1 kg)

Tiempo: 5 minutos

Malla # 60

Tiempo: 5 minutos

# Componentes Operaciones Equipos Parmetros

Mezclar

1

2

3

VerterMezclador en V

(capacidad 50 kg)

Mezcla paso #2 0,583 kg

Registro de fabricacin


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AgitadorPump

0I

Ingreso aire caliente40 - 70 C

30 - 35 C

10 - 25 cm

Aire comprimido>3 bar presin de trabajo

1 - 2 bar presin de atomizacinAire de secado 0.3 - 0.5 m/min/kg ncleos

Salida de aire30 - 35 C

BarPSI

Condiciones para recubrimiento FilmCoating



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comprimidosc) Protocolo de fabricacind) Monografa analtica utilizada al evaluar:

Materias primas. Material de acondicionamiento. Productos a granel o intermedios. Productos terminados.

3. Cualificacin del equipo.- Certificado de cualificacin de cada equipo.


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Protocolo de fabricacin

Nmero:LABORATORIO: PROCEDIMIENTONORMALIZADO DE TRABAJO Hoja: 1 de: 1

Ttulo: PROTOCOLO DE VALIDACION DEL PROCESO DE

FABRICACION DE COMPRIMIDOS.

Departamento:

Garanta de la Calidad

Vigencia desde: Sustituye a: Revisin No.: Copia No.: P.N.T. relacionados:

P.N.T. No: Fecha: Razn de la revisin:

Redactado por: Verificado por: Aprobado por: Fecha prxima revisin:

Vig i S tit R i i N C i N P N T l i d Vigencia Sustituye a: Revisin No : Copia No : P N T relacionados:


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Vigenciadesde:

Sustituye a: Revisin No.: Copia No.: P.N.T. relacionados:


Redactado por: Verificado por: Aprobado por: Fecha prxima revisin:

CONTENIDO:

1. OBJETIVO

2. ALCANCE

3. RESPONSABILIDADES

4. DIAGRAMA Y DATOS DEL PROCESO DE FABRICACION

5. DATOS SOBRE CUALIFICACION DEL EQUIPO

6. METODO DE VALIDACION

6.1. PARAMETROS A ESTUDIAR

6.2. LOTES A CONTROLAR6.3. PROCEDIMIENTO GENERAL6.4. ESTUDIO DE PARAMETROS

6.4.1. PRUEBAS EN LA FASE DE GRANULADO SECO

6.4.1.3. Caractersticas organolpticas del granulado.6.4.1.2. Tamao del granulado.6.4.1.3. Densidad del granulado.6.4.1.4. Contenido de humedad.

6.4.2. PRUEBAS EN LA FASE DE GRANULADO LUBRICADO

6.4.2.1. Caractersticas organolpticas.6.4.2.2. Tamao de granulado.6.4.2.3. Densidad del granulado.6.4.2.4. Contenido de humedad.6.4.2.5. Concentracin del principio activo.6.4.2.6. Concentracin del lubricante.

Vigenciadesde:

Sustituye a: Revisin No.: Copia No.: P.N.T. relacionados:


Redactado por: Verificado por: Aprobado por: Fecha prxima revisin

6.4.3. PRUEBAS EN LA FASE DE COMPRESIN

6.4.3.1. Aspecto de los comprimidos.6.4.3.2. Uniformidad de peso.6.4.3.3. Uniformidad de contenido en principio activo.6.4.3.4. Velocidad de disolucin.6.4.3.5. Concentracin del principio activo.6.4.3.6. Dureza.6.4.3.7. Humedad.

- Objetivo.- Criterio de aceptacin.- Procedimiento.- Tipo de muestreo.- Resultados.- Tratamiento estadstico.

7. CONCLUSIONES E INFORME TECNICO

8. DICTAMEN Y CERTIFICADO DE VALIDACION

APDO. DESCRIPCION APDO. DESCRIPCION


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OBJETIVO

El objetivo del presente protocolo es el de asegurar que el proceso de fabricacin decomprimidos de la especialidad farmacutica ................ ................. ..............., est totalmente bajo control y proporcionar de forma consistente y repetitiva un producto capaz de cumplir lasespecificaciones establecidas.

ALCANCE

Este protocolo de aplicacin a los lotes No. .........................................................................., de laespecialidad farmacutica objeto de la validacin, cuyos datos de identificacin se han dado enel apartado anterior.

RESPONSABILIDADES

Las distintas responsabilidades de realizacin, gestin, etc., de la validacin se reflejan en latabla adjunta y deben ser asumidas por los siguientes comits, equipos o tcnicos:

- Comit de Validacin- Equipo de Validacin

- Responsable de Validacin- Responsable Dpto. Garanta de Calidad- Responsable Dpto. Control de Calidad- Coordinador: Director Tcnico

TABLA DE RESPONSABILIDADESResponsable

AccinCoordinador Comit de

ValidacinEquipo deValidacin

Responsable deValidacin

Garanta deCalidad

Control deCalidad

1. Elaborar el protocolo S.I. R.

2. Revisar el protocolo R.

3. Autorizar el protocolo R.

4. Realizar operaciones yregistrar datos R.5. Verificar operaciones R.

6. Adjuntar certificados ygrficos

R.C. R.C.7. Muestreo y Control

microbiolgicoR.

8. Preparar informe tcnico S.I. R.9. Otorgar calificacin y

dictamenR.C. R.C.

10. Emitir Certificado deValidacin

R.C. R.C. R.I.

1.

2.

3.

ABREVIATURAS: R = Responsable R.C.= Responsabilidad Compartida

S.I.= Suministra Informacin R.I. = Recibe Informacin

4.

4.1.

4.2.

DIAGRAMAYDATOS DEL PROCESO DE FABRICACION

DIAGRAMA

Las etapas bsicas del proceso de fabricacin de la especialidad farmacutica son las quefiguran a continuacin:

DATOS SOBRE EL PROCESO DE FABRICACION

Se adjunta copia del mtodo de fabricacin de la especialidad. No. ............. ...... .......... fecha deaprobacin .........................., revisin No. ........................

Molido o micronizacinde ingredientes

Tamizado

Mezcla

Humectacin / Amasado

Granulacin

Secado

Homogenizacin

Lubrificacin

Compresin


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comprimidosC. Pruebas sobre el granulado lubricado.-a) Caractersticas organolpticas.b) Tamao del granulado.c) Densidad del granulado.

d) Contenido de humedad.e) Concentracin de principio activo.f) Concentracin de lubricante.



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comprimidosD. Pruebas realizadas sobre los comprimidos.-a) Aspecto.b) Uniformidad de peso.c) Uniformidad de contenido de principio activo.

d) Tiempo de disolucin.e) Concentracin de principio activo.f) Dureza.g) Humedad.



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comprimidosE. Pruebas realizadas sobre el producto emblistado.-a) Correcta formacin de los alveolos.b) Llenado correcto de los blister.c) Impresin de los datos (lote y caducidad).

d) Cerrado del blister.e) Troquelado.f) Influencia de la temperatura en las estaciones.



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comprimidosF. Pruebas realizadas en la fase de acondicionamiento.-a) Presencia de producto (envase primario, prospecto, etc.).b) Impresin de datos (lote y caducidad en el estuche).c) Llenado de cajas completo.

P b l f d


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Pruebas en la fase degranulado seco1. Caractersticas organolpticas del granulado:

a) Objetivo.- Comprobar si el granulado seco obtenido corresponde a las

especificaciones establecidas.

b) Criterio de aceptacin.- Debe cumplir las especificaciones establecidas en cuanto a

color, aspecto, etc.c) Procedimiento.-

Cada muestra obtenida se observa visualmente y se comparafrente a las especificaciones.

P b l f d


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Pruebas en la fase degranulado seco2. Tamao de granulado.-

a) Objetivo.- Observar si el tamao de granulado corresponde a las

especificaciones establecidas.

b) Criterio de aceptacin.- El tamao de granulado debe corresponder al especificado y en lasproporciones de tamao establecidas en todas las muestrasanalizadas.

c) Procedimiento.- Las muestras tomadas se tamizarn con un juego de tamices de

tamaos de malla especificados (por ejemplo, 30, 60, 100, 200 y325 micras). Se analiza individualmente cada una de las muestras tomadas y se

compara con las especificaciones establecidas

P b l f d


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Pruebas en la fase degranulado seco3. Densidad del granulado.-

a) Objetivo.- Comprobar que la densidad del granulado corresponde con la

especificada.

b) Criterio de aceptacin.- Debe corresponder a la especificada en las tres muestras

seleccionadas.c) Procedimiento.-

Las muestras seleccionadas se analizan por el mtodo de laprobeta.

P b l f d


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Pruebas en la fase degranulado seco4. Contenido de humedad.-

a) Objetivo.- Comprobar que la humedad del granulado corresponde a la

especificada.

b) Criterio de aceptacin.- Debe ser inferior a la especificada (por ejemplo, 2%).

c) Procedimiento.- Las tres muestras tomadas se analizan con un analizador de

prdida de peso por desecacin. Los resultados se comparan frente a la especificacin.


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P b li d l f


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Pruebas realizadas en la fasede compresin1. Aspecto de los comprimidos.-

a) Objetivo.- Comprobar que el aspecto de los comprimidos, corresponda

con las especificaciones establecidas.

b) Criterio de aceptacin.- No deben aparecer defectos crticos. El nmero de defectosprincipales y secundarios no debe superar el establecido paracada tipo de defectos.

c) Procedimiento.- Tomar M1 muestras cada vez. Mnimo 10 veces durante el proceso de compresin. Observar visualmente y anotar los defectos encontrados. Compararlos frente a las especificaciones.

Pruebas realizadas en la fase


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Pruebas realizadas en la fasede compresin2. Uniformidad de peso.-

a) Objetivo.- Comprobar que el peso de los comprimidos corresponde con el

peso establecido en las especificaciones.

b) Criterio de aceptacin.- Los valores medios debern estar dentro de los lmites de

control establecidos. Representarlo grficamente. Mximo 2 valores individuales fuera.

Peso menor 80 mg 10%. Peso menor 250 mg 7,5%. Peso mayor 250 mg 5%.



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Pruebas realizadas en la fasede compresin

c) Procedimiento.- Tomar M2 muestras cada vez. Pesar individualmente. Hallar la media de cada grupo. Analizarlos frente a los criterios de aceptacin.



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Pruebas realizadas en la fasede compresin3. Uniformidad de contenido en principio activo.-

a) Objetivo.- Comprobar que el contenido en principio activo de los

comprimidos es el especificado y es uniforme.

b) Criterio de aceptacin.- Ninguno fuera del contenido terico 15%. Desviacin tpica relativa menor o igual del 6%.

c) Procedimiento.-

Tomar 1 comprimido cada vez. Mnimo 10. Analizar individualmente cada comprimido.



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Pruebas realizadas en la fasede compresin4. Velocidad de disolucin.-

a) Objetivo.- Comprobar que la velocidad de disolucin del principio activo

corresponde con la especificada.b) Criterio de aceptacin.-

Media de cada grupo < al tiempo terico. Mx. 2 unidades salen de tiempo terico 15%. Ninguna del tiempo terico 25%.

c) Procedimiento.- Tomar M4 muestras cada vez. Mn. 10 veces. Analizar segn Test de disolucin de USP 24 Hallar media de cada grupo. Comparar resultados frente a las especificaciones.



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Pruebas realizadas en la fasede compresin5. Concentracin de principio activo.-

a) Objetivo.- Comprobar que la concentracin de principio activo en los

comprimidos corresponde a las especificaciones.

b) Criterio de aceptacin.- De los 10 resultados, ninguno fuera de 5%.

c) Procedimiento.- Tomar M5 muestras cada vez.

Preparar un pull de las muestras tomadas. Valorar la concentracin de principio activo.



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Pruebas realizadas en la fasede compresin6. Dureza.-

a) Objetivo.- Comprobar que la dureza en los comprimidos corresponde con

las especificaciones establecidas.

b) Criterio de aceptacin.- Se admite solo 4 comprimidos fuera de los lmites establecido.

c) Procedimiento.- Tomar M6 muestras cada vez.

Mnimo 10 veces. Medir la dureza individualmente con un durmetro electrnico. Comparar los resultados frente a las especificaciones.



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Pruebas realizadas en la fasede compresin7. Humedad.-

a) Objetivo.- Comprobar que la humedad en los comprimidos corresponde

con las especificaciones establecidas.

b) Criterio de aceptacin.- No admitir una humedad superior al 20%.

c) Procedimiento.- Tomar como mnimo 1 comprimido.

por lo menos 10 veces. Medir la humedad sobre el conjunto de los diez comprimidos.


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Validacin de procesosde produccin de

productos estriles


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Validacin de procesos de


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fabricacin de productos

estrilesEquipos1. Documentacin

Elaboracin de protocolos de calificacin y operacin. Lavadora de ampollas

Envasadora / Selladora Horno Autoclave

2. Verificacin de instrumentacin3. Horno de despirogenacin

Verificacin instrumentacin Protocolo calificacin de instalacin Protocolo calificacin de operacin Validacin procedimiento de despirogenacin (calor seco)



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estrilesEquipos4. Autoclave (calor hmedo)

Verificacin instrumentacin

Protocolo calificacin de instalacin Protocolo calificacin de operacin Validacin procedimiento de esterilizacin (calor hmedo)

5. Lavadora de ampollas Verificacin instrumentacin Protocolo calificacin de instalacin Protocolo calificacin de operacin Validacin procedimiento de lavado



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estrilesEquipos6. Envasadora / Selladora

Verificacin instrumentacin Protocolo calificacin de instalacin Protocolo calificacin de operacin Validacin procedimiento de envasado

7. Validacin de sistemas de apoyo crtico Tratamiento de agua Gases, nitrgeno Vapor



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estrilesProceso1. Validacin proceso de limpieza de rea2. Validacin procedimiento de limpieza de equipos3. Validacin proceso de llenado asptico4. Validacin entrenamiento de personal5. Validacin procedimiento inspeccin visual

6. Entrenamiento personal

Produccin de frmacos


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esterilizables en su envase

final La validacin del proceso productivo de las formasinyectables esterilizables en su envase final serefiere tanto a las distintas fases crticas delproceso mismo como a los procesoscomplementarios, los cuales son, sin embargo,esenciales para la calidad del producto.



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final Los puntos principales de la validacin del procesoproductivo son los siguientes:

Cualificacin de los equipos de produccin. Validacin de los procesos de lavado de los envases

primarios y de los equipos de produccin. Validacin de los procesos de esterilizacin y

despirogenacin de los envases primarios y de losequipos de produccin.



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final Validacin del proceso de elaboracin. Validacin del proceso de filtracin. Validacin del proceso de llenado y cierre. Validacin del proceso de esterilizacin de la solucin en

los envases finales. Validacin de la inspeccin final.


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Cualificacin de los equipos


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Cualificacin de los equiposde produccin Los aparatos y los equipos ms significativos en la

produccin de inyectables son los siguientes: Balanzas Reactor. pHmetros. Recipientes de transporte/almacenamiento. Lavadoras de frascos y ampollas.

Cualificacin de los equipos


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Cualificacin de los equiposde produccin

Estufas/tneles de despirogenacin. Aparatos de filtracin. Mquinas llenadoras, dosificadoras. Autoclaves. Mquinas para la inspeccin automtica de las

disoluciones.

Validacin de los procesos de


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lavado de los envases primarios y

de los equipos de produccin. Verificacin de la calidad del agua de alimentacin:

Control del nivel de contaminacin microbiana, porpartculas y por endotoxinas.

Validacin de los procesos del d d l


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de los equipos de produccin. Verificacin de residuos de detergentes:

Control de la presencia en el agua de lavado final dedetergentes que puedan haberse aadido, medianteexamen de la conductividad del agua de lavado ydeterminaciones analticas.

Validacin de los procesos del d d l


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de los equipos de produccin. Verificacin del siliconado:

Si esta prevista una fase de siliconado es necesarioaveriguar la calidad de la emulsin de silicona antes ydespus del uso, por ej. Con un test de centrifugado.

Validacin de los procesos del d d l i i


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de los equipos de produccin. Definicin del intervalo mximo entre el lavado y la

esterilizacin: Si los envases no se esterilizan y despirogenan

inmediatamente se debe definir un intervalo de tiempomximo ms all del cual la carga bacteriana puedeaumentar rebasando el valor lmite establecido y portanto comprometer el siguiente proceso deesterilizacin.

Validacin de los procesos del d d l i i


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de los equipos de produccin. Validacin de la eficacia del lavado:

Verificacin de la eficacia de la eliminacin de partculasy microorganismos en las condiciones operativasprevistas y en condiciones lmite (contaminacinpreparada con partculas y microorganismos).



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esterilizacin y despirogenacin

de los envases primarios y de losequipos de produccin La validacin de un proceso de esterilizacin tiene

la finalidad de demostrar que el proceso esreproducible y fiable y que garantiza los resultadosque se haban prefijados.

Antes de la validacin se deben plantear y resolver

algunos problemas: Definicin de los productos que se quieren esterilizar.



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Niveles cualitativos que se quieren alcanzar. Tipologa del proceso de esterilizacin a adoptar. Seleccin de las caractersticas tecnolgicas del

autoclave que se suponen no aptas para alcanzar losresultados establecidos.

Definicin, en el momento de la compra, de las

especificaciones funcionales que deben caracterizar elaparato (tipo, forma, capacidad, apertura y cierre de laspuertas, clase de instrumentos, etc.).


de los envases primarios y de losequipos de produccin



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de los envases primarios y de losequipos de produccin Operaciones que se tienen que efectuar.-

Operaciones de cualificacin del autoclave. Operaciones de cualificacin de los servicios. Operaciones de validacin del proceso.

Definir el intervalo de tiempo mximo entre

esterilizacin y utilizacin.



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pelaboracin Definicin de las especificaciones qumicas, fsicas y

microbiolgicas de los materiales de partida(incluyendo el agua para inyeccin) y de sus lmitesde aceptacin.

Verificacin de la exactitud de las pesadas (doblepesada).

Definicin del tiempo de disolucin. Definicin de las caractersticas fsico-qumicas de

la solucin (aspecto, pH, densidad, valoracin, etc.)y de sus lmites de aceptacin en funcin de loscontroles analticos sobre la solucin.


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Validacin del proceso de


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pfiltracin Verificar que el sistema de filtracin esterilizante

sea eficaz, garantizando una disminucin de lacarga microbiana de 7 logaritmos, como mnimo,por cada cm2 de superficie filtrante.

Instrumentos y mtodos de control. Calibracin.


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pfiltracin Controles qumicos.-

Compatibilidad qumica de los filtros. Parmetros qumicos de la solucin.

Controles microbiolgicos.- Esterilizacin en lnea del sistema filtrante. Control microbiolgico de la solucin de proceso a filtrar. Challenge microbiolgico con Ps. Diminuta en S.L.S.


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pllenado y cierre Verificacin de la exactitud y seguridad en la

obtencin de los volmenes llenados, mediantedeterminaciones analticas de farmacopea ytratamiento estadstico de los datos.

Verificacin de la eficacia de la proteccin congases (en caso de productos que necesiten laadicin de gases de proteccin), mediante testadecuados (p. Ej.: mediante medicin del aireresidual).



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pllenado y cierre Verificacin de la carga microbiana de la solucin

llenada, con la posible valoracin de la resistenciaal calor de los microorganismos aislados, paraproductos esterilizables en el envase final.

Verificacin del cierre mediante inspeccin visualy/o test apropiados (azul de metileno, fase de vacioen autoclave, mtodos microbiolgicos, etc.).

Verificacin de las condiciones ambientales (fsicasy microbiolgicas) durante el llenado.

Validacin de la inspeccin


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pfinal Mtodos manuales.-

Verificacin de la eficacia de la seleccin de unidadesdefectuosas (contaminadas deliberadamente conmaterial extrao, con cierres defectuosos, conagrietamientos, etc.), efectuada por el personal.

Mtodos automticos.- Verificacin de la eficacia de la seleccin de la mquina

de unidades deliberadamente contaminadas con

respecto al mtodo manual (p. Ej.: test de Knapp yKusher) en condiciones operativas y en condicioneslmites.


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Programa de Validacin de


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Limpiezaqu materiales deben ser removidos?Ingrediente activo, excipiente, detergentes, etc.?cul es el proceso de limpieza?es automtico o manual?qu parmetros fsicos se deben evaluar?cmo se har el muestreo?

qu mtodo analtico se usar?cunto residuo se permitir?

Programa de Validacin de


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LimpiezaAlcance Sistemas de produccin. Equipos, utensilios, piezas de equipos: superficies

del equipo que entren en contacto con el productoy las partes que no tengan contacto directo.

Instalaciones.

Programa de validacin de


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limpieza Poltica de limpieza Protocolo de validacin aprobado Programa de Capacitacin actualizado

Investigacin de fallas o desvos Razn cientfica para los procedimientos de

muestreo Razn cientfica para los lmites de residuos Procedimientos de limpieza detallados entre dos

lotes del mismo producto y entre dos lotes dediferentes productos.



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limpieza Para minimizar variaciones entre dos procedimientos

deben estandarizarse todas las variables del proceso: tiempo entre la ltima produccin y la aplicacin del

procedimiento de limpieza. temperatura de las soluciones limpiadoras y de enjuague. tipo y concentracin del agente de limpieza utilizado. Tiempo

de contacto. Procedimientos de prevencin de contaminacin

microbiolgica. Mtodos analticos validados, lo bastante sensiblespara detectar residuos o contaminantes en un nivel

aceptable.



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limpieza Control de Calidad:

Equipos calibrados Estndares de referencia adecuados Personal entrenado.

Desafo del mtodo analtico y el procedimiento demuestreo, determinando el porcentaje de recuperacinde los contaminantes de la superficie de los equipos.Esto es necesario para demostrar que resultadosbuenos, no se deben a malos procedimientos demuestreo.

% de recuperacin aceptado = < 50 % % de recuperacin preferido = < 80 %Referencia: FDA Guide to inspection of validation of cleaning processes (Julio 1993)



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limpiezaPara simplificar el Programa de Validacin de Limpieza, lafilosofa de limpieza podra ser agrupada segn las siguientesprioridades: Prioridad por producto:

El menos soluble

El mas potente El mas txico El menos soluble y el mas potente El producto mas dificil de limpiar Los de una misma familia Productos nuevos

Para el producto ms difcil de limpiar deben considerarseprincipios activos, excipientes y detergentes, si estos sonusados.



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limpieza Para la droga potencialmente ms txica considerar

todos los psicotrpicos, estimulantes del sistemanervioso y antibiticos no beta lactmicos.

Prioridad por equipo: Equipo similar, pero debemos estar seguros de tener unprocedimiento de limpieza para cada equipo diferente ypara cada pieza de un equipo.

En el caso de un reactor, el tamao y la funcin de losreactores permiten la agrupacin. En este caso elPrograma de validacin de limpieza debe incluir comodebern ser agrupados.

Variables del proceso


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Variables del proceso Tiempo: entre los procesos y la limpieza Mecanismo y tiempo de contacto Concentracin: definida y documentada. Temperatura: de las soluciones de limpiar y enjuagar Tipo de limpieza Agente de limpieza: seleccin por desafo. Debe

conocerse la frmula cuali-cuantitativa. Mtodo de muestreo Calidad del agua utilizada

Agentes de limpieza


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Agentes de limpieza Una primer clasificacin se puede hacer entre los

que son a base de solventes orgnicos y los quetienen base acuosa.

Orgnicos AcuososGeneralmente se utilizan tal

cual Consisten en agua con o sin

agregados de otros componentes

Usados particularmente enfarmoqumicas

Surfactantes, otros solventes, bases,cidos, dispersantes, oxidantes,

entra otrosEl costo del agente es el costo

del solvente.Mayor ventaja: costo y aceptacin

ambiental.

Mecanismos de limpieza


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Mecanismos de limpieza La limpieza la remocin de una sustancia no

deseada (contaminante) de la superficie (porejemplo de un equipo).

Solubilizacin HidrlisisEmulsificacin Oxidacin

Dispersin Remocin fsica

Mojado Accin Antimicrobiana


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Mtodos de anlisis


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Mtodos de anlisis Pueden ser:

Especficos: HPLC, SDS-PAGE, absorcin atmica, No especficos: conductividad, TOC, UV.

Los mtodos analticos usados deben ser validados,

esta validacin generalmente incluye los parmetrosbsicos, incluyendo: Especificidad Linealidad Rango Precisin Exactitud / Recuperacin Lmite de Deteccin y Lmite de Cuantificacin Robustez

Mtodos de muestreo


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Mtodos de muestreo

Mtodo de muestreode la superficie

Seleccin de la superficieA muestrear

3 formas de muestreo: Hisopado Enjuague

Muestreo con placebo


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Mtodo de muestreo


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Mtodo de muestreo

Enjuague.-Se debe asegurar que:1. Lo medido en la muestra de enjuague est

directamente relacionado con el contaminantebuscado2. El procedimiento de enjuague remueve el

contaminante deseado de la superficie, %recuperado

Criterios de aceptacin


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Criterios de aceptacin Los lmites debern ser establecidos en forma

particular y debern ser cientficamente justificados, no arbitrarios.

Unidades: Contaminacin del prximo producto: g / g. Contaminacin de la superficie: g / cm2. En la muestra analizada: g o g / g.

Para establecer el lmite de contaminante en elprximo producto se debern tener en cuenta:

Dosis diaria mnima del activo a ser limpiado Dosis diaria mxima del activo del prximo producto



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Criterios de aceptacin Para establecer el lmite contaminante en una

determinada superficie, se deber tener en cuenta: Lmite calculado para el siguiente producto El tamao de lote del producto siguiente El rea del equipo compartido: se debern considerar

todas las superficies compartidas del equipo. Para elclculo de este lmite, se asume que el contaminante sedistribuye en toda la superficie del equipo.


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Criterios de aceptacin Lmites de contaminantes microbiolgicos:

Como mnimo se debe establecer el criterio utilizadopara superficies en reas limpias

No es deseable la presencia de microorganismosentricos.

Tambin se debern establecer lmites para: Excipientes Agentes de Limpieza



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Se deben efectuar no menos de tres

aplicaciones consecutivas delprocedimiento de limpieza conresultados satisfactorios para demostrar

que el mtodo est validado

Control de cambios


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Control de cambios SOP de Control de Cambios: la clave para cualquier

cambio en un sistema validado es ladocumentacin y el grado de justificacin.

Cambio de bombas u otros equiposCambio de la calidad de agua para lavadoCambio de la calidad de agua para enjuagueCambio del agente de limpiezaCambio en el proceso de elaboracin del producto aser limpiado.

Re-validacin


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Re validacin

o confirmacin del estado de validacin.A. Revalidar luego de un cambio significativo:

Ejemplo 1: cambio del agente de limpieza: se debernrealizar las tres corridas consecutivas con resultados

positivos (PQ)Ejemplo 2: cambio de un equipo: se deber realizar IQ yOQ del equipo y las tres corridas consecutivas (PQ)

B. Revalidar peridicamente:Evaluacin de la informacin inicial para verificar el estadoactual. Esto podra ser realizado por ejemplo cada dosaos. Considerando todos los Controles de Cambio enproduccin, equipos, control de calidad, procesosauxiliares.


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Conclusin


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Tanto para auditar una Validacin de limpieza comopara Generar un protocolo de validacin delimpieza hay pasos lgicos a seguir:

1. Estudiar el diseo del equipo u objeto de limpieza2. Redactar los SOPs de limpieza3. Ensayar y validar el mtodo analtico4. Establecer la forma de muestreo5. Establecer los lmites


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validaciones curso 100 d cequifar (byn)

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